作者 走进心时代
对于药物研发而言，基因毒性杂质(又称遗传毒性杂质)已经不算是新鲜事物了。这类能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质属于杂质研究中对于特定种类杂质要求的一个分支。
我国加入ICH以后，药品研发技术要求势必与国际接轨，对于基因毒性杂质的评估要求也必然与ICH成员国要求统一甚至趋于更加严格。这方面的体现之一便是2017年12月CFDA发布的《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》。征求意见稿针对遗传毒性杂质指出：“根据相关文献、参比制剂的情况，通过对生产工艺、产品降解途径的分析，判断是否可能产生潜在的遗传毒性杂质，必要时进行针对性的研究，根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。”不仅对于注射剂再评价，在目前开展的口服固体制剂一致性评价、新药和仿制药申报的研究中，遗传毒性杂质的研究也越来越受到重视。换个层面来想，在药学研究中，对于杂质的研究和控制已经厮杀成红海，而作为杂质研究分支的基因毒性杂质研究可能会成为未来重要的竞争战场，对基因毒性杂质的轻视势必要付出惨重的代价。
鉴于此，笔者利用SciFinder Scholar数据库，检索并整理了国外针对特定药物品种基因毒性杂质的研究性英文文献(详见表1)。结果发现，基因毒性杂质的英文文献出现于2006年，并且在2006-2008年期间发表的文献主要集中为基因毒性杂质综述和探讨性文献。经过笔者深入了解，发现这主要是由于针对基因毒性杂质研究指南诞生背景所致。2006年EMA首先颁布了《基因毒性杂质限度指南》(Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities)，并自2007年1月1日起正式实施。该指南为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体做法。EMEA之所以要发布这一指南，主要是因为在当时的指南中，对EMEA批准上市的新药中所含基因毒性杂质的可接受水平缺乏相应的监管条款。该指南是第一个直接针对基因毒性杂质的监管规定，重点关注的是在新药合成、纯化和储存运输过程中，最有可能产生的实际潜在性的基因毒性杂质。但该指南并不适用于当时之前已经获批上市的产品，除非当时某些产品存在让人担忧的特殊原因。基于EMEA上述指南实施两年后和ICH相关指南，FDA于2008年12月也正式签发了类似指南《Guidance for Industry-Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products：Recommended Approaches》。对指南发布的背景、原料药和制剂中的基因毒性杂质生成的预防办法、基因毒性杂质的分析方法、处理方法和减少方法，上市申请和临床研究申请的可接受限度作了详细阐述和说明。但于2015年5月28日撤销了该指南，又陆续发布了M7《Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk》和M7 (R1)《Addendum to ICH M7: Assessment and Controlof DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk》。此外FDA还发布了草药及其制剂中基因毒性杂质评估指南。
综上可见，2006-2008年为国际上药品基因毒性杂质研究指南出台和认知接受阶段，所以这段时间主要是基因毒性杂质综述类文献较多，但这些文献可以更好的帮助我们对于背景加深认知和了解。2008开始有了针对特定药物品种基因毒性杂质的研究文献，而且直到2016年，呈现逐年递增的趋势。目前已有50余个特定药物品种的基因毒性杂质的研究文献(详见表1)。
此次CFDA推行的注射剂再评价中，要重新评估过去上市品种中的基因毒性杂质，这一举措已经超越了FDA和EMA的监管要求层次，同时这也为基因毒性杂质的考察带来了一定的困难，毕竟之前上市的老原研品种在上市时可能并未对基因毒性杂质进行过系统的研究，存在着无鉴可借的情况。因此本文从发表的国外英文文献入手，对相关基因毒性杂质研究性文献进行了简要的汇总，旨在提纲挈领，以鸟瞰的方式初步领略已有药物品种基因毒性杂质的研究进展。
最后，想强调一点，文中汇总的各个药物的基因毒性杂质是根据文中给出的杂质结构名称翻译而成，具体结构还需从对应的参考文献中去了解。笔者之所以还是给出中文翻译，而不是直接copy英文名称，主要是考虑给予大多数母语并不是英语的读者们一个直接的感性认识，这也是本文的目的所在。如果需要了解更为详细的具体信息，则可到对应的参考文献中去探寻。
原标题：那些含有基因毒性杂质的药物
对应的参考文献
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本公司董事会及全体董事保证本公告内容不存在任何虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对其内容的真实性、准确性和完整性承担个别及连带责任。
一、事件回顾
2018 年 6 月 15 日，公司在对缬沙坦原料药开展进一步研究时，发现并检定出其中一个未知杂质为基因毒性杂质亚硝基二甲胺（NDMA），含量极微。经调查，该杂质属于按照注册工艺（生产工艺均已获得各国官方批准）正常生产过程**定的步骤顺序引入的当时技术认知之外的微量工艺杂质。截至此事件发生时，各国药监部门均尚未对 NDMA 杂质制定可接受的控制限度。
公司于 2018 年 7 月 7 日、2018 年 7 月 9 日、2018 年 7 月 13 日、2018 年 7月 16 日、2018 年 7 月 20 日、2018 年 7 月 30 分别刊登了《浙江华海药业股份有限公司关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的公告》（临2018-059 号）、《浙江华海药业股份有限公司关于缬沙坦原料药的未知杂质中发
现极微量基因毒性杂质的进展公告》（临 2018-061 号、临 2018-064 号、临
2018-065 号、临 2018-068 号、临 2018-071 号）。
基于风险防范考虑及对公众健康负责的态度，公司已积极采取如下措施：
1. 主动报告中国、美国以及欧盟等药品监管部门。
2. 第一时间主动停止缬沙坦所有原料药和制剂的商业化生产和全球供货。
3. 主动召回已上市的缬沙坦原料药和美国上市的缬沙坦制剂产品，并督促缬沙坦制剂客户尽快完成其相应的缬沙坦制剂产品召回工作。目前，公司已完成国内缬沙坦原料药召回工作，国外缬沙坦原料药和美国缬沙坦制剂的相关召回工作正有序推进。
4.目前公司正积极与客户协商补偿解决方案，以期尽快与客户达成一致意见，
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将损失降到最低。
5. 主动评估其他沙坦类产品杂质的存在风险。检测结果表明其他沙坦类产品未检出 NDMA 杂质。
6. 抓紧新工艺开发。目前已初步完成新工艺的研发，并进一步完善新工艺的风险评估，新工艺可以避免在最终产品中产生 NDMA 杂质。
二、检查过程及结论
缬沙坦杂质事件发生后，美国 FDA 于 2018 年 7 月 23 日至 2018 年 8 月 3 日期间对公司川南生产基地进行了 GMP 检查，并出具了 483 报告（即现场检查缺陷报告，它是 FDA 检察官根据 cGMP 规范对企业的质量体系进行现场检查，记录在检查过程中发现的不符合项的报告；企业结合现场检查情况和 483 报告内容进行整改并回复；FDA 会结合企业的回复内容对检查结果进行最终确认）。公司于 2018年 8 月 27 日针对本次 483 报告的缺陷内容向 FDA 递交了答复报告，对 483 报告中一些与事实不符的观察提供了依据并进行了澄清和解释，对存在的缺陷提供了相应的整改和预防计划，并已开始整改行动。
2018 年 8 月 30 日，FDA 在其官方上发布声明：美国 FDA 认为患者服用受影响药品的风险非常低，目前的患癌率评估是基于极端最差情形，大多数患者暴露量均低于此最差情形。公告说明 NDMA 杂质的产生是由多个因素的组合导致的，是通过生产工艺**定的步骤顺序产生的。在此之前药监部门和企业均不了解NDMA 是如何产生的；由于并未预计到 NDMA 杂质会在缬沙坦生产过程中产生并达到此种水平，生产商就不会对其进行检测，而且 NDMA 的特性使得其难以发现。
公司于 2018 年 9 月 10 日至 2018 年 9 月 13 日接受了 EMA/EDQM 对公司川南生产基地的 GMP 检查。
2018 年 9 月 20 日，FDA 在其官方网站上公告了上述 483 报告的内容，随后公司收到了 FDA 认为该生产场地没有达到 CGMP 要求的信函，并同时收到其计划于 2018 年 12 月至 2019 年 1 月期间来川南生产基地进行现场 GMP 重新检查的通知，并要求公司确定检查的时间安排和相应资料的准备。就在公司与 FDA 持续沟通，安排再次检查事宜期间，2018 年 9 月 28 日 FDA 来邮件取消了来现场再次检查的决定，并在其官方网站上对公司部分产品发布进口禁令。
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同日，意大利官方在欧盟官方网站发布了公司川南生产基地的“不符合报告”，要求欧盟国家停止进口公司缬沙坦原料药及中间体。欧盟官方也在其官方网站发布类似公告（内容和意大利官方的基本一致）。
FDA 进口禁令及欧盟“不符合报告”的具体内容如下：
美国 FDA：FDA 已于 2018 年 9 月 28 日将公司置于进口禁令中，该进口禁令停止公司川南生产基地生产的所有原料药以及使用公司川南生产基地生产的原料药制成的制剂产品出口至美国。FDA 的声明中指出该禁令系在原料药（API）制造商需要完全确认杂质是如何引入该 API 当中和改进质量管理体系，在近期对公司川南生产基地现场检查的基础上做出的。
公司除川南生产基地以外的其他原料药生产基地生产的产品不受上述禁令影响。
意大利官方及 EMA：EMA/EDQM 联合检查是因缬沙坦的 NDMA/NDEA 污染启动的“有因”检查。检查发现 9 个主要缺陷，8 个其他缺陷。主要缺陷有：1.针对缬沙坦 NDMA / NDEA 污染的调查有明显的缺陷；2.公司针对 2018 年 7 月/ 8 月缬沙坦优化工艺开发/实施进行的风险评估并不令人满意;此外，该公司没有认识到需制定控制策略以降低优化后工艺所带来的新的风险；3. 2011/2012 年进行的缬沙坦工艺开发存在若干不足。注：NDMA 杂质的形成正是由于该次工艺改进相关的变更导致的； 4.投诉处理存在缺陷，特指与 NDMA 污染相关的投诉； 5.OOS结果管理相关的缺陷管理； 6.召回管理：未正式启动召回来管理与受污染的缬沙坦批次有关的行动；7.返工/混合操作问题，包括返工/混合物料的可追溯性；8.与 GC-FID 分析有关的数据完整性问题； 9. 2018 年 7 月/ 8 月优化后新工艺生产的缬沙坦批次的 GC-MS 分析中检测到未知峰的调查不充分。公告已经及建议采取的相关措施有：该公告发布前，对含有公司生产的缬沙坦原料药的制剂产品已经执行召回；已禁止公司向欧洲市场供应缬沙坦原料药。该公告建议禁止公司向欧洲市场供应缬沙坦中间体；有因检查关注的是缬沙坦，因此公告仅限于公司的缬沙坦原料药。
截止到本公告日，公司尚未收到美国 FDA 对公司递交的整改答复报告的任何意见，亦未收到欧盟官方的初步或者最终检查报告。
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同时，对于上述美欧官方检查中存在的问题，公司正积极进行整改；对于上
述美欧官方的处理方式和处理结果，公司正组织包括专业律师在内的团队按照相
关程序和美国及欧盟官方进行沟通并提出申诉，以尽快恢复生产。
三、FDA 禁令及欧盟“不符合”报告对公司的影响及风险评估
1、对公司的影响
公司主要生产基地有临海川南生产基地和临海汛桥生产基地。出口美国、欧
洲的原料药在两个生产基地均有生产，其中缬沙坦原料药仅在川南生产基地生产。
出口美国的制剂，包括缬沙坦制剂仅在汛桥生产基地生产。公司制剂的原料药分
别来源于川南生产基地、汛桥生产基地及外购的原料药，其中，公司缬沙坦制剂
的原料药来源于川南生产基地。
（1）2017 年及 2018 年 1 至 8 月份，公司川南生产基地生产的出口美国市
场的原料药销售额及使用川南生产基地生产的原料药制成的制剂产品出口美国
市场的销售金额情况如下：
单位：亿元 币种：人民币
时间 原料药销售 占美国原料 制剂销售金 占美国市场制 原料药及制剂占
金额 药销售的比 额 剂产品的销售 公司总销售的比
例 比例 例
2017 年度 约为 0.02 约占 11% 约为 3.6 约占 52% 约 7.24%
2018 年 1 至 8 月份 约为 0.019 约占 17% 约为 3.1 约占 42% 约 9.46%
（2）2017 年及 2018 年 1 至 8 月份，公司欧洲市场缬沙坦原料药销售额如
下：
单位：亿元 币种：人民币
时间 原料药销售金额 占公司原料药销售的比例 占公司总销售的比例
2017 年度 约为 2 约占 10% 约 4%
2018 年 1 至 8 月份 约为 1.18 约占 10% 约 3.58%
4/5
综上，2017 年度，上述（1）、（2）销售总额约占公司 2017 年度总的销售额的比例为 11.24%。2018 年 1 至 8 月份，上述（1）、（2）销售总额约占公司 2018年 1 月至 8 月份总销售额的比例为 13.04%。
（3）目前，公司国内业务不受本次 FDA 出口禁令及欧盟“不符合报告”的影响。公司国内缬沙坦原料药已按照前期工作安排全部完成了召回，公司缬沙坦制剂没有在国内市场销售。国内相关客户使用公司缬沙坦原料药生产的在国内上市的缬沙坦制剂产品召回工作正有序推进。
2017 年度，公司国内缬沙坦原料药销售金额约为 1,396 万元人民币，占公司总销售金额的比例约为 0.28%；2018 年 1 至 8 月份，公司国内缬沙坦原料药销售金额约为 1,284 万元人民币，占公司 2018 年 1 至 8 月份总销售金额的比例约为 0.39%。
2、可能带来的风险评估
FDA 禁令及欧盟“不符合”项报告将对公司出口美国市场的原料药业务及制剂业务，对公司出口欧盟的缬沙坦原料药业务造成一定的影响。同时，公司可能面临因使用公司川南生产基地生产的原料药制成的制剂产品不能出口美国而导致的客户补偿风险；可能面临因缬沙坦原料药新工艺审批时间过长而导致无法尽快上市的风险；可能面临欧盟对川南生产基地生产的除缬沙坦以外的其他原料药产品采取相关措施的风险；可能面临消费者或客户提起诉讼的风险。
公司将继续密切关注缬沙坦事件的后续发展，并严格按照相关法律法规及时履行信息披露义务。有关公司信息以公司指定披露媒体《中国证券报》、《上海证券报》、《证券时报》、《证券日报》及上海证券交易所网站刊登的公告为准。
敬请广大投资者注意投资风险。
特此公告。
浙江华海药业股份有限公司
董事会
2018 年 10 月 8 日
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