化学合成原料药起始物料国内外相关要求比较 - 药群论坛

我们都知道药品的三大基本要素是：安全、有效、质量可控。

一般情况，安全性是一个药品能上市的必要前提，药物是否安全最主要的因素除了药物本身毒性之外，杂质是影响药物安全的重要因素之一，如青霉素过敏等不良反应就是由于杂质引起。随便翻开哪国药典，检查项除性状、鉴别、溶出、含量外，剩下有关物质、异构体、残留溶剂、重金属等项目都是来检查药物的杂质的，由此可见杂质研究的重要性。

本文通过ICH指导原则中的杂质三限（报告限，鉴定限，界定限）进行简单的解说，讲解新药和仿制药研究中对杂质研究的策略，文中如有误读或理解不准确之处，请及时指出，共同提高。

简而言之，药物的杂质是指任何影响药品纯度的物质。具体包括无机杂质，残留溶剂和有机杂质。

1、无机杂质：主要来源于生产过程，可能由于试剂、催化剂、配位体等。结构一般已知，控制起来较为容易。

2、残留溶剂：是生产过程中使用的有机或无机溶剂。毒性基本都有记载，因此控制限度已知，且储存过程中不会增加，研究思路也很明确，控制到规定日剂量限度下是唯一的解决思路。

3、有机杂质：相比无机杂质和残留溶剂，有机杂质在来源上更为复杂，包括降解产物、反应物残留、副产物、中间体等。结构有已知的也有未知的，生产和储存过程中还有可能会增加，并且说不准哪一个未知杂质就有剧毒。因此，有机杂质处理起来也最为棘手，需要用辩证思维来具体情况具体分析。

凡事皆有度，量变足够才能引起质变。即便是剧毒的杂质也只有到达一定数量，人体耐受不了才会造成危害。因此ICH根据不同的杂质摄入量对人体造成危害的风险级别对杂质设定了3个不同限度，按“低—中—高”风险递增分为：报告限、鉴定限和界定限。

是指需要记录的最低限度。低于这个限度的杂质实在太小了，临床上完全不会有危害，没必要记录，高于这限度的含量也没什么危害，记录下放在那放着即可，没必要知道其结构和做进一步研究。

低于报告限的的杂质，不用积分，无视他的存在。高于报告限而低于鉴定限的杂质,不管储存过程中长不长，新药中忽视他，忽视它,仿制药中低于定量限即可，不用管比原研大了还是小了。

是指需要做杂质结构确证的最低限度。低于此限度的杂质，临床上也不会有什么危害，记录起来放着就可。高于此限度的杂质量已经达到可能对人体造成危害的限度，应对措施自然水涨船高，需做结构确证及后续工作。

当产生的杂质超过鉴定限时（低于界定限），根据降解产物界定与鉴定决策树（下图）来进行研究，有三种方案选择：

方案1：弄清杂质来源，改进工艺将杂质控制在鉴定限以下，避免做杂质鉴定及相关研究。从上表可看出，由于制剂的鉴定限很多情况下比原料宽泛很多，原料的杂质往往没必要做到鉴定限以下。

方案3：既不做杂质结构确认，也不把杂质降低到鉴定限度以下。那么有一大波试验正向你袭来……这样可能涉及到的试验就多了，研究成本可能也大大增加（这条是针对新药研发，ICH中阐述：对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，其中任何一个降解产物的水平被认为是通过界定的——不过这个方案对仿制药来说是通常是找死）。

ICH尽管对高于定量限杂质给予了三种不同的解决方案和路径，但在做仿制药时第一条路是最佳方案，第二条路备选，第三条则是死路一条。而新药首选第三条方案。

界定限是超越界定限的杂质含量已经达到足以对人造成危害的数量。高于该限度的杂质应进行动物毒理研究，确定临床使用的安全限，且药品中的杂质含量应在效期内不大于该限度。

当产生的杂质超过界定限时，与鉴定限类似，仍需要根据“降解产物界定与鉴定决策树”来进行研究，但有有所不同。有三种方案选择：

l 没有记载，要么改进工艺将杂质做到界定限以下，按上述鉴定限杂质处理，要么准备做一大波试验（和鉴定限处理主要的不同之处）。

方案3：和鉴定限处理的第3方案一样，新药逻辑：既不做杂质结构确认也不降低杂质限度，通过安全性研究和临床研究来检验。事实上这种情况即便是没做杂质结构确认，研究者心理也有数的。

对超过界定限的杂质且原研产品中没有的杂质，对仿制药来说方案2门虽然开着但也仅留个门缝，方案3已经被堵死，唯一的方案是选择方案1。而对新药来说，方案2和方案3对新药仍是很好的选择。

看起来似乎鉴定限处理相对简单，但在实际操作上，鉴定限和界定限处理经常会十分接近甚至重叠，因此对仿制药来说，最优的选择是直接将杂质做到鉴定限以下，而另外两种方案对短平快为特点的仿制药来说，无论是投入的资金成本、时间成本，往往都是仿制药企业无法承受的。但我们也不能只看到狼吃肉，却不见狼挨揍，相比新药在研发中动辄投入十几亿美元或几十亿美元，以及将近10年的时间来说，多做的那点实验实在不算什么，而且人家研究过的东西可以直接拿来用，很赚了。因此如果真遇到极好的项目，多花点钱做临床和毒理仍然也是值得考虑的。

起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分。近20年来，在原料药注册技术要求中，这一话题一直广受关注。随着?? ICHQ11指导原则的出台，ICH地区对起始物料选择的基本原则及质量控制要求达成共识。相比较而言，我国对此问题的认识尚显滞后。本文对美国、欧盟、ICH以及国内关于化学合成原料药起始物料的相关要求进行了综述，为进一步完善我国的相关要求提供参考。??

起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续反应中的转化产物可能带入到原料药中，同时起始物料的某些质量属性也可能对后续反应产生影响(例如，起始物料中的含水量对无水反应的影响)。更为重要的是，对一个药品的监管通常从起始物料开始。在原料药注册申报资料中，生产工艺的详细描述是从起始物料开始；在原料药商业生产时，GMP要求的实施也是以起始物料引入反应进程为起点；另外，起始物料还是变更管理的重要节点，一般而言，监管机构关注于起始物料之后的变更，包括起始物料来源及质量控制要求的变更，而对于生产起始物料所用工艺及其变更，监管机构的关注度则要低很多。

鉴于起始物料的重要性，各监管机构在原料药的审评中均给予了高度关注。欧洲?? EDQM发布的统计信息显示，CEP证书新申请首轮审评发现的十大缺陷中，起始物料的选择问题位列第2位，而位列第?? 1位的缺陷也涉及起始物料的杂质问题。在美国?? FDA仿制药(ANDA)审评中，确定起始物料也被视为一个棘手的问题；对于新药申请(NDA)，??FDA则与申请人提前沟通，双方通常会在 II 期临床末的会议( IND End-of-Phase 2 meeting ) 或者新药申请提交之前的会议( pre-NDA meeting ) 上对起始物料问题达成共识。我国药品审评对起始物料也日益关注，统计近2年审评的注册分类?? 3申报生产原料药显示，首轮审评结论为“补充资料”的品种中，约60％品种涉及起始物料方面的缺陷。

在起始物料的选择上，监管机构和生产企业有着不同的考虑，起始物料的确定需要在合理的监管需求和可承受的生产成本之间找到平衡。为了缩短研发进程，降低上市后昂贵的?? GMP生产成本，并提高生产工艺和物料来源变更的灵活性，减少上市后变更申请等，药品生产企业尽可能采用较短的工艺路线，使用接近最终原料药的复杂结构的中间体作为起始物料，甚至采用最后中间体作为起始物料；为了对杂质有更好的理解和控制，保证原料药质量的一致性，降低不受控制的变更对原料药质量影响等，监管机构则倾向于采用较长的工艺路线，使用结构简单、来源固定的物料作为起始物料?? 。

随着Q11指导原则被ICH三方陆续采用，除了一些地域性的要求外，ICH地区对起始物料的要求趋于一致。而在此之前，美国、欧盟、日本对起始物料的要求有共同之处，但也存在一定差异。三方既往的要求均是?? ICHQ11相关要求确定的重要基础，以下对美国、欧盟以及?? ICHQ11的相关要求进行简介。

FDA的药品评价与研究中心(CDER)于?? 1987年发布指导原则，在全球首次提出了起始物料的确定标准；2004年发布的变更指导原则也涉及起始物料问题。目前，这两个指导原则仍处于有效状态。2004年，FDA的?? CDER，CBER(生物制品评价与研究中心)以及?? CVM(兽药中心)还联合发布《原料药的化学，生产和控制信息指导原则?? (草案)》，对起始物料问题进行了系统阐述。尽管?? CDER和?? CBER于?? 2006年撤回了该指导原则，但其中关于起始物料的考虑显然影响了ICH Q11相关要求的确定。

根据上述指导原则以及相关文献，对?? FDA既往关于化学合成原料药起始物料选择的主要原则概括如下：①起始物料是原料药结构的重要组成部分。②起始物料可以从商业渠道获得?? 。如果拟用作起始物料的化学物质已经在其他非药品领域作为商品销售并广泛使用，则无需论证该化学物质作为起始物料的合理性；否则，需要依据选择原则对其作为起始物料的合理性进行论证?? ]。③起始物料的名称、化学结构、化学和物理特征与性质，以及杂质谱在化学文献中有详细的说明。一般而言，拟作为起始物料的化学物质应是分离纯化后的物质，其所含杂质不应是原料药中主要杂质的来源，即起始物料、起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续工艺中生成的转化产物在原料药中的含量不??大于0.10% 。④ 起始物料与原料药之间应有多个合成步骤，中间体未进行分离纯化的反应不算作合成步骤。FDA把合成路线中最临近原料药的化合物定义为最后中间体，并规定，从最后中间体生成原料药的反应必须涉及共价键的形成或断裂，且不能是简单的成酯(例如甲酯、乙酯等)、皂化等反应，也不能是成盐、重结晶或拆分等。

FDA还要求，如拟缩短所批准的合成路线，新的起始物料一般应在最后中间体之前，也就是从起始物料到原料药之间至少应有两个合成步骤。⑤ 起始物料的结构不能过于复杂，采用常用技术(例如红外光谱)应能区分拟用作起始物料的化学物质与其潜在的异构体和类似物。FDA要求，申报资料中应列出所有的起始物料，提供生产商的名称、联系方式以及生产地址等信息;提供各起始物料的质量标准、分析方法和检验报告，质量标准中需要包括鉴别、含量和各杂质的控制等;提供外购起始物料的详细合成路线(应包含过程控制、分离的中间体、所用试剂/溶剂等信息)或由起始物料供应商递交DMF;起始物料供应商的变更或者生产工艺的变化应告知FDA，并提供相应的支持性资料。

EMA和EDQM是两个涉及原料药审评的欧盟官方机构，前者负责ASMF申请的审评，后者负责CEP申请的审评，但二者有着密切的合作关系。

综合这两个机构发布的相关技术文件，对欧盟既往关于化学合成原料药起始物料选择的主要原则概括如下：① 起始物料作为一个重要结构片段被引入到原料药结构中，但其结构通常不应该与原料药很接近，包括相对大小和复杂性(取决于从起始物料到原料药之间的反应步骤数)。② 起始物料的特性应得到充分鉴定。③ 从起始物料到原料药之问应有多个涉及共价键形成或者断裂的合成步骤。只有在特殊情况下，例如原料药的结构非常简单，或者拟用起始物料已获得CEP证书等，才可能会接受仅包含1～2个合成步骤的较短的合成路线。④ 详尽的原料药工艺描述应涵盖所有对安全性(杂质)和/或有效性产生关键影响的合成步骤，例如遗传毒性物质使用或生成的步骤，影响原料药整体立体化学的步骤，或者生物催化转化步骤。

　　在申报资料中，应明确起始物料生产商的名称和地址，并提供包括杂质谱在内的完整的质量标准;为帮助对起始物料质量标准的评价，还应当提供起始物料的生产信息，包括涵盖足够多合成步骤的工艺流程图，明确工艺中使用的溶剂、试剂和催化剂;另外，需要对起始物料选择的合理性进行说明，商业可获得不是选择起始物料的充分理由。

ICH在协调各成员国和地区要求的基础上，基于科学和风险考虑提出了化学合成原料药起始物料选择的6条基本原则，主要内容概括如下：① 通常，发生在原料药生产工艺前端的物料属性或操作条件的改变，对原料药质量的潜在影响相对较小。原料药生产步骤的长短与风险之间的关系需要考虑原料药的物理性质以及杂质的形成、转化及清除。其中，原料药的物理性质取决于生产工艺末端的最后结晶步骤以及后续的粉碎、微粉化等处理;一般情况下，对分离中间体的洗涤、结晶等纯化操作有利于去除杂质，在工艺前端引入或产生的杂质比在后期生成的杂质有更多的机会通过纯化操作去除，因此被带人到原料药中的量会更少。② 监管机构要对原料药以及原料药生产工艺是否得到充分控制进行评价，包括是否对杂质进行了适当的控制。为了满足评价需要，申报资料中需要包含充分的原料药生产工艺描述，以帮助监管机构理解杂质在工艺中是如何产生的，工艺改变如何影响杂质的形成、转化和清除，以及为什么说拟定的控制策略适用于原料药生产工艺。工艺描述一般需要包括多个化学转化步骤，也就是C.x键或C—C键形成或断裂的步骤。③ 申报工艺通常应当包含影响原料药杂质谱的生产步骤。④ 收敛型原料药合成路线的每一个分支均始于一个或多个起始物料。针对每一个分支，从起始物料第一次使用开始就要遵循GMP的要求。在GMP条件下开展生产，并结合适当的控制策略方能保证原料药的质量。⑤ 起始物料应当是有明确化学性质和结构的物质。未分离的中间体通常不适宜作为起始物料。⑥ 起始物料应当是原料药的“重要结构片段”。强调“重要结构片段”是为了把起始物料与试剂、溶剂以及其他原材料区分开来。用来制备盐，酯或其他简单衍生物的常用化学品通常视为试剂。

ICH Q11指导原则指出，在选择起始物料时应通盘考虑所有基本原则，不能单独使用其中一条原则。另外，申报资料中要明确所有拟定的起始物料并提供其质量标准，要基于选择原则对每个起始物料选择的合理性进行说明，并提供以下信息：① 分析方法对起始物料中所含杂质的检测能力。② 起始物料所含杂质以及这些杂质的衍生物在后续工艺步骤中的转化及清除情况。③ 拟定的各起始物料质量标准在整体控制策略中的作用。Q11也指出，除了拟作为起始物料使用外，已经在已有的非药品市场作为商品销售的化学物质通常视为有商业来源的化学物质，此类物质作为起始物料不需要进行论证。

我国于2005年首次提出起始物料(我国指导原则中称为“起始原料”)的基本要求：起始物料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。对由起始物料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法;对具有手性的起始物料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始物料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。

由于上述要求不够具体，对研发和审评的指导作用有限，各类问题逐渐显现。例如，基于中间体有商业供应而缩短工艺路线的申请越来越多，一些申请甚至采用化工来源的原料药粗品精制制备原料药，或者采用化工来源的游离酸/碱经一步成盐制备原料药，申报的原料药生产工艺中未包含化学反应或仅包含一步成盐反应，无法保证原料药生产工艺及原料药质量得到有效控制。为了遏制这种现象，我国在2008年发布的《化学药品技术标准》中，对采用市售原料药粗品、游离酸/碱一步成盐制备原料药的，要求提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料。

2012年，药品审评中心发布“化药共性问题解答.药学”，对起始物料的选择原则及质量控制要求进行了补充说明：① 起始物料应是原料药的重要结构组成片段。② 原料药生产厂应对起始物料的杂质(包括残留溶剂与重金属等毒性杂质)有全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。③ 起始物料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。④ 起始物料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始物料，如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。另外，原料药生产厂需要对起始物料供应商进行严格的供应商审计。

本读后文章目的是说明ICH Q11指南（原料药研发和生产（化学实体和生物技术/生物制品实体））引出的，关于上市许可文件论述起始物料选择的资料中，欧盟药监机构的态度。尽管ICH Q11并没有广泛应用于兽药产品，但在本文中列出的原则还是同样适用于人兽共用活性物质（API）。文件中针对ICH Q11第5部分内容以黑体字表示，相应的欧盟态度的解说以注释形式放在相应方框中。

本文并无意作为ICH Q11的修订版本，只是由质量工作组起草，反映了欧盟药监机构对该指南的解读文章。

近期申报人与质量评审官在起始物料界定上意见不同变得越来越频繁。这显示了现行指南可能被自由解释的情况，而这些指南故意提高了要求申报的化学合成的路线长度。并且，越来越多的申报人意欲申请将复杂的订制合成化合物作为起始物料，而使得申报的合成工艺非常之短。另一个趋势是，一些或所有的原料药生产被外包给第三方。将生产工艺的任何步骤外包的做法都可能会导致原料药质量风险高于由申报人自行生产或一个原料药生产商生产全部生产工艺的情况。本文试图在ICH Q11的基础上对某些问题进行延伸，以期在评审员之间达成一致意见，并向申报人澄清相关要求。

另外，由申报人或ASMF持有人提交的论证起始物料选择合理性的资料，和其拟定的质量标准常常不够充分，让评审人员无法进行足够的适用性评估。为了便于做出适当的评估，需要提交原料药生产工艺的详细描述、起始物料合成的流程图，包括所有溶剂、试剂、催化剂和工艺助剂。由于被界定为关键的步骤需要在GMP条件下实施，所以要对在整个合成路线中各转化步骤对原料药质量的关键程度进行评价。生产工艺的描述必须足够详细，以证明工艺和其相关的控制策略能持续地保证原料药具有令人满意的质量。只有对所有步骤的关键性都进行了讨论，才能对起始物料进行论述。而我们经常看到申报者是先选择了起始物料，然后才对后续步骤进行讨论，这是不够充分的。对于非商业化起始物料，需要提供一份其合成步骤图，作为起始物料选择合理性论证的一部分。

在决定原料药生产工艺要从哪里开始（即选择起始物料）时，应考虑以下通则：

一般来说，原料特性或操作条件的变化越是靠近生产工艺的起始端，则对原料药质量的影响可能性就越小。

风险与距生产工艺尾端步骤数之间的关系取决于2个因素，一个是原料药的物理特性，另一个是杂质的形成、去向和清除。原料药的物理特性是由最终结晶步骤和之后的操作决定的（例如，粉碎、微粉），所有这些都发生在生产工艺的尾端。相对生产工艺较后步骤产生的杂质，在较早的工艺步骤引入的杂质一般在精制操作中被清除的可能性更大（例如，洗涤、中间体分离结晶）。但是，在有些情况下（例如，在固体支架下合成的肽或寡核苷酸），风险与距生产工艺尾端步骤数之间的关系可能是比较有限的。

ICH Q11中的定义（从前体分子片断形成原料药化学结果合成所涉及的步骤），申报资料应包括有足够的化学转化步骤，以了解杂质的生成、去向和控制。后期步骤的中间体的重结晶和成盐步骤可以显著影响原料药的杂质谱。但是，也需要提交较早合成步骤的资料，以了解杂质被带入的风险，及证明所拟的控制策略足以转移该风险。因此，重结晶和成盐均不能被作为化学转化步骤，像粉碎或过筛这样的步骤也不太可能对原料纯度产生影响。

另外，要记录下精制步骤所需重复的次数，以了解杂质的去向和清除。在一个容器里进行多个合成转化，而不将中间体分离出来（有时称为叠加反应或一锅煮）则使得纯化的可能性比起将中间体分离出来会更小。这是因为在复杂反应中，更多的变量参数会导致更高的原料药生产质量波动风险。法规人员因此希望对工艺有较高水平的了解和控制，并与风险水平相当。

鉴于这些科学上的原因，短的合成路线一般是不会被接受的。

法规当局将评估原料药和原料药生产工艺的控制是否充分，包括对杂质的控制是否适当。为了实施该评估，在申报资料中要提交足够详细的原料药生产工艺描述，以使得法规当局可以了解杂质在工艺中如何形成、工艺变化如何影响杂质的形成、去向和清除，为什么所拟的控制策略适合于原料药生产工艺。这一般是要包括对多个化学转化步骤的描述。

一般来说，生产工艺的详细描述（例如，从起始物料到原料药）应包括所有对原料药质量比较关键的合成步骤。要提交实际存在杂质和潜在（即，那些基于反应机理可能会生成的杂质，副反应、降解产物、所用的试剂、催化剂和溶剂）杂质的形成、去向和清除的讨论。为达到此目的，需要有用于检测和定量实际和潜在杂质的分析技术。

本文应使得评审员考虑生产工艺是否稳定，工艺是否受到良好控制，从而可以持续地获得具备适当质量的原料药。起始物料的质量标准应包括已知杂质、未知杂质和总杂质的适当限度，以及适当时，包括在合成中使用的溶剂、试剂和催化剂的限度。

对原料药质量有关键影响的步骤的控制应包括在模块3.2.S.2.4(兽药申报第2.C.1.1.2部分)中。一个关键步骤的定义是该步骤的工艺条件、测试要求或其它相关参数必须控制在预定的限度内，以保证原料药符合其质量标准。在识别关键步骤时，要考虑控制工艺条件在预定限度内或符合中控测试面临的困难，以及超出限度时的后果。

某个特定步骤的关键性与其距原料药的远近（即合成步骤）有关，与后续的工艺步骤和总体控制策略有关。控制策略转移了与特定关键步骤有关的风险，但并不一定会影响其关键性。以下可能的关键步骤例子应在整个合成中进行考虑。以下清单并未列出所有可能，也无意暗示所有这样的步骤都必须包括在申报资料3.2.S.2.2（兽药申报为2.C.1.1.2部分）中对原料药生产工艺描述里。

申报人/生产商应讨论和识别那些对原料药杂质谱有影响的工艺步骤，因为这些步骤一般应被包括在生产工艺中，在申报资料3.2.S.2.2（兽药申报为2.C.1.1.2部分）中进行描述。

可以采用的方法之一是对起始物料质量标准中的特定项目进行控制（例如，手性杂质、基因毒性杂质限度）。这类提议是否被接受将取决于该起始物料与原料药的接近程度，及其对原料药质量产生的风险。

对固体形态特性产生影响的步骤都会被认为是关键的，尤其是如果原料药是用于固体制剂生产时，因为这些可能会对原料药的溶出度有不良影响，从而影响到生物利用度。

要提交生产工艺3.2.S.2.2部分（兽药申报为2.C.1.1.2）中识别为关键步骤的检测和可接受标准，以及根据实验数据所做出的论证。

论证一个较短的合成路线也是有可能被接受的，但这需要有明确的科学理由，并且是例外情况，不会是常规。在这种情况下，要证明合成起始物料的步骤对于原料药的质量并不关键（如上定义），避免与非GMP步骤污染的步骤要结合在控制策略里。

如果所拟定的起始物料本身就是一种原料药，包括在欧洲药典各论中，且原料药生产商已证明欧洲药典质量标准适用于该起始物料，该起始物料持有CEP，则是可以接受的。另一种情况是，该起始物料可能已经作为原料药被用于欧盟上市许可的制剂中。不管怎样，在申报资料中要提交上市许可仍处于有效状态的明确证据，以及起始物料在GMP下生产，符合已上市产品中所用原料药相同的质量标准。

对原料药杂质谱有影响的生产步骤一般要包括在申报资料3.2.S.2.2部分生产工艺描述中。

因此，需要在GMP条件下实施对原料药纯度较为关键的步骤并遵守所要求的控制，这是所有控制策略不可分割的一部分。

如果原料药生产工艺有多个支链，则每个支链追溯至其使用起始物料起都适用ICH Q7的GMP条款。在GMP条件下实施生产步骤和适当的控制策略一起为原料药质量提供保证。

对于原料药，GMP适用于引入起始物料开始，且对控制策略有重要影响的生产工艺。

GMP指南意在帮助企业保证原料药符合其应有的质量和纯度要求。

欧盟药监机构感到担忧的是杂质从非GMP生产步骤（例如，之前用于其它目的罐没有彻底清洁、或工艺控制不充分）引入原料药，而常规分析测试不能监测，则具有较大的风险。在GMP条件下进行的合成步骤越少，对原料药质量造成的风险就越高。

对特定的生产路线采用控制策略可以转移与生产工艺相关的风险，保证原料药的质量。控制策略保证了各单批次的质量，而GMP则可以保证控制策略有效性所需的条件不会随时间而变化。这并不是说，如果具有良好的控制策略就可以只在将很短的合成路线在GMP生产，或者在GMP下实施较长的合成路线来弥补较差的控制策略。起始物料、中间和原料药的质量标准、反应参数（化学计量、温度、pH值、反应时间等）、中控制、放行测试，以及在GMP条件下操作，所有这些都是控制策略不可分割的一部分。

尽管并不反对起始物料的生产商在GMP原则下操作，申报人/生产商出具声明如“我们承诺在GMP条件下生产起始物料，我们愿意接受检查”是不会被接受的，因为原料药起始物料的生产现在不在EU GMP指南的适用范围内。并且，现在也没有检查程序，起始物料之前的步骤对于申报人和检查人来说也并不透明。同样的，审阅人员不会接受第三方的保密资料，这些提议有时是由起始物料或中间体生产商或合成工艺所用原料的供应商提出的，目的是将一个高级中间体作为起始物料。如果说曾经接受过这类的GMP声明，那么并不表示在产品的生命周期都是需要的，也就是说如果之后对供应链有变更，或对起始物料前的生产步骤有变更，可以不需要提交相同的声明。当局不会要求或强制提交该声明。

在被批准后，如果对合成路线的变更需要重新界定起始物料，则必须根据本阐述文章中列出的相同原则进行提议、论述和评估。当局不会接受类似“该中间体或起始物料可以由其它被确认的供应商提供”的声明，除非申报人提交了其来源的详细资料，并且当局完成了法规评审。

通过现ASMF、CEP文档或模块3.2.S（兽药申报为2.C.1.1部分）提交更新或变更来缩短已批准的合成路线的某些分支常常因为将合成路线的一部分外包出去了。这表示要对之前作为中间体的物料重新定义为新的起始物料，但是接受所提议的新的起始物料将会降低法规监管力度，弱化控制策略。如果进一步与生命周期内对供应链的变更相关联，而这种变更可能对原料药整体质量产生负面影响，则这种关注显得尤为重要。因此，如果没有非常好的科学理由，缩短生产工艺是不太可能被接受的。

一种起始物料应该具有明确的化学特性和化学结构。没有分离出的中间体一般不能考虑作为适当的起始物料。

一种起始物料作为重要结构片断，结合到原料药的结构中。本处“重要的结构片断”意在将起始物料与试剂、溶剂或其它原料区分开来。通常容易获得的化学品，用于生成盐、酯或其它简单衍生物的应作为是试剂。

术语“重要结构片断”常被申报人错误地解释为原料药结构相近。在本文中，该短语适用于对原料药最终分子结构有贡献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。声明一个较高级的中间体是一个重要的结构片断，从而论证其可以作为起始物料会被认为是无效的。因为如果这样的话，那么生产工艺中的所有中间体都可被作为起始物料了。

在选择起始物料时，要考虑上述所有的通则，而不仅仅单独考虑严格适用某一个原则（参见例4，第10.4部分）。

在论述起始物料的选择时，要采用适当的科学原理进行论述，考虑整个合成方法和控制策略，结合上列所有各类原则。通常，申报人/生产商会选择少数几个标准，使用它们对起始物料的选择进行论述，例如，“化合物X特性清楚，被分离，具有清楚的化学特性和结构，成为原料药的重要结构片断，因此根据ICH Q11它被选择作为起始物料”。这样的论述不够全面，因此不会被接受。仅仅只有控制策略的话，是不足以作为起始物料的论证依据的。同样，合成路线很长并不能弥补很差的控制策略。

在本指南中，半合成原料药是指原料药结构是由一部分化学合成结构和生物来源结构（例如，发酵、植物原料提取）合并而成。在有些情况下，申报人可以从来源物料（微生物或植物原料）开始描述生产工艺。当然，如果可以证明在合成步骤中分离出的一个中间体符合上述合成原料药起始物料选择的原则，则所分离出的中间体也可以提议作为起始物料。申报人尤其应评估是否可能对所拟的起始物料进行特性分析，包括其杂质谱、发酵或植物原料和提取工艺对原料药的杂质谱是否有影响。要说明微生物和其它污染所带来的风险。

再次强调的是，半合成起始物料应符合上述起始物料通则，这已经在注释6里做了总结。如果根据注释2中的定义，发酵步骤或提取步骤被认为是很关键，考虑到发酵工艺或提取步骤中变化的可能性，其应该在GMP条件下操作。

申报人应识别所有拟定的起始物料或源物料，提交适当的质量标准。应论证所拟的合成和半合成原料药的起始物料。

要提交起始物料生产商和供应商的资料，包括名称、地址、生产所用合成路线图、标示所用的所有试剂、催化剂和溶剂。没有这些资料，就无法对质量标准的适用性进行适当评审。

起始物料的质量标准应包括杂质，应考虑对已知、未知杂质和总杂质制订适当的限度，适当时还要制订起始物料合成中所用的溶剂、试剂和催化剂的限度。应根据起始物料中出现杂质的来源、去向和清除情况建立可接受标准，适当时，应设计检测异构体和其它可能反应，并带入原料药的杂质。

所用的分析方法应进行验证。如果分析方法对于原料药的质量非常关键，则需要采用表格总结的方式提交验证结果。当然，并不需要提交验证报告。

申报人应提交资料，根据5.1.1部分所列的起始物料选择通则，论述为什么各所拟起始物料是适当的。论述可以包括以下资料

起始物料的适用性需要根据5.1部分中的原则作整体论述，而不只是针对选择的单个项目进行论述。要让起始物料的论述让人满意，对论证内容进行评审时最关键的是描述杂质的形成、去向和清除。申报文件中必须包括对已知和未知杂质的适当讨论，包括残留溶剂、催化剂、金属和试剂。起始物料质量标准应包括已知、未知和总杂质（包括潜在的基因毒性）的检验方法和可接受标准，适当时，应包括原料药合成中所用溶剂、试验和催化剂的限度。如果对杂质的讨论不够充分，评审人员就无法对所拟的起始物料及其质量标准进行评估。

申报人应提交原料药现行生产的合成路线流程图作为论述的一部分，在其中清楚标明所拟的起始物料。对起始物料质量标准和起始物料到原料药之间合成路线的变更要符合地方对预批准变更的要求。另外，地方当局对起始物料供应商的要求也是适用的。

所拟起始物料的质量必须达到足够的标准，与控制策略一起，用于保证原料药的质量。起始物料的生产路线和生产商资料也需要在申报资料中提交，以使得评审人员能对起始物料和其质量标准的适用性进行评审。如果起始物料生产中某合成步骤被认为是关键的，并接近原料药（指合成步骤数）或对杂质谱有影响，则应考虑重新定义起始物料，将其移至较前的点，这时一定要考虑整个合成路线和控制策略（参见注释2）。

要强调的是上市许可持有人承担着法定责任，要在其生命周期中维护原料药的质量。在此表示的意思是，起始物料合成路线的变更都要评估其对原料药质量的影响，所有可能会产生影响的修订例如，起始物料质量标准或生产商的变更应进行适当的变更申报。原料药生产商，通常是独立于申报人的，在此扮演了非常重要的角色，也有责任保证其所生产的原料药的质量。

当ICH Q11提到起始物料供应商时，在EU内是作为生产商来解释的。

一般来说，申报人不需要论证其采用商业或获得的化学品作为起始物料。商业可获得的化学品通常是指作为已存在、除其起始物料的用途外，非制药行业市场的商品。订制合成的化学品并不是商业可获得的。如果提议一个订制合成的化学品作为起始物料，则应根据5.1.1部分所列的起始物料选择通则进行论述。

在有些情况下，原料药生产商可能会对起始物料进行额外的精制，以保证商业获得的起始物料质量稳定性。在这种情况下，应将精制步骤包括在原料药生产工艺中，作为其一部分。要提交进厂起始物料和精制后的起始物料的质量标准。

仅仅声明一种物料是商业可获得，而没有其它支持性资料，可能会被认为是不够充分的，不能证明其可以作为起始物料。申报人有责任说明该商业可获得的起始物料不是订制合成的，而是非制药市场所用的商业化物料，在申报资料中提交支持性文件进行证明。还要证明商业可获得的起始物料的质量足以满足原料药的生产使用要求。为使得评审人员可以评估对商业可获得物料进一步精制的必要性，还需要提交杂质谱的资料。

如果提议将一个分离出的中间体作为半合成原料药的起始物料，则申报人要提交一份论述，解释所拟的起始物料是如何符合5.1.1部分中所列的起始物料选择通则的。否则，申报人则应描述从微生物或植物原料开始的生产工艺，适当时还应对这些物料进行确认。

ICH Q11原料药研发和生产指南（化学实体和生物技术/生物实体）

非无菌原料药：法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。

关键质量属性（CQA）定义：指某种物理、化学、生物学、或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。（2010版GMP 附录2原料药）

关键工艺参数（CPP）定义：凡是对工艺安全及其对产品质量直接造成影响的参数。可能对产品质量造成影响的关键工艺参数。（药品GMP指南原料药）。此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监控及控制，确保生产产品的质量。

溶剂：中间体或原料药中用作制备溶液或悬浮液的载体的无机或有机液体。（ICH Q7A）

杂质：存在于中间体或原料药中，任何不希望得到的成分。（ICH Q7A）

工艺助剂：在原料药或中间产品生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（如助滤剂、活性炭，但不包括溶剂）。（2010版GMP 附录2原料药）

母液：结晶或分离后剩下的残留液。（2010版GMP 附录2原料药）

CQA举例：性状、鉴别、含量、物化性质（PH、熔点、折光率等）、纯度、粒度、晶型，微生物纯度等

可能对产品质量造成影响的典型“关键工艺参数”，包括如下几个方面：温度、压力（真空）、重量、质量、体积、浓度、pH 值、时间（持续时间）、尺寸、数量、滴加速度、加热或冷却速率、搅拌转速等。

在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。

通过风险评估确定关键工艺步骤，因为，并不是所有工艺步骤都需要验证，要将验证的重点放在关键工艺步骤上。关键步骤包括：任何改变产品形状的步骤；所有影响产品均一性的步骤；所有影响鉴定、纯度或规格的步骤；延长储存期的步骤。

－多批原料的混合及引起表面积、粒度、堆密度或均匀性变化的步骤

对于制剂产品，所有的操作都属于工艺验证范围。对于原料药一般控制关键工艺和工序，外包装一般不属于工艺验证范围，但是如果外包装中有自动化系统参与包装，应该纳入工艺验证范围。

工艺验证方案应该包括哪些内容，在这里我就不再详细说明了，在此重点强调工艺验证方案中的验证过程要写明每一工艺步骤的目的和关键参数；取样计划（计划中应包括取样位置、取样时间、取样量、取样方式等）；测试计划（需要测试的项目；可接受标准及结果记录）

目的：验证离心、洗涤的效能，以证明每机离心滤饼中残留溶剂、有机杂质、无机杂质等达到要求；

关键参数：离心洗涤所用溶剂的浓度及用量，洗涤的顺序，离心、洗涤、甩干的时间；

取样计划：离心后，一般固液分离每机湿料至少取一个样品；

测试计划及可接受标准：色谱纯度（HPLC/GC）、PH值、干燥失重等项目。

第二十三条：工艺验证应当证明每种原料药的杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数量相当。

第四十条：按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，从植物或动物组织制得的原料药、发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。

第四十一条：应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。

杂质可能的来源：起始原料的残留、中间体的残留、起始物料带来的杂质、试剂、溶剂、催化剂、反应副产物、降解产物

杂质一般包括：无机杂质（重金属（催化剂）、硫酸盐、氯化物等）、有机杂质、残留溶剂。

对于新的生产工艺，应该对杂质的分布情况（定性、定量）进行研究，进行不同批次之间的比较，杂质含量应该一致并且符合标准。如果某批产品杂质有剧烈波动，必须调查。

对于成熟的生产工艺，如果进行工艺革新和生产地址的变化，应该进行工艺再验证；除验证批次以外，还要和以前的工艺验证结果进行比较，质量应该相当或者更好。

对于已生产多年但无杂质档案的产品，也应按照要求建立杂志档案，可收集一定数量批次的产品，从无机杂质、有机杂质及残留溶剂三个方面进行汇总分析。

(一）回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。

(二）溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步驟中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其他品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。

(三）未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。

(四）回收的母液和溶剂以及其他回收物料的回收与使用，应当有完整、可追湖的记录，并定期检测杂质。

回收工艺属于正规生产工艺的一部分，所以不应回避和隐瞒。

溶剂可以回收，进行套用，但是不能带入超过标准的杂质，造成交叉污染。套用的溶媒会进入不同的工艺阶段，如果控制不当，会造成严重后果；

回收的溶剂业界常见的做法是使用在相同的工艺中。一般不用于其他原料药的生产，也不用于最终的精制步骤，最好用于同一原料药的同一合成步骤；

随着物料的多次套用，微量杂质会积累，导致最后无法除掉，所以回收溶剂的使用和套用比例、套用次数应该进行验证，证明此限度之内不会影响下一批次的杂质含量。如果无限套用，需要证明回收溶剂具有与新鲜溶剂等同的质量标准；

将回收的溶剂用在不同的工艺中，ICHQ7并没有反对这种行为，但这种情况显然存在交叉污染风险则需要格外慎重。这时企业需要说明回收溶剂共用的合理性和适用性，以及制定科学合理的检验方法和残留限度加以控制；

注意：ICHQ7第14.4章节对回收溶剂的要求是控制和监测，并未强制进行验证。因此企业可以根据自己的情况选择制订合理的控制和监测方式。

对结晶工序产生的母液进行回收时，回收的物料一般要返回到上一步脱色工艺；

要有验证确认回收中间体或原料药的最大套用比例，在此比例内不会影响下一批次产品的杂质含量。

当发生可能影响产品质量的变更或出现异常情况时，应通过风险评估确定是否需进行再验证以及确定再验证的范围和程度。可能需要进行再验证的情况包括但不局限于：

－关键起始物料的变更（可能影响产品质量的物理性质如密度、粘度或粒度分布）；

－技术、工艺或工艺参数的变更（例如混合时间的变化或干燥温度的变化）；设备的变更（例如增加了自动检查系统）；设备上相同部件的替换通常不需要进行再验证，但可能影响产品质量的情况除外；

－生产工艺从一个公司、工厂或建筑转移到其它公司、工厂或建筑；

－反复出现的不良工艺趋势或IPC 偏差、产品质量问题、或超标结果（这些情况下应先确定并消除引起质量问题的原因，之后再进行再验证）；

－异常情况（例如，在自检过程中或工艺数据趋势分析中发现的）。

答：一般收集10批－30批的数据来分析残留溶剂的积累。除对回收溶剂做质量标准检测，还需对回收溶剂的成品全检，并与套用之前批次的成品全检数据进行对比，对该批的成品全检数据进行评估。

Q:对于原料药生产过程中回收溶剂的质量标准是否必须与新购进的溶剂一致，还是可以宽于新的溶剂？

答：对于回收的溶剂而言，药品GMP并不要求其必须与初始物料质量标准相一致。相反，大多数情况下，其质量标准要求比初始物料更为宽松。但是这种宽松的情形并非总是“恰当”。有时候，尤其是为了防止在生产过程中所产生的杂质难以清除，质量标准可能需要更加严格。企业应当通过科学研究确定回收溶剂与产品质量，尤其是与产品有机杂质和残留溶剂之间的关系，并根据对产品质量的影响科学设定回收溶剂的质量标准。

　　2012年5月24日，本版刊登了业内专家对国际人用药品注册技术要求协调会议(ICH)发布的Q11《原料药开发与制造》指南内容的独家介绍。该文件对化学与生物原料药开发的基本原则及开发方式进行了调整，鉴于其将对我国原料药研发和生产领域产生较大影响，本版特将该文件具体内容的译文分上下两期（今日和6月7日）予以刊载，以期给国内原料药企业及有关部门以借鉴。

　　原料药开发与制造（化学实体与生物技术/生物制品实体，Q11）由人用药注册技术要求国际协调会议（ICH）专家工作组提出，并根据ICH程序现向三个缔约方(欧盟、日本和美国）的药政部门推荐供采用的最终文本。

　　本指南描述了原料药工艺开发及对工艺理解的方法，也指明了ICH-M4Q（ICH药品注册CTD格式质量部分）通用技术文件（CTD）模块3中从第3.2.S.2.2节（制造过程与工艺控制描述）到第3.2.S.2.6节（制造工艺开发）应当提供的信息。描述了原料药相关的开发和制造方面，包括降低杂质的步骤设计。另外，ICH-Q11进一步澄清了ICH的药物开发（Q8）、质量风险管理（Q9）及制药质量体系（Q10）中关于原料药开发和制造的原则及概念。

　　企业在开发原料药时可以选择使用其他方法。本指南的目的是，用“传统”与“加强”这两个术语来区别两种不同的开发方式。在传统方式中，工艺参数的设定点及操作范围是确定的，原料药的控制策略通常基于工艺可重复性的证据，并且测试结果符合已经建立的验收标准。在强化方式中，更加广泛地使用风险管理以及科学知识来辨识与理解影响关键质量属性（CQA）的工艺参数及单元操作，设计可用于原料药整个生命周期的适当的控制策略，其中可能包括建立设计空间。正如在ICH-Q8中对制剂产品所讨论的，充分理解原料药及其制造工艺，可以奠定一个更加灵活的监管方式基础。而监管的灵活程度通常取决于在上市许可申请中表现出的科学知识水平。

　　传统方式与加强方式不互相排斥。企业在原料药开发中既可使用传统方式，也可使用加强方式，或同时使用两种方式。

　　本指南适用于ICH指南的Q6A（质量标准-新原料药和制剂的检测方法以及可接受标准：化学物质）及Q6B（质量标准-生物技术产品及生物制品的检测方法以及可接受标准）的章节所定义的原料药，也可咨询有关药政部门后用于其他类型的产品。其主要涉及通用技术文件（ICH-M4Q）模块3的从第3.2.S.2.2节到第3.2.S.2.6节内容的准备和组织。本指南不用于药品开发临床研究阶段的申报内容。但是，本指南中的开发原则是在（药品）研究阶段应考虑的重要内容。

　　原料药制造工艺开发的目的是设计出一个能够持续生产出预期质量原料药的商业制造工艺。

　　确立原料药的预期质量时，应考虑原料药在制剂中的用途，即明确和理解对制剂产品研发产生影响的物理、化学、生物与微生物属性或特性（例如，原料药的溶解性可能影响剂型的选择）。质量目标产品概况（QTPP）、制剂产品潜在关键质量属性（见ICH-Q8中的定义）及相关产品经验有助于辨识原料药的潜在关键质量属性。对关键质量属性的了解和理解深度可以随开发过程进展而不断提高。

　　质量风险管理（QRM，见ICH-Q9）在很多活动中使用，包括制造工艺设计的评选、质量属性及制造工艺参数的评估、增加日常生产批次的预期质量保证等。可以在工艺开发的早期展开风险评估，并在具有更多工艺知识以及对工艺更深理解时重复使用。可以使用正式的或非正式的风险管理工具，如公认的工具或内部程序等。

　　知识管理（见ICH-Q10）也有助于制造工艺开发。在本指南中，潜在的信息来源包括以前的开发研究知识。以前的知识包括已经建立的生物学、化学和工程学原理、技术文献，及已经应用的制造经验。这些知识的资料来源，包括平台制造，都可用来支持商业工艺开发以及加速对科学的理解。

　　ICH-Q8提到“产品开发策略因不同公司、不同产品而出现差异。开发的方式及程度也不同，应当在申报中加以描述”。这些理念同样适用于原料药制造工艺的开发。对于原料药的开发，申请人可以选择传统方式或加强方式，或两者结合使用。

　　●辨识与原料药有关的潜在关键质量属性，以便于研究和控制影响制剂产品质量的属性；

　　●确定一个控制策略，来确保工艺性能和原料药质量。

　　●评价、理解及细化制造工艺的一个系统方式，包括：

　　通过以前的知识、试验及风险评估来辨识可能影响原料药关键质量属性的物料属性（如原料的、起始物料的、试剂的、溶剂的、工艺助剂的、中间体的属性）及工艺参数；

　　确定物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性相关联的功能性关系。

　　●用加强方式结合质量风险管理建立一个恰当的控制策略，如，其可以包括对设计空间的建议。

　　通过实施加强方式获得的知识及理解深度的增加，可以促进产品生命周期的持续改进和创新（参见ICH-Q10）。

　　关键的质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学属性或性状，在某个合适的限度、范围或分布内才能确保所需的产品质量。应当用潜在的原料药关键质量属性来指导工艺开发。当对原料药知识及工艺的理解程度增加时，可以修改潜在关键质量属性的目录。

　　原料药关键质量属性通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的性质或性状。当物理性质对制剂成品的生产或性能具有重要影响时，也规定其为关键的质量属性。对于生物技术/生物产品，大部分制剂的关键质量属性都与原料药相关，因此是原料药设计或其制造工艺的直接结果。

　　杂质潜在影响药品安全，是一类重要的潜在的原料药关键质量属性。对化学实体而言，杂质可包括有机杂质（包括潜在诱变杂质）、无机杂质，如：金属残留、残留溶剂（见ICH-Q3A和Q3C）。对生物技术/生物产品而言，杂质可能与工艺相关或与产品相关（参见ICH-Q6B）。与工艺相关的杂质包括：源于细胞基质的杂质〔如：宿主细胞蛋白质及DNA〕；源于细胞培养的杂质（如：培养基组分），及源于后续工艺的杂质（如：柱滤出物）。确定生物技术/生物制品的关键质量属性时，也应包括考虑Q6B中规定的污染物，包括所有偶然引入的、不用于制造工艺的物质（如：外来病毒、细菌或支原体污染）。

　　辨识复杂产品的关键质量属性具有挑战性。例如，生物技术/生物产品通常拥有大量的质量属性，不可能逐个全面评价对产品安全性和有效性的影响。可以用风险评估的方法对质量属性排序或确定优先性。以前的知识可以用在原料药开发的起始阶段，根据生命周期中的研发数据（包括来自非临床和临床的研究数据）持续更新评估。有关作用机理和生物特性的知识，（例如，评价构效关系的研究）可用于某些产品属性的风险评估。

　　3.1.5 物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性的关联

　　制造工艺的开发程序应当确认必须控制那些物料的属性（例如原料的、起始物料的、试剂的、溶剂的、工艺助剂的、中间体的）及工艺参数。风险评估可以帮助辨识那些对原料药的关键质量属性有潜在影响的物料属性和工艺参数。在发现对原料药质量产生重要作用的那些物料属性及工艺参数时，应当通过控制策略来解决。

　　风险评估包括评估制造工序能力、特性检测能力及对相关原料药质量影响的严重性。使用风险评估有助于确定控制策略的要素。控制策略从原料药的上游物料开始实行。例如，当评估物料或中间体的一个杂质与原料药关键质量属性的关联时，应考虑原料药制造工艺去除该杂质或其衍生物的能力。关于杂质相关的风险经常用原料/中间体的质量标准，和/或下游步骤完善的精制能力来控制。风险评估也可以辨识那些在原料药检测能力上有内在限制的关键质量属性（如，病毒安全性）。在这种情况下，这些关键质量属性应当在工艺的上游步骤适当进行控制。

　　对于化学实体的开发，主要关注于对杂质的了解以及控制。重要的是理解其形成、结果（是否有杂质反应及改变化学结构）、清除（是否通过结晶、萃取等去除杂质），及与原料药关键质量属性的最终杂质之间的关系。因为杂质通过多个工艺操作步骤进程生成，因此，要通过评价工艺来建立合适的杂质控制。

　　采用传统方式，物料标准及工艺参数范围主要基于批工艺历史及单变量的实验。而加强方式可以更全面地理解物料属性及工艺参数与关键质量属性的关系和相互作用的影响。例1（见第10.1节）列举了如何使用以前的知识和化学基本原则来开发工艺参数。

　　开发过程中，可使用风险评估辨识影响潜在的关键质量属性的那些工艺步骤。进一步的风险评估可用于对工艺与质量关系需要有更好理解的开发工作。用加强方式确定合适的物料标准及工艺参数范围需要遵循以下步骤：

　　●辨识可能对原料药质量有最大影响的物料属性及工艺参数，可基于以前的知识及风险评估工具；

　　●设计并开展研究（例如，机理，和/或动力学评价、多变量试验设计、模拟试验、建立模型）来辨识与确认物料属性以及工艺参数与原料药关键质量属性之间的关系；

　　●对数据进行分析与评估，设定合适的范围，包括需要建立设计空间。

　　可以开发小模型，并用于支持工艺开发研究。模型开发时应考虑规模效应、对所推荐商业工艺的代表性。一个科学合理的模型能够预测质量，并支持使用多种规模以及设备操作条件的外推研究。

　　设计空间是输入变量（例如，物料属性）与已经证明能提供质量保证的工艺参数的多维组合及相互作用。设计空间内的操作不被认为是变更。超出设计空间运行则被看作是变更，而这通常要启动药政部门的批准后变更程序。设计空间由申请人提出，送药政部门评估与批准（ICH-Q8）。

　　ICH-Q8中针对制剂产品开发的加强方式设计空间的考虑内容适用于原料药。精确评估物料属性及工艺参数的变化对原料药关键质量属性的重要性和影响，及设计空间的限度，均取决于对工艺及产品理解的程度。

　　可以基于以前知识、基本原则，和/或对工艺的经验理解来开发设计空间。使用可用模型（例如，定性的、定量的）来支持多种规模与设备的设计空间。

　　设计空间可用单元操作（例如，反应、结晶、蒸馏、精制），或选用单元操作的组合来确定。设计空间包含的单元操作通常基于其对关键质量属性的影响，且不必是连续的。应评价工艺步骤间的关联性，例如，对杂质的积累生成及去除的控制。一个跨多个单元操作的设计空间可以为操作提供更多的灵活性。

　　由于各因素，包括工艺变化和原料药的复杂性（如：翻译后进行修饰），开发与批准一些生物技术/生物产品的原料药的设计空间面临挑战。设计空间被批准后，仍存在这些因素对残留风险的影响（例如，基于与规模敏感性相关的不确定性对关键质量属性产生潜在的不可预测的改变)。根据残留风险的水平，申请人最好提供批准后如何管理设计空间内的改变的建议。该建议应指出如何利用工艺知识、控制策略及特定方法对批准的设计空间内的改变评估产品质量。

　　原料药制造工艺开发部分提供的信息（主要是申请文件的第3.2.S.2.6部分）应当指明工艺开发过程中的重要改变，将相关原料药产品批次与用于制备这些批次的制造工艺的开发阶段相联系，并解释如何使用以前的知识、风险评估及其他研究（例如，实验、建模、模拟）来设计制造工艺的重要部分与控制策略。工艺开发信息应当按逻辑编写，且易于理解。制造企业可用很多方式展示工艺开发信息，不过建议考虑如下提供内容（3.2.1~3.2.4）。

　　在制造工艺开发部分，推荐叙述性地总结工艺开发的重要里程碑，并解释其是如何确保获得预期原料药的质量的。该总结应包括以下内容：

　　●简述识别为影响原料药关键质量属性的物料属性及工艺参数；

　　全面工艺开发总结章节之后的制造工艺开发章节，应包括下面（3.2.2~3.2.4）推荐的更详细的信息。

　　应当列出原料药的关键质量属性，并给出选定这些性质或性状作为关键质量属性的理由。有时还要解释为什么不包含其他被认作潜在关键质量属性的性质或性状。应当提供注册文件的其他部分——提交信息联接或参考来支持这些性质或性状作为关键质量属性（例如，3.2.S.3.1，结构解析及其他特性）。某些与制剂关键质量属性相关的原料药关键质量属性的讨论可出现在申请的药物研发部分（例如，3.2.P.2.1的制剂组分）。

　　应描述并讨论制造工艺的重大变更或上市申请使用的原料药批次（例如，用于支持上市申请的非临床研究或临床研究或稳定性研究），有些是生产规模批次的生产地点的重大变更。通常按照时间顺序描述，从开发开始直至商业制造工艺为止。应提供或参考（例如，3.2.S.4.4的批分析）批信息（批量或规模、制造地点与日期、使用的路线与工艺。例如，用于特定的毒理或临床研究）及相关原料药批次的比较、分析、测试的支持性数据。

　　对于生物技术/生物制品的原料药，每个重大变更都应当进行解释，包括对原料药（和/或中间体，适当条件下）质量的潜在影响评估。制造工艺历史部分应包括ICH-Q5E中描述的研发中的相容性讨论。应包括测试选择依据及结果评估的讨论资料。

　　制造变更对原料药和相应制剂产品的影响评估和检测也包括非临床研究和临床研究。应包含这些研究在申报材料的不同模块间的交叉引用。

　　应列出在申报文件引用的建立商业制造工艺和控制策略重要方面的研究以及风险评估（例如，用表格形式）。应注明每个引用的研究或风险评估的目的或最终用途。

　　每个引用的研究或风险评估都应当有充分详细的总结，能让人理解研究目的、收集的数据、如何进行分析、得到的结论及研究对制造工艺或制造工艺的深入开发的影响。结合商业制造工艺（见3.2.S.2.2所述）的推荐运行条件或设计空间，描述并讨论研究的特定参数和范围。应充分描述设计空间建立的风险评估工具和研究结果。例2（见第10.2节）展示了开发设计空间过程中用评价参数对已存风险排序的一种沟通工具。当开发引用先前知识时，应提供相关信息及资料，适当条件下，应评价特定原料药的相关性。

　　原料药制造工艺的描述代表申请人对原料药制造做出承诺。应当充分描述制造工艺和工艺控制（见ICH-M4Q的3.2.S.2.2节）。

　　应当采用流程图并用顺序叙述的方式描述制造工艺。在描述中应指出每个工艺步骤或阶段的中间控制点。当工艺步骤具有对规模依赖时，对于跨越多个操作规模的工艺步骤应包括规模参数。制造工艺的任何设计空间都应当作为制造工艺的一部分来描述。例3（参见第10.3节）即列出了一个展示生物技术产品设计空间的实例。

　　很多生物技术/生物制品具有复杂的上游工艺，使用拆分与合并的方法来产生原料药批次。应为制造企业如何确定一个原料药批次提供理由（例如，培养物或中间体的拆分与合并)。应当包含批量或规模及批号的细节。

　　应考虑用以下基本原则来决定原料药制造工艺从哪里开始（即：起始物料的选择）。

　　●通常，改变制造工艺开始时的物料属性或操作条件对原料药质量的潜在影响较小。

　　风险与完成制造工艺的步骤数之间的关系是两个因素导致的结果——一个涉及原料药的物理属性，另一个涉及杂质的形成、结果及消除。原料药的物理属性取决于最后的结晶步骤及后续操作（例如，研磨、微粉化），制造工艺结束后，物理属性便确定了。制造工艺早期引入或产生的杂质通常比制造工艺末端生成的杂质有更多的机会由精制步骤所除去（例如，洗涤、分离出中间体的结晶），因此很少被带入原料药中。当然，有些时候（例如，用固体载体合成多肽或聚核苷酸），风险与完成制造工艺的步骤数之间的关系也非常有限；

　　●药政部门会评估企业是否对原料药及原料药制造工艺的控制做了充分考虑，包括是否对杂质有适当的控制。要开展此评估，应在申请文件中充分描述原料药的制造工艺，以便药政部门理解杂质在工艺中如何形成、工艺如何改变会影响杂质的形成、结果如何及如何消除、为何提出的控制策略适合原料药的制造工艺。这通常包括多个化学转化步骤的描述。申请文件第3.2.S.2.2节的生产工艺通常包括影响原料药杂质概况的制造步骤；

　　●树型原料药制造工艺的每个分支开始于一个或多个起始物料。在ICH-Q7中描述的原料药生产质量管理规范（GMP）条款适用于每一个分支，在起始物料第一次使用时就开始应用。GMP条件下开展的生产步骤结合适当的控制策略可为原料药的质量提供保证；

　　●起始物料应当是具备明确的化学特性及结构的物质。不能被分离的中间体通常不被当作合适的起始物料；

　　●起始物料是原料药结构的重要结构部分。此处的“重要结构部分”用于区分起始物料与试剂、溶剂及其他原料。用来制备盐、酯或其他简单衍生物的常用化学品是试剂。

　　选择起始物料时应当考虑上述全部原则，而非仅严格遵循单个原则（参见实例4，第10.4节）。

　　根据本指南，半合成原料药是指通过化学合成的组合及生物来源的组分（例如，通过发酵或从植物中提取获得）被引入结构组成的物质。有时，对申请人而言，恰当的制造工艺描述可从物料来源开始（微生物或植物）。不过，如果能证明合成工艺中的一个分离中间体符合上述合成原料药的起始物料选择原则，该分离中间体可被看作起始物料。申请人应当具体评价可否对建议的起始物料进行特性分析，包括其杂质概况，及发酵、植物和提取工艺是否影响原料药的杂质概况。也应讨论来源于微生物的风险和其他污染。

　　细胞库是制造生物技术原料药及一些生物原料药的起点。在某些地区，其被看作物料来源；在其他地区，则被看作起始物料。见指南ICH-Q5A、Q5B及Q5D。

　　申请人应当辨识所有其提出的起始物料或物料来源，并提供合适的质量标准。应解释合成及半合成原料药的起始物料的合理性。

　　申请人应当解释如何根据5.1.1节列出的总则确认每一个起始物料的适当性。可包含以下信息：

　　●在后续工艺步骤中，这些杂质及其衍生物的去向及消除方法；

　　●提出的每个起始物料的质量标准如何有助于控制策略。

　　作为解释的一部分，申请人应提供一个原料药制造的现行版的合成路线图，清晰地标出所建议的起始物料。起始物料质量标准变更，及从起始物料到最终原料药的合成路线变更，必须满足当地批准后变更的要求。另外，还可能适用涉及起始物料供应商的地区准则。

　　如果使用市售化学品作为起始物料，申请人通常不需要做合理化解释。除用作起始物料外，市售化学品通常作为已存在的、非药用的商品进行销售。委托合成制备的化学品不属于市售品。如果将委托合成的化学品用作起始物料，需要依照第5.1.1节列出的总则做合理化解释。

　　有时候，原料药制造企业需增加起始物料精制步骤，以确保市售起始物料的质量一致性。在此情况下，所增加的起始物料精制步骤应作为原料药制造工艺的一部分来描述。通常要提供购入的及精制过的起始物料的质量标准。

　　如果将分离出的中间体作为半合成原料药的起始物料，申请人应提供一份合理性解释，说明所提出的起始物料符合上述第5.1.1节中列出的总则。否则，申请人应从微生物或植物开始描述制造工艺，当然，这些物料应当是合格的。

　　5.2.3 生物技术/生物制品原料药源物料或起始物料源物料的确认

　　控制策略是源于对当前产品与工艺的理解、确保工艺性能和产品质量的一系列有计划的策略（ICH-Q10）。每种原料药的制造工艺，无论是通过传统方式开发还是通过加强方式（或者两者兼有）开发，都有相关的控制策略。

　　●对物料属性的控制（包括原材料、起始物料、中间体、试剂、原料药的内包材等）；

　　●隐含在制造工艺设计中的控制（例如精制步骤顺序[生物技术/生物原料药]，或试剂的加入顺序[化学实体]）；

　　结合各种方式对控制策略进行开发：对一些关键质量属性、步骤或单元操作使用传统方式；对其他方面用加强方式。

　　用传统方式开发的制造工艺及控制策略，在确保制造一致性的观测数据基础上而设定的点及操作范围通常很窄。用传统方式开发更关注对原料药阶段的关键质量属性的评估（即最终产品的检测）。传统方式在解决工艺变化上，其操作范围仅赋予有限的灵活性。（例如，在原材料工艺方面的变化）。

　　相比传统方式，用加强方式开发制造工艺可以获得更好的对工艺以及产品的理解，故可用更加系统的方法识别发生变化的根源。可考虑开发更有意义的有效参数、属性和过程控制。在产品生命周期，可以用不断增加工艺理解水平的方式来开发控制策略。基于加强方式的控制策略可为工艺参数提供灵活的操作范围（例如在原材料工艺方面的变化）来解决工艺变化。

　　为确保原料药的质量，控制策略应保证每种原料药的关键质量属性处于适当的范围、限度或分布区域。药物的质量标准是整个控制策略的一部分，不需要将所有的质量属性都列入原料药的质量标准中。关键质量属性可以列入质量标准，通过对成品原料药的检测进行确认；或列入质量标准，通过上游控制进行确认（例如，可作为实时放行检测[RTRT]）；或不列入质量标准，但通过上游控制来提供保证。上游控制的例子可包括：

　　●用过程参数的测定，和/或通过工艺中的物料属性预测原料药的关键质量属性。有时可用过程分析技术（PAT）强化过程控制，确保产品质量。

　　无论采用传统的还是采用强化的工艺开发方式，评估及理解关键质量属性变性来源的基础都是上游控制。工艺开发中，还应考虑可能影响原料药质量的下游因素，诸如温度变化、氧化条件、光照、离子含量和切变等。

　　开发控制策略时，根据关键质量属性相关的风险，及单一控制探测潜在问题的能力，制造企业可考虑在工艺中对某个特殊的关键质量属性实行单点或多点控制。例如，对于无菌化学实体或生物技术/生物制品的原料药，检测低水平细菌或病毒污染的能力存在固有的局限性，在此情况下，检测原料药不能充分保证质量，故控制策略中需增加控制力度（例如属性及工艺中的控制）。

　　制造工艺中的每种原材料都应符合其预期用途。接近制造工艺末端的原材料比上游原材料更可能将杂质引入原料药。因此，制造企业应评估是否对此类物料的质量采取比上游相似物料更严格的控制。

　　所提供的控制策略信息应包括对控制策略单个要素的详细描述，适当条件下，还要加上原料药全部控制策略的总结。为了有助于直观与理解，可用表格形式或图例形式展示全部控制策略的汇总。理想的汇总应解释控制策略的各个要素是如何共同确保原料药质量的。

　　ICH-M4Q（ICH一个关于CTD格式药品注册文件的质量部分）推荐控制策略的每个要素在申报文件的合适章节进行报告，包括：

　　工艺验证是工艺在设定参数范围内运行时，能有效、重复地制备符合预定标准及质量属性的原料药或中间体的书面证据（ICH-Q7）。

　　工艺验证包括整个生产过程中从工艺设计阶段开始的数据收集和评估，并提供该工艺能持续生产合格原料药的科学证据。

　　原料药的制造工艺应在其制剂产品市售前进行验证。对于生物技术工艺，或原料药的无菌工艺及灭菌工艺步骤，上市申报文件中应包含支持工艺验证的数据（3.2.S.2.5）；对于非无菌化学实体原料药工艺，申报文件一般不包括工艺验证研究结果。

　　总之，工艺验证包括适当生产批次的数据收集（见ICH-Q7，第12.5节）。批次数量取决于但不限于这几个因素：所验证工艺的复杂性；工艺的可变性程度；可以获得的特定工艺的实验数据和/或工艺知识。

　　作为对传统工艺验证的替代方法，工艺确证可在最初商业生产的工艺验证方案中连续开展（ICH-Q8），同样也可用于产品生命周期剩余阶段持续改进的制造工艺变更。

　　对于生物技术/生物制品原料药，注册文件提供的支持工艺验证的信息通常包括商业规模的工艺验证研究及小规模的研究。考虑到在工艺描述中所详细描述的对批的定义，工艺验证的批次应能代表商业制造工艺批量。

　　来自小规模研究的数据对全部验证工作的贡献大小将取决于小规模研究的模型是否能恰当代表商业生产规模情况。应当提供该模型的规模能代表所建议的商业工艺的规模数据的证据。小规模模型适用性的成功演示可减少生产者的工艺验证对商业规模批次检测的依赖。应当用来源于商业规模批次的数据确认来自小规模研究结果，以此来支持工艺验证的结果。而对为什么开展小规模实验就可以代替商业生产，需有此类研究的科学文献或参考指南来证明（例如除去病毒）。

　　要开展研究来证明工艺去除与产品相关杂质、与工艺相关杂质（ICH-Q6B）及潜在污染物（例如，在工艺中使用来源于人或动物的物料中的病毒，见ICH-Q5A）的能力。证明色谱柱使用周期的研究可包括在小规模模型的实验研究中，但应当在商业规模的生产上进行确认。

　　应当评估商业生产中所使用的体外细胞的寿命限度。ICH-Q5B及Q5D文件对相关产品提供了进一步的指导。

　　如果应用平台制造经验，应证明控制策略的适用性。在提交上市申请时，应恰当地验证原料药的制造工艺。一般情况下，完整的规模验证研究应包括来自最终制造工艺及生产市售产品的场地的数据。

　　8. 通用技术文件（CTD）格式的制造工艺开发及相关信息的申请

　　CTD格式指南中没有规定使用加强方式进行工艺开发所获得的信息在文件中的位置。工艺开发信息通常在CTD的3.2.S.2.6节提交。其他的研发信息也应依次放置在CTD格式文件中。具体的建议是：申请人应明确指出不同信息所在文件中的位置。除申请提交的信息外，本指南所参照的某些主题（例如，生命周期管理、持续改进）应安排在申请人的药物质量体系下（见ICH-Q10）。

　　可在工艺开发与制造实施的不同阶段开展质量风险管理。用于指导和调整开发决策的评估（例如风险评估及原料属性及工艺参数与原料药关键质量属性的功能性关系）在第3.2.S.2.6节汇总。

　　应列出原料药的关键质量属性清单，并在申请文件的3.2.S.2.6部分提供指定这些性质或特性作为关键质量属性的理由。不过，应将支持指定这些性质或特性作为关键质量属性的结构鉴定研究的详细信息，列入适当的CTD格式部分（例如，第3.2.S.3.1节结构解析及其他特性、第3.2.S.7节稳定性）。因为与制剂产品的关键质量属性相关，一些关于原料药的关键质量属性讨论可在申请文件的药物开发章节体现（第3.2.P.2.1节，药品组分）。

　　作为提议的制造工艺的一个要素，可在申请文件的3.2.S.2.2部分描述设计空间。适当情况下，可在申请文件的3.2.S.2.4章节提供补充信息。申请文件的3.2.S.2.6章节适合总结与描述建立设计空间的工艺开发研究。设计空间与全部控制策略的关系可在包含原料药质量标准合理解释的申请文件章节（3.2.S.4.5）讨论。

　　虽然原料药的质量标准只是总控制策略的一部分，包括3.2.S.4.5是总结全部原料药控制策略的位置。不过，关于输入物料控制、工艺控制及原料药控制的详细信息仍在CTD格式的相关章节（例如3.2.S.2.2、3.2.S.2.3、3.2.S.2.4、原料药质量标准[3.2.S.4.1]）提供。制造工艺发展中的相关控制策略改变的简述应在申请文件的第3.2.S.2.6节提供。

　　ICH-Q10描述的质量体系要素及管理职责,鼓励在生命周期的每一个阶段使用科学与风险为基础的方法，促进整个产品生命周期的持续改进。产品与工艺知识的管理应贯穿产品的商业生命至产品退市。

　　原料药制造工艺的开发与改进通常持续在其整个生命周期。对制造工艺性能，包括对控制策略的效果应当定期评价。应利用商业制造获得的知识来进一步提高工艺理解和工艺性能，及调节控制策略确保原料药质量。从其他产品或新的革新技术获取的知识也有助于这些目标的完成。持续的工艺改进及成功的工艺验证，或连续的工艺确证，需要适当有效的控制策略。

　　应当用系统的方式管理生命周期内涉及原料药及其制造工艺的知识。知识管理应包括但不限于工艺开发活动、内部场地与合同制造者的技术转移活动、原料药生命周期的工艺验证研究及变更管理活动。应根据原料药制造所涉及场地的实施制造工艺，及开展控制策略的需要来分享知识及对工艺的理解。

　　在最初的上市申请中，申请人可递交包含产品生命周期中如何改变某个特性的方案，包括控制策略的改变。

　　对制造工艺提出的任何改变都应评估其对原料药质量及制剂产品的影响。评价应当基于对制造工艺的科学理解，并采用适当的检测以分析该变更的影响。对于化学实体，用于分析变更影响的合适检测包括但不限于评估现有的与潜在的新杂质，及评估测试方法检测任何新杂质的能力。在所建议的变更实施后，应在工艺中寻找一个合适点开展该检测（例如检测中间体或原料药）。关于生物技术/生物制品原料药的工艺改变，见ICH-Q5E。

　　作为质量体系的一部分，所有变更都应归于内部变更程序（ICH-Q7与ICH-Q10），包括不需要药政部门批准的设计空间内的改变。

　　改变注册文件中已递交及已批准的信息，应按照地区法规和指南的要求向药政部门报告。

任何一个化合物的合成路线通常都有多条，药物合成也是这样。对于原料药的合成，最终目的是要走进工厂批量化生产，因此选择一条适合自己生产情况的路线就是至关重要。本文主要对合成路线的筛选进行讨论，并提出一些不成熟的观点供大家参考。

在一个原料药的合成工艺中，起始物料的选择是关键的关键。起始物料选择的是否妥当，决定了原料药整体研发过程的时间、工作量、产业化成本及市场竞争力等。

第二，通过起始物料的选择，可确定出基本的工作量和研发周期；

第三，通过起始物料的选择，决定了在申报注册过程中的难易程度；

第四，通过起始物料的选择，最为关键的是决定了一个产品的基础成本，从而奠定了在市场的竞争地位。

如果目标产物是由上述步骤合成得到的，那么是否意味着我们要选择A为起始物料呢？可以肯定的是A为化工品，也是由更前的原料合成出来的，那么对于原料药的合成，选择哪一步的中间体为起始物料更为合理呢？若仅从合成的角度来看，选择化合物G为起始物料最为简便快捷，只需一部反应便可达到目标产品，那么能不能这么确定呢？这就要分不同情况来分析，如果本身化合物G已经完成了活性母核的生成，那么这么选择起始物料当然是不可以的；如果在化合物G制备目标化合物的此步反应中，才会生成最终的活性母核，这样选择一步反应也是未尝不可，但同时对起始物料质量控制的要求就会大大提高。假设D→E是活性母核形成的反应步骤，起始物料就应该在D或者之前的中间体中选择。这是起始物料选择的第一个原则。

第二，一般情况，对于一个原料药反应工艺，步骤控制在3-5步比较合适。假如选择A为起始物料，不仅大大增加了工艺开发的难度及工作量，同时对于质量研究方面的工作开展和周期也是不利的，不如把起始物料向后推到C、D或E；如果反应活性母核是最后一步G→TM才形成的，要是实际情况允许最好向前推一至两步，因为一步反应控制起来很难，对起始物料的质量要求很高（特别是有关物质），不如把起始物料向前推到E、D或C。假如此时选择D为起始物料，市场上货源充足的话我们可以直接购买；要是新药，市场上无法购得，A→B→C→D这几步反应完全可以交给化工厂代工完成，我们需要做的仅仅是建立D的质量标准，而核心的D→E→F→G→P在自身GMP条件下完成，需要做的是完成这四步反应的工艺优化、建立稳定可靠的分析方法、完成质量研究。在后续的申报工作中，也只需申报后几步的反应、开发过程及数据信息。

第三，除了以上两点以外，还要注意的是，要选择易于进行质量控制及制定质量标准的起始物料。最好选择以固体形式存在的化合物为起始物料；如果起始物料为液体，尽可能的选择成分单一纯度高的液体物料；必须选择以溶液或者混合物形式存在的物料为起始物料时，就需要详尽的控制目标化合物的含量范围及其他影响质量和反应进程的参数指标。

无论是新药还是仿制药，都存在多条的制备路线。不管是完整的工艺路线还是通过独立单元反应筛选最后确定的工艺路线均源自于文献等途径提供的信息，应该将所有可能的路线列举出来，理论上筛选出几条比较适合的路线（最好是2-3条），再结合通路线过程中的实际操作，选定一条或者组合一条较佳的反应路线。这时候要考虑的因素有：

工业化是我们开发工艺的最终目标。因此，我们在路线选择时首要考虑的就是是否可以工业化批量生产。通常在查阅文献时，均可获得基本的操作方式及物料配比信息。若在制备工艺中有涉及“柱层析”方式，进行分离纯化的工艺手段，一般不予考虑选择，尤其是对于批量在数十公斤级的产品。另外，对于文献中提到溶剂用量在数十倍或者生产效率极低的工艺，一般也慎重选择，除非在工艺优化中有降低用量并提高效率的可能性。

这里分享几点对于仿制药理论筛选文献工艺路线的经验：1、一般在化合物专利中提到的制备工艺谨慎选择；2、专利范例中，规模在克级或者毫克级的反应谨慎选择；3、尽量选择专利中提到的几百克级至公斤级以上的反应路线。以上仅仅是供大家参考的经验，最终如何取舍还要结合实际反应进行分析、定夺。

几条可选择的路线，会存在不同的物料选择，这就需要我们对所涉及的物料进行初步的评估。对于关键物料是反应中不可或缺并且不能随意替换的，这就需要考虑这些物料在市场上是否广泛易得，并且有多家厂商在长时间生产，可以保证我们的稳定供货。一方面是质量的保证；另一方面由于注册批准时限的限制，确保在获得生产批件后，依然能采购得到所需物料。

可操作性其实和工业化是不可分割的，这里所讨论的可操作性，指的是工艺路线中是否包含有操作复杂、控制困难、危险程度高单元反应。

操作复杂性，包含反应的操作及后处理的操作。例如：反应完成后，在后处理过程中选择洗涤或者萃取的方式进行纯化和分离，需要通过三次以上的重复操作才能到达合格的质量控制范围。对于这样的操作，如果能找到可替代的处理方式或单元反应就进行替换；若无法替换，在有备选路线的情况下，就放弃此条路线或单元反应。

反应的各级参数一定要在易于控制的范围内。例如：对于反应温度，最好可控范围在±5℃甚至更加宽泛的范围。如果温控范围设置过窄，在实际生产中是不具有可操作性的，尤其是对于升温及降温幅度较大的反应。因此，在选择反应时，一定要避免选择尖顶反应。

危险程度高的反应也要慎重甚至避免选择。实际生产中，生产安全是排在首位的，对于存在使用高活性、易燃易爆物料及试剂的工艺路线一定要慎重选择。一方面，物料储存有难度；另一方面，对工人的整体素质及操作也带来较高的要求。如果无法避免，一定要做好岗前培训及应对突发状况的措施。

这里的质量控制，主要是涉及中间体的质量控制。对于制备的中间体，要易于制定明确的质量标准对质量进行控制，否则要考虑更换工艺路线或者所涉及的单元反应。

中间体存在形态。在制备中间体时，尽可能的得到以固体形式存在的中间体。如果制备得到的游离态化合物为液态或者是油状物，就需要筛选一些成盐条件，使其转化为固体形态。因为，液态或者油状物在质量标准制定方面存在一定的难度，尤其是对于含量及残留溶剂限度的制定会存在较大困难。若无法通过一些手段进行转化，站在申报的角度，最好能选择易于对中间体，尤其是关键中间体进行质量控制的工艺路线或单元反应。

在中间体反应及后处理的溶剂方面，首先不能存在成分不明确的混合溶剂，例如：溶剂中使用到了石油醚，就要考虑用正己烷进行替换，如果在替换之后无法达到质量标准要求的标准，就需要考虑重新选择路线及单元操作，因为石油醚作为混合溶剂，对于溶剂残留限度的制定会带来较大的难度。同理，存在四类溶剂的反应，也要慎重选择。

以上仅仅是笔者的一些经验之谈，一条工艺路线选择的好坏，最终还是需要产品质量、产率及成本来衡量，由市场来筛选。

FDA（ Food and drug administration ）：（美国国家）食品药品品管理局

IND（ Investigation new drug）：临床研究申请（指申报阶段，相对于NDA而言）；研究中的新药（指新药

EP诉（Export application）：出口药申请（申请出口不被批准在美国销售的药品）

DMF（Drug master file）：药物主文件（持有者为谨慎起见而准备的保

密资料，可以包括一个或多个人用药物在制备、加工、包装和贮存过程中所及的设备、生产过程或物品。

持有者或授权代表以授权书的形式授权给FDA，FDA在审查IND、NDA、ANDA时才能参考其内容）

Informed consent：知情同意（患者对治疗或受试者对医疗试验了解后表示同意接

USP（The united states Pharmacopeia）：美国药典（现已和NF合并一起出版）

Strength：规格；规格含量（每一剂量单位所含有效成分的量）

Regulatory methodology：质量管理方法（FDA用于考核原料药或药物产品是

Regulatory methods validation：管理用分析方法的验证（FDA对NDA提供的方法进行验证）

ICH （ International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of

Acceptance Criteria: 接收标准(接收测试结果的数字限度、范围或其它合适的量度标准)

Active Pharmaceutical Ingredient (API) (or Drug Substance): 活性药用成分(原料药)

旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此

的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影响机体的功能和结

用在原料药生产中的，以主要结构单元被并入该原料药的原料、中间体或原料药。原料药的起始物料可能

售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或者自己生产。原料药的起始物料通常有特定

由一个或一系列工艺过程生产的一定数量的物料，因此在规定的限度内是均一的。在连续生产中，一批可

产的某一特定部分。其批量可规定为一个固定数量，或在固定时间间隔内生产的数量。

用于标识一批的一个数字、字母和/或符号的唯一组合，从中可确定生产和销售的历史。

可能存在于原料、原料药的起始物料、中间体或原料药中的微生物的水平和种类(例如，致病的或不致病的)。

证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物，或可追溯的标准相比在规定限度内。

设计安装用于执行某一项或一组功能的一组硬件元件和关联的软件。

Computerized System: 计算机化系统(与计算机系统整合的一个工艺或操作)

在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输过程中，具化学或微生物性质的杂质或外来物质进入或沾染

Contract Manufacturer ：合同制造商(代表原制造商进行部分制造的制造商)

用来描述为了确保原料药符合规格标准，必须控制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件、测试要求或其它

Cross-Contamination：交叉污染（一种物料或产品对另一种物料或产品的污染）

Drug (Medicinal) Product: 药品(经最后包装准备销售的制剂－参见Q1A)

原料药容器/标签上注明的日期，在此规定时间内，该原料药在规定条件下贮存时，仍符合规格标准，超过

Impurity：杂质（存在于中间体或原料药中，任何不希望得到的成分）

Impurity Profile：杂质概况（对存在于一种原料药中的已知和未知杂质的描述）

生产过程中为监测、在必要时调节工艺和/或保证中间体或原料药符合其规格而进行的检查。

原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的物料。中间体可以分离或不

物料的接收、原料药的生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、贮存和分发以及相关

原料(起始物料，试剂，溶剂)，工艺辅助用品，中间体，原料药和包装及贴签材料的统称。

结晶或分离后剩下的残留液。母液可能含有未反应的物料、中间体、不同级别的原料药和/或杂质。它可用

Packaging Material：包装材料（在储运过程中保护中间体或原料药的任何物料）

对要进行的操作、采取的预防措施及与原料药或中间体生产直接或间接相关的方法的描述。

除溶剂外，在原料药或中间体生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料(例如，助滤剂、活

在原料药制备过程中，从接收原料，到工艺加工和原料药包装所涉及的所有操作。

证明设备或辅助系统，安装正确、工作正常、确实产生预期的结果，并以文件佐证。确认是验证的一部分，

确保所有原料药达到其应用所要求的质量，并维持质量体系为目的的全部组织安排的总和。

独立于生产部门的履行质量保证和质量控制职责的组织机构。按照组织机构的大小和结构，可以是单独的

在实物上或以其它有效方式将物料隔离，等待对其随后的批准或拒收做出决定的状态。

用来表示中间体或原料药的生产中要用的起始物料、试剂和溶剂的通用专业名词。

经广泛分析测试表明具有可信的高纯度的物质。这类标准品可以：1)来源于法定的机构，2)独立合成，3)

的现有生产物料，或4)用进一步精制现有生产物料的方法来制备。

与基准参考标准品比较显示具有规定的质量和纯度，并用作日常实验室分析的参考标准品。

将不符合标准或规格的一个中间体或原料药返回工艺过程，重复规定的生产工艺中的某一结晶步骤或其它

物理处理步骤(如蒸馏，过滤，层析，磨粉)，这种做法通常是可以接受的。在中间控制的测试表明一工艺

Retest Date：复验日期（物料应当重新检验以确保其仍可使用的日期）

将不符合规格标准的中间体或原料药用不同于规定生产工艺的一个或几个步骤进行处理，以得到质量可接

Solvent：溶剂（中间体或原料药中用作制备溶液或悬浮液的载体的无机或有机液体）

做过某一特定行动或审核的个人的一种记录。此类记录可以是首字母缩写、手写全名、个人印章或经证实

一系列的测试项目、有关的分析程序和适当的认可标准，此标准可以是数值限度、范围或所述测试项目的

规定一套标准，物料应当符合该标准，才被认为可以用作其预期的用途。“符合规格”表示物料按所列的分

为某一特定的工艺、方法或系统能够持续地产生符合既定接受标准的结果提供充分保证的文件程序。

说明如何进行验证和规定接受标准的书面计划。例如，生产工艺验证方案确定工艺设备、关键性工艺参数/

产品特性、取样、收集的测试数据、验证的次数，以及可接受的测试结果。

在以前实验室、中试规模或生产数据的基础上，预计任何适当的生产阶段的物料的量或理论产量的百分比。

根据投料量，不计任何实际生产中的损失或过失，计算任何适当的生产阶段生产的量。

accuracy, sensitivity, specificity, and reproducibility准确性，灵敏性，特异性，重复性

Ventilation, air filtration, air heating and cooling. 通风、空气过滤、空气加热与冷却

Clarity, completeness, or pH of solutions溶液的澄明度、溶解完全性及pH值

AQAI(automated quality assuance inspection equipment)：在线自动质量保证检查设备（如标签条形码系

Challenge test 挑战性试验旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设

下能否达到预定的质量要求的试验。如干热灭菌程序验证过程中，在被灭菌的玻璃瓶中人为的加入一定量

设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。又如，为了验

的除菌能力，常以每平方厘米滤膜能否滤除107的缺陷假单孢菌的技术要求来进行菌液过滤试验。

Cip Cleaning in Place 系统或较大型设备在原安装位置不做拆卸及移动条件下的清洁工作。

Certification 合格证明某一设备/设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使

Concurrent Validation 同步验证指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证。即从工艺实际运行过程中获

为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。

Design Qualification DQ 设计确认对项目设计方案的预审查，包括平面布局、水系统、净化空调系统、待

Edge of failure 不合格限指工艺运行参数的特定控制限度，工艺运行时一旦超过这一控制限的后果是工艺

Installation qualification(IQ) 安装确认机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。

Operational qualification (OQ)运行确认为证明设备或系统达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化工

OUT-of-specification results 检验不合格结果指检验不符合注册标准或药典标准的结果。但检验中出现这一

按书面规程认真调查处理，不允许以反复抽样复检的简单形式放过实际存在的质量问题。

Performance qualification (PQ) 性能确认为证明设备或系统达到设计性能的试验，就生产工艺而言也可以

Product validation 产品验证指在特定监控条件下的试生产，在试生产期间，在试生产期间，为了在正式投

时有把握的控制生产工艺，往往需要抽取较多的样品，包括半成品及环境监控（必要时）的样品，并需对

Systems, application and products in data processing(sap)应用及产品数据处理系统

原料药产地的变更分为主动变更和被动变更。主动变更一般是出于成本考虑，而被动变更则通常由于环保、产能、供应商停产等原因。变更国内生产药品制剂所用原料药的产地可能对药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工作。变更原料药产地一般归入II类变更和III类变更。

2007年发布的《药品注册管理办法》第110条规定，变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应提出补充申请。

2007年发布的《药品注册管理办法》附件4规定“改变药品制剂的原料药产地”属于省级药监局备案的补充申请事项。企业只须提交药品批准证明文件、药品生产企业证明性文件、修订的药品标签样稿，及采用新产地原料药生产的药品稳定性考察资料和1个批号的合格检验报告书，即可获得原料药产地变更的备案。

2008年5月15日CFDA正式发布了《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》，其第11项“变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地”和第12项“变更国内生产药品制剂的原料药产地”两个章节中，明确了药品所用原料药产地变更需要进行的相关研究验证工作。

总体要求是新产地原料药的质量不得低于原使用的原料药，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。目前各省份药监局对变更监管方式仍不一致。

原料药产地变更研究工作中需重点关注的是变更前后原料药与制剂生产和制剂生物利用度相关的关键理化性质(如粒度、密度、水分、晶型、有关物质等)是否保持一致,注意对变更前后原料药的关键理化性质进行对比研究,以判定产地变更前后原料药的质量是否等同。

在原料药粒度、晶型与生物利用度具有相关性的情况下，变更产地后的原料药粒度、晶型应与变更前保持一致；对于缓释制剂、透皮制剂、定量吸入剂等特殊制剂，变更药品所用原料药产地需特别注意研究新产地生产的原料药对制剂的适用性。

原料药产地的变更可能会导致原料药杂质谱、晶型、粒径、熔点、表观溶解度、流动性、润湿性、比表面积、堆密度、旋光性、化学反应性等影响制剂质量属性的关键理化指标的变化。

这就需要开展深入的CMC研发，包括原辅料的相容性、可压性、混合均匀性、杂质谱、溶出度等。通过调整关键工艺步骤和参数，确保原料药产地变更前后的药品质量具有一致性。

以片剂为例,药品关键质量属性CQA包括崩解时限、溶出度/释放度、有关物质、含量均匀度、含量等,与CQA相关的原料药属性有粒度、晶型、密度、水分、有关物质等。

原料药的粒径、密度、形态会影响制剂生产过程中的混合均匀性，其堆密度、流动性、粒径会影响制剂分剂量准确性，其颗粒大小、粒度分布会影响制剂可压性，而原料药的比表面积会影响难溶性药物的溶解性。原料药中带入的杂质，通常情况下无法通过后续的制剂工艺去除。

不同厂家生产的原料药，合成工艺可能不同，即使采用相同的合成工艺，其所用原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致，因此导致杂质谱的差异。需采用经过合理、充分验证的有关物质检查方法对产地变更前后原料药的杂质谱进行对比研究。

对于研究和相关信息提示原料药质量标准中有关物质检查方法不合理或限度低于现阶段技术审评要求的，需重新对原料药有关物质检查方法进行研究和验证，再进行产地变更前后原料药有关物质的对比研究。

应重点证明原料药产地变更并未引起制剂质量发生变化，药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致。

对于口服固体制剂，应重点考察变更前后溶出、释放行为的一致性。对于半固体或液体制剂，建议选择适当的实验方法证明变更前后药物粒度分布没有改变，晶型保持一致。对于口腔吸入给药的定量的气雾剂及干粉吸入剂，建议对变更前后有效部位药物沉积量进行比较研究，证明未发生改变。

多数情况下，原料药产地变更会导致杂质谱的变化，需要对新产地原料药生产的3批制剂进行6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性进行比较。

对于研究结果显示药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标发生显著变化的，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。

药品生产企业应加强供应商审计，除了考察原料药生产企业的GMP符合性、企业规模、持续供应能力外，还应在了解制剂质量特性的基础上，考察变更后原料药合成路线、合成工艺参数、起始物料、中间体、试剂、生产设备等与原供货企业产品的差异，评估变更可能带来的质量影响。

全面和综合评价各类变更对药品质量、安全性、有效性的影响是产地变更研究的基本思路，也是技术审评和评价的基本原则。变更研究中既需要研究证明变更产地前后原料药质量的一致性，也需要证明变更前后药品制剂质量的一致性。

1. 国食药监注[2008]242号：已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）

2. 史继峰等. 药品制剂中所用原料药产地变更关键问题探讨. 中国新药杂志. 2014, 23(8), 944-947.

3. 吴晓明等. 原料药产地变更对药品质量的影响. 中国新药杂志. 2014, 23(12), 1382-1389.

	每日主成分最大剂量	报告限（%）
原料药	≤2g/天	0.05%
原料药	>2/g天	0.03%
制剂	>1g	0.05%
制剂	≤1g	0.1%

	每日主成分最大剂量	鉴定限(取低者)
原料药	≤2g/天	0.10% or1.0mg/天
原料药	>2/g天	0.05%
制剂	>2g	0.1%或2mg/d(取低者)
	100mg - 2g	0.2%或2mg/d(取低者)
	10mg-100mg	0.2%或2mg/d(取低者)
	1-10mg	0.5%或20ug/d(取低者)
	<1mg	1.0%或5ug/d(取低者)

	每日主成分最大剂量	界定限
原料药	≤2g/天	0.15%或1.0mg/天二者取其低
原料药	>2/g天	0.05%
制剂	>2g	0.15%
	100mg - 2g	0.2%或3mg/d(取低者)
	10mg-100mg	0.5%或200ug/d(取低者)
	1-10mg	1.0%或50ug/d(取低者)
	<1mg	1.0%或50ug/d(取低者)