1 |4 D2 G9 [) Y# y0 H, P(2)需验证在原生产工艺条件下,采用拟更改的胶塞能否保证产品在生产、运输、贮藏期间的密封性。 ( m; H. f% ^* I% M1 T: { , e3 j- R8 `, j, D; f- `* e/ ? R4 | G: j
常规做法可对新生产的样品进行染料测试,证明在拟定的工艺条件下,胶塞和容器之间的密合度。对于 9 I) M& Z+ ^/ l4 G9 h4 X 2 j" z" v1 t* K4 j5 I. H. K " F% @- M- D* R/ _" x% ^4 R贮藏期间的密封性,可采用培养基灌装模拟试验,在设定的工艺条件下,灌装培养基而非药液,然后倒 " n8 v/ R i$ J4 q! b8 ?* R: a- K5 W ?& I- g' @5 A S
, j5 x! L; h+ J8 ]5 P置于含有较高浓度的菌液中,一般选用游动性比较好的细菌,如大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌或粘质沙; m! G5 e. n9 [& q' O4 n
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雷氏菌,放置一段时间,观察培养基有无长菌情况。$ ?4 r! ?5 A) b1 I E& C& h
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(3) 进行相容性试验并在长期稳定性研究中进一步考察相容性。相容性试验可参考SFDA2008[765]号文 7 B, l" z7 c7 A2 ^ * n+ C# P# A2 ~; m; l1 G2 X8 X; p: A ]" {: i
中关于头孢类制剂相容性加速试验方法。长期稳定性研究中,为了考察药物和胶塞充分接触下是否有相 , B- y/ Z# r; t6 J5 R; {) B% E. ?6 F : R; U9 ^* J- a1 c) c 2 S" y/ r; j L互作用,可以将部分样品倒置,并与正立下的数据进行对比,分析两者是否有差别。 7 p2 g0 e/ I9 n! d; X$ q1 c( g3 @. w8 f5 I u
$ k+ ]1 d3 d8 @1 r7、半通透性容器包括哪些?如PE、PVC是否属于此类?是否要做20%RH条件下的加速试验? 1 R% S. q0 r/ O! C【答】半通透性容器与玻璃材质的容器不同,因材质自身性质的原因,一般具有一定的透水透气能力,% |3 k% C9 x3 o$ V
9 e& W% {, N! A3 X 7 R& E. p7 t8 b' n1 Z3 \. n事项,但是,其变更后可能因不同供应商生产的同一原料药所采用的生产工艺、使用的试剂和溶剂等的3 H- g$ X; m0 f0 J) E( v! ~
2 x- v7 [) I, f4 I, ~) m* X& m) @ 6 H! ^9 Q1 o% y3 O9 I, r# d. k* h不同,导致终产品中的杂质种类和含量会有所不同,故应对不同供应商的原料药进行质量对比研究,考1 R' w! `- J. b4 V: b0 @- g
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察二者是否存在质量上的差异,以及是否会引起分析方法的变更等,同时,还要对变更前后制成的制剂 & h8 R9 D/ O! D B+ z: `9 {5 U# b! A! L5 S8 b$ f: R+ V
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的质量进行对比研究,控制此变更不会对产品的质量产生影响。如果原料药来源变更后杂质谱发生了变 * f( [+ D0 r: k; I* n* j! ` + H6 |4 V, j( \% |% M6 a1 L 1 A6 F' k' m R( k0 c/ q: F化,应按照《杂质研究的技术指导原则》进行研究和控制。1 {3 h: z. f( m6 o* r, L
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对于一种原料药的变更,如果多品种、多规格使用时,所有相关品种均应进行稳定性考察,多规格可以# }4 y' ^, o/ @5 V# W; k
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参照《简略稳定性试验设计》进行稳定性试验设计并进行考察。1 K) Y% T2 Y) M; t- V7 _
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14、我公司有无菌分装的生产线,按GMP要求进行设备验证,环境监测、培养基模拟灌装试验,请问申报* p, c2 J8 e, ]5 T
* j- h+ Y% S0 u: t8 o- H/ @ . I# l! @8 y `/ c' G: |新的无菌分装品种时是否可以借鉴已有的验证资料?是否需要单独为申报新品种再做上述验证工作?/ T( A! n: Z8 f" H3 V) A
【答】无菌分装工艺验证需进行培养基模拟灌装试验,培养基模拟灌装试验实际上是对整个生产线的系 + @& q5 m$ D* u4 s h & s# b% I$ |; _7 q5 q ( Y$ ?; t! {5 n% Q' J统验证,包括生产设备、环境和人员操作等,看起来与品种的关系不大。如果进行培养基模拟灌装试验 - N- f7 Y. ?" A# q3 a- C+ ^4 M; }( M0 f0 |! n
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采用最差条件,即瓶子最大,灌装速度最慢,人员最多,时间长于正常生产的时间,则可以不必进行每: y9 \! v3 L" M2 |. h$ M- _! a
! r% M6 w0 }3 C6 F( r 2 p) `7 o O* K0 U21、干混悬剂、栓剂(直肠栓和**栓)处方变更前后是否也需要进行溶出行为对比研究?. D; L: v8 B" x- ^+ B1 G! c
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1 c0 a/ M! ~3 b" V$ U S【答】对于水溶解性差的原料药制备的干混悬剂,处方变更前后需要进行溶出行为的对比研究。如果原* z H' [& A2 s' A o4 r9 O4 V
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9 }( y& z6 x" P/ ^. y( |* r( L质量标准中未制订溶出度检查,可以参照同类产品自行建立溶出度检查方法,根据药物的渗透性情况进 , L O$ k% |* v V; j4 G8 b9 M) d) [, k
" ^0 w# z8 S' Q P1 V* ]" J1 _; w2 ?4 h行一种或多种介质的溶出行为对比研究。 % t2 U6 S7 ~+ c/ w : p8 b0 b. f, H3 j/ p, t2 F! x4 M% O( ` N2 M( X
对于药物以混悬状态存在于基质中的栓剂,处方变更前后需要进行溶出行为的对比研究。由于栓剂的特1 Z6 J; W; e( p6 u
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殊性,溶出度试验操作有一些特殊性,具体可参考相关研究文献方法,如栓剂溶出度检查方法的研究( , ^# }$ k7 I* T. Z F2 u6 m% e4 Z6 N5 Z$ x3 y- g% L
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天津药学,2003年4月,第15卷第2期,p13)。 4 [4 \! B1 f! m8 c & i9 W# u! S+ B- a( O; g( C9 ?/ ~. r: E& e. C& H
22、对于变更申请(包括变更处方、工艺、规格、包装材料等)的稳定性研究,原标准中未设置有关物 : Q- G1 U* K e " Q7 m7 Y8 s/ C; q9 p: a' r6 E6 Q; x9 C6 ?! A4 {0 O
质检查的品种,稳定性研究中不进行有关物质检查是否可行?# ^ u7 ?* z* a3 E# g
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【答】目前已上市产品质量标准中未设置有关物质的情况一般分为两种:一是该标准制定时间较早,当/ `) N6 S' Y# I" g2 J- y
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) t4 \: f( i& ^+ p6 p& i; w5 u时要求较低,或受当时试验条件的限制,未设置有关物质检查项;二是产品经过稳定性研究发现在贮藏( I3 T. D: N/ E: x
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0 `/ h' a$ G7 _期间有关物质无增加。5 S, S1 s3 f: A, [# h5 p2 k
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无论是哪种情况,目前进行上市后产品的变更申请,都有必要进行有关物质考察的研究,对于产品的质1 X K! c' T" u8 N3 x
; ^5 V( R1 I) q9 M' y- A # a6 B4 _0 a( d) E! q4 m量和稳定性而言,有关物质检查都是其中一个最主要的指标,需进行对比研究。 H5 j, T) s( C) h0 Y2 Y* t) |
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有关物质检查方法的建立需申报单位参考有关的技术指导原则进行。至于最终标准中是否设定有关物质6 m- ]/ H' b) H$ s2 R2 O9 g
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检查项,需视产品剂型的特点及稳定性考察结果确定。如果需在质量标准中增加有关物质检查项,可同! N0 ^" x6 U, l1 D+ W% c8 F