2019.8.19最新医药动态汇总
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1、首家过评！新华制药盐酸西替利嗪片通过一致性评价
8月19日，山东新华制药发布公告称，全资子公司新华制药（高密）有限公司于近日收到国家药监局核准签发的盐酸西替利嗪片10mg规格的《药品补充申请批件》，该产品通过仿制药一致性评价。新华制药高密公司成为国内首家通过盐酸西替利嗪片（10mg）仿制药一致性评价的企业。
2、健友股份左亚叶酸钙注射液获FDA批准
8月19日，南京健友股份发布公告称，于近日收到美国 FDA 签发的左亚叶酸钙 ANDA 批准通知，标志着公司已具备在美国市场销售该药品资格。
3、信达生物与Incyte在中国提交两款新药的临床申请
8月17日，CDE承办了信达生物与Incyte在中国提交的itacitinib和parsaclisib的临床申请。双方于2018年12月达成战略合作和独家授权许可协议，推进3款药物（itacitinib，parsaclisib，pemigatinib）的单药或联合治疗在中国内地及香港、澳门和TW地区的临床开发与商业化。
4、Zimmer特发性脊柱侧凸医疗器械Tether-椎体束缚系统获FDA首批
8月19日消息，Zimmer Biomet Holdings宣布其医疗器械Tether-椎体束缚系统获FDA批准，用于治疗儿童和青少年特发性脊柱侧凸。特发性脊柱侧凸是一种常见的儿童脊柱畸形疾病，患者主要表现为两肩不等高、肩胛一高一低、脊柱偏离中线等。
5、基石药业CS1001-101临床试验研究摘要已被2019年ESMO正式接受
基石药业宣布，正在进行中的CS1001-101 Ib期临床试验相关研究摘要，已于近期正式被2019年欧洲肿瘤学会接受，并将通过海报形式在大会上公布研究数据。
6、国内审批动态
近一周（2019.8.12-8.18）15个新药申报临床已获CDE承办；6个新药申报上市已获CDE承办；7个品种提交一致性评价申请。
| 看点一
近一周CDE承办的首次申报临床的新药品种共计15个，详情如下：
部分品种的详细信息如下：
Parsaclisib片：本品是一种磷脂酰肌醇3激酶Delta抑制剂，本品最初由Incyte公司研发。目前在进行自身免疫性溶血性贫血、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区b细胞淋巴瘤、骨髓纤维化、干燥综合征的2期临床试验。近期公布的一项II期研究进一步评估了parsaclisib治疗R/R弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及安全性(No.e19038)。患者分为2组(A，既往未接受过BTK抑制剂治疗; B，既往接受过BTK抑制剂治疗)，两组患者均口服parsaclisib 20 mg QD治疗8周，然后20 mg QW。截至2018年6月22日，结果显示在接受治疗的60例(A组，n = 55; B组，n =5)患者中，A组的ORR为25.5%，B组的ORR为20%。
Itacitinib片：本品是一种JAK1的抑制剂，具有口服生物活性和潜在的抗肿瘤活性。体内研究显示，使用临床剂量的Itacitinib，无论是其单药给药还是和毒性药剂如gemcitabine组合给药，可在携有胰腺异种移植瘤的小鼠中阻止肿瘤的生长。2019年2月，一项1/2期临床研究于在美国宾夕法尼亚大学进行，基于经典型霍奇金淋巴瘤的研究，目前正在招募中。
Sel**ertib片：本品是一种细胞凋亡信号调节激酶/ASK1抑制剂。2016年，吉利德公布，在治疗肺动脉高压（PAH）和糖尿病性肾病（DKD）两项临床II期研究中双双未能达到其临床终点，但是在一项治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的临床II期研究中展现出了曙光，发现这一药物有助于防止患者肝部纤维化。
GST-HG141片：本品是全新靶点的新型抗乙肝病毒1类新药，基础研究和实验显示三大优势：1、针对乙肝病毒复制的多个关键环节起作用，强烈抑制乙肝病毒的复制，在与替诺福韦的对比及联合试验中，GST-HG141体现了强烈的直接抗病毒效果，且与替诺福韦联合具有协同效应；2、同时破坏乙肝病毒cccDNA（共价闭合环状DNA）病毒池的建立（触及乙肝治愈的关键），削减乙肝病毒库储备，在多个剂量组下均能显著降低血清的HBV-DNA（乙肝病毒DNA）、HBeAg（乙型肝炎病毒E抗原）水平，并且展示了明显的剂量依赖效应；3、与广生堂现有不同靶点的核苷（酸）类药物及已申报的表面抗原抑制剂GST-HG131或在研的GST-HG121有协同增效的效果。目前全球尚无该靶点药物上市，有望成为Best-in-class项目，居世界领先水平，为全球乙肝治疗提供强有力的药物新组合。（上述信息来自广生堂官方披露）
HPP737胶囊：本品是一种治疗慢性阻塞性肺病的PDE4抑制剂。由VTV Therapeutics研发，并于2018年将该品种在中国和环太平洋地区的开发和商业化权益转让给Newsoara/恒翼生物。
注射用TransCon hGH(ACP-011)：本品是一种每周一次长效生长激素TransConGrowth Hormone（hGH），用于治疗儿童生长激素缺乏症（GHD）。2019年初，Ascendis公布一项名为heiGHt的3期临床试验结果。HeiGHt是一项随机、开放标签、阳性药物对照研究，将每周一次TransCon hGH与每日一次hGH（Genotropin）进行了对比。结果显示，该研究达到了主要终点：在52周时，TransCon hGH在年化身高速率（AHV，单位:厘米/年）方面并不劣于每日hGH并且还优于每日hGH。具体数据为，采用协方差分析（ANCOVA）意向性治疗群体，TransCon hGH治疗组AHV为11.2厘米/年，每日hGH为10.3厘米/年（95%CI:0.22-1.50，p=0.0088）。每周一次用药提高了儿童患者的依从性，较目前每天给药的治疗方案有优势。
CTL019：本品是一种突破性CAR-T新药，用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL），且病情难治，或出现两次及以上复发的25岁以下患者。于2017年9月在美国上市，商品名Kymriah，是美国批准的第一个基因疗法。
| 看点二
扬子江申报的1类化药新药注射用磷酸左奥硝唑酯二钠及其原料药，上市申请已获CDE承办，受理号CXHS1900021、CXHS1900022。
本品在体内可以迅速分解为有效成分左旋奥硝唑而起到抗厌氧菌的作用。由于化合物分子极性基团的加入，使得该产品的水溶性得到极大提高。同时，该产品的pH 值接近人体血浆的pH 值。通过这些药物性质的改善，决了奥硝唑注射液水溶性差以及pH 值过低对患者产生的静脉炎、皮肤血管刺激、注射部位疼痛等不良反应。
| 看点三
默沙东申报的5.1类进口化药泊沙康唑注射液，上市申请已获CDE承办，受理号JXHS1900106。
本品为一种抗真菌感染药。有注射液、缓释片及口服混悬液三种剂型，均适用于因免疫功能严重低下而具有高风险的侵袭性曲霉菌和念珠菌感染的患者，如患有移植物抗宿主病（GVHD）的造血干细胞移植（HSCT）受者，或那些因化疗导致长期的中性粒细胞减少（低白细胞计数）的恶性血液病患者。小编在2014年的文章中详述过本品，请见细数2014年1-9月FDA批准的3类新剂型药物。
| 看点四
近一周提交一致性评价的品种，共计7个，如下：
7、信达生物与Incyte在中国提交两款新药的临床申请
8月17日，CDE承办了信达生物与Incyte在中国提交的itacitinib和parsaclisib的临床申请。双方于2018年12月达成战略合作和独家授权许可协议，推进3款药物（itacitinib，parsaclisib，pemigatinib）的单药或联合治疗在中国内地及香港、澳门和TW地区的临床开发与商业化。
8、FDA批准新基JAK2抑制剂fedratinib
新闻事件：
17日，FDA批准了新基的JAK2抑制剂fedratinib（商品名Inrebic）用于治疗原发、继发性骨髓纤维化。在一个叫做JAKARTA的三期临床试验中，每天 400毫克Inrebic 令37%患者缩小至少35%脾脏体积、而安慰剂组只有1%患者达到这个水平。Inrebic可能造成严重维生素B1缺乏引起的脑病，临床试验中有一人因此死亡，今天这个批准伴有这个黑框警告。尽管有这个严重副作用，Inrebic峰值销售可能超过10亿美元。
药源解析
骨髓纤维化是一个罕见血液肿瘤，美国有1.6-1.8万患者。顾名思义这个疾病的主要临床表现是骨髓的纤维化，但具体发病机理还比较模糊。JAK/STAT通路过度活跃是主要细胞水平的异常， 60%原发、95%继发患者有JAK2 V617F变异。这个变异发生在JH2伪激酶蛋白域、导致该负调控机制对激酶蛋白域抑制功能下降，令JAK2过度活跃。Incyte的Jakafi （通用名ruxolitinib)是首创药物，有血小板异常黑框警告。礼来也有一个JAK2抑制剂gandotinib在临床研究中 。Geron的端粒体酶抑制剂imetelstat也在开发用于骨髓纤维化，但疗效不尽人意、合作者强生去年退出。有趣的是Jafaki在临床试验中显示可以延长端粒体长度。
Inrebic最早是由TargeGen发现，2010年被赛诺菲以6.5亿美元收购。2013年因为在一个877人参与的三期临床造成十来例韦尼克脑病（一种罕见维生素B缺乏相关毒性）事件被FDA叫停该试验，赛诺菲因此放弃了开发。后来该药物的发明人之一John Hood以2200万美元收购了这个产品、成立了Impact Biomedicines，并成功说服FDA这个副作用只发生在极少数代谢过快的病人、可以通过检测排除这类患者。Hood后来又募资9000万准备自己上市这个药物，去年Impact Biomedicines被新基以11亿首付、总值可达70亿美元收购。Inrebic现在是新基产品线中主要药物之一，即将由肿瘤巨头施贵宝推广。
新药开发中毒性是与疗效同样重要的指标，二者共同定义了药物的治疗窗口。很多药物、尤其是首创药物都会遇到安全性挑战，如何应对很考验开发团队水平。当年他汀药物开发就遇到过犬毒性问题，首创药物compactin因此退出比赛。默沙东虽然也暂停了洛伐他汀的开发，但花了大量时间搞清楚了高剂量下的毒性是HMGCoAR被过度抑制后的正常药理反应、并无肿瘤风险。操盘这个毒理研究的Alfred Alberts去年去世时《纽约时报》还做了专门报道。另一个例子是礼来的抗生素daptomycin因为毒性问题被放弃，Cubist收购了该产品并通过优化剂量找到了足够治疗窗口、令其成为重磅药物。当然更多情况是早期毒性信号只是冰山一角，这也是赛诺菲放弃Inrebic的主要原因。如NGF抗体虽然疗效很好但有少数患者骨关节快速恶化，早期认为这是止痛效果太好所以患者过分使用关节所致。但后来发现问题比这个乐观解释严重得多，现在看只有一个剂量能有足够治疗窗口。
真正创新产品通常需要一个坚定believer的不懈努力，这个案例中Hood无疑是胜利者。但过犹不及的事情也很常见、粉状蛋白是个经典的例子。赛诺菲不只是钱多无脑的土豪、当时放弃Inrebic并非没有道理。新药研发中很多决定因为影响因素太多难以判断孰是孰非，可持续性是考验决策模式的金标准。任何企业能长期生存必有原因、不要以一时一势论英雄。
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