申请DMF注册厂家需要提供的资料 - 药群论坛

申请DMF注册厂家需要提供的资料

国内原料药厂家申请FDA注册，需首先确定使用该原料药的美国制剂上市申请人，然后开始编制DMF文件，如果选择公司代理申请，则原料药厂家需提供如下资料：

1、工厂资料：工厂名称、地址、联系人姓名、联系电话、传真、电子邮件地址

2 、产品名称：国际非专利名(INN) 、药典名称(USP, EP, BP, JP等) 、化学名、美国采用名称(USAN) 、英国采用名称、化学文摘号。制剂相关资料(1)剂型 (2)制剂的含量规格 (3)给药方式和建议说明。

3 、产品：分子式、分子量、平面结构式、立体结构式。

4 、产品性质：性状、溶解性、pH值、比旋光度、熔点(或沸点)、多晶型性(如果有，需要分析其工艺形成、分离去除、质量指标、化验方法、性能特征(IR, UV, NMR, MS…)等) 、手性、异构体、颗粒度、堆密度。

5、产品主要生产工厂名称、合同工厂名称、合同实验室

6、工厂和车间介绍

(2) 生产设施介绍(车间、洁净精烘包、纯化水系统、仓库等)

(3) 车间主要设备列表：a.设备名称、b.型号、c.材质、d.容量(体积或单位时间生产量)、e.生产厂、f.数量、g.位置。

(4) 车间和公用系统(纯化水系统、空气系统、空调系统)的设备、仪器、仪表的维护和校验的管理规程(请提供相应的SOP)。

7、 QC实验室介绍：设施、人员

8、生产工艺和工艺控制

(1) 请给出工艺流程图(包括合成、提取和精制、干燥、粉碎、混合、包装)。

(2) 请给出各步合成过程的反应流程图(Reaction Diagram)。此即化学反应方程式，需要包括反应物、产物、中间体的名称、分子式、分子量、重量，标明溶剂、催化剂、试剂等。反应物、产物、中间体等的结构式和立体结构。标明反应条件。

(3) 请分别给出各步合成反应、提取步骤、精制步骤和最后烘干、粉碎、混合和包装：

a. 工艺配方列表，包括物料名称、物料编号、比例、批重量。

b. 各步的生产批批量和收率(重量收率和摩尔收率)范围。

c. 混批的批量(即商业批批量)。

(4) 生产工艺描述：叙述生产过程，包括原料，溶剂，催化剂，试剂的数量，反映出商业生产的典型批量，关键步骤的鉴别，工艺控制，设备和操作条件(例如温度、压力、pH、时间)。需要给出合成车间和洁净车间的设备流程图。

(5) 请详述包装、标签粘贴规程。

(6) 请列表表述关键工艺参数/步骤及其控制范围。需要说明选择其为关键工艺参数/步骤的理由，以及其规定控制范围的合理性。

(7) 请列表表述工艺的中间控制。

(8) 如果有两条或两条以上的工艺路线，应该和主要工艺一样详细的解释和说明另一种工艺。

(9) 请描述再加工(Reprocess即相同工艺的返工和Rework即不同工艺的重新处理)步骤。需要证明再加工步骤是合理的(即需要验证)。

(10) 请规定关键中间体。并规定这些关键中间体的质量指标。给出关键中间体的分析方法(结合其质量指标)。

11 、成品的质量指标

(1) USP质量指标(最新版本)以及检测方法

(2) 工厂内控质量指标以及检测方法

(3) 除药典规定的指标之外，还需包括：

b. 已知单杂指标(基于10批以上的数据的计算)

c. 未知单杂指标，且最大未知单杂必需≤0.1%

d. 残留溶剂指标。溶剂包括生产中使用到的溶剂、作为反应物使用的有机溶剂、原料(特别是起始物料中的残留溶剂)。每个残留溶剂指标分别基于10批以上的数据的计算。

e. 颗粒度(包括未经粉碎的产品；以及规定颗粒度产品)

f. 堆积密度(包括未经粉碎的产品；以及规定颗粒度产品)

(4) 所有杂质和潜在杂质的结构式。

(5) 杂质(HPLC)检测方法的验证方案和报告、含量(HPLC)检测方法的验证方案和报告、残留溶剂(GC)检测方法的验证方案和报告

(6) 用于稳定性研究样品检测的杂质(HPLC)和含量(HPLC)检测方法的专属性验证(用二极管阵列仪验证峰纯度)。以便确定HPLC方法是能够显示产品的稳定性的。这需要结合产品的强制降解试验(即破坏性试验)进行。

(7) 三份连续批号的成品化验报告单复印件。

(8) 请说明成品质量指标的每一项的依据、理由以及合理性。

12 、物料控制A
(1) 所有原材料(包括原料、起始物料、试剂、溶剂、催化剂)列表，项目包括物料名称、物料代码(根据物料编码系统SOP)、每个物料的合格的原料供应商。

(2) 分别提供所有原材料的质量指标。

(3) 分别提供所有原材料的化验方法。

(4) 提供所有原材料的化验报告单复印件各一份。

(5) 请说明关键物料的指标的合理性。

(1) 请提供所有包装材料(内包材和外包材)列表，项目包括物料名称、物料代码(根据物料编码系统SOP)、每个物料的合格的原料供应商。

(2) 所有包装材料的质量指标。

(3) 所有包装材料的化验方法。

(4) 所有包装材料的化验报告单复印件各一份。

(5) 内包装材料的红外光谱图复印件一份,且说明是LDPE或是HDPE。

(6) 接触产品的包材是食品级的证明或说明。

(1) 关键中间体列表(包括使用到的回收溶剂)

(2) 各个关键中间体的质量指标

(3) 各个关键中间体的化验方法

(4) 各个关键中间体的化验报告单复印件

16 、关键中间控制

(1) 列表表示关键中间步骤、各步骤的参数或质量指标范围、相应的检测/化验方法。

(2) 规定这些关键中间步骤的合理性。

(3) 关键中间步骤的参数或质量指标范围的合理性。

17、请提供工艺验证方案和报告。

18、请提供工艺开发、改进的报告。特别是最近(后)一次的工艺变更。这些变更包括：生产工艺(参数)、设备、生产车间、生产地点、原材料、包装材料、原材料和包装材料和供应商、稳定性研究等。并请列表显示变更前后的关键工艺参数指标(范围)的比较。

19、结构确认：请提供某一批产品和EP标准品的以下图谱和相应的解析(结构分析)：

(1) 红外光谱(IR)

(2) 紫外扫描图谱(UV)

(4) 核磁共振氢谱(1H-NMR)

(5) 核磁共振碳谱(13C-NMR)

(6) 差热分析(DSC) (7) X-光衍射图谱

(8) 元素分析(样品和理论值)

(9) 晶体显微照片(未经粉碎的样品以及USP标准品)

(10) 结构解析报告

20 、杂质分析：

(1) 所有潜在的已知的有机杂质的名称(中英文)、分子式、结构式、分子量、来源(比如起始物料、其他原料、中间体、副产物、降解产物、同分异构体、手性异构体、不同晶型等)、去除方式、质量指标(每个已知杂质、最大未知单杂以及总杂质)。需要结合长期稳定性试验、加速稳定性试验、破坏性试验、HPLC方法验证结合分析。

(2) 所有潜在的残留溶剂的名称(中英文)、分子式、结构式、分子量、来源(比如起始物料、其他原料、副产物等)、去除方式、质量指标。

(3) 所有潜在的无机杂质的来源、去除(如结晶、离子交换、活性炭吸附等)以及质量指标。

(4) 分析所有杂质指标的合理性。

21 、成品的批分析，统计10-20批的含量、杂质(单杂、总杂)、残留溶剂、干燥失重等指标。并附3批化验报告单以及相应批次的批分析原始记录。

(1) 说明日常检验所用的标准品来源

(2) 如果使用的是“自备的工作标准品”或“中国药品生物制品检定所标准品”作为工作标准品，需要提供其来源，以及合成工艺等。

23 、(1) 请提供产品的包装规程，以及相应的内外包材的工程图(标明尺寸)。(2) (USP产品的)标签格式。(3) 说明选择这类包材的理由：如防潮性、避光性、耐热性、承重、撞击等等。

24、稳定性研究：

(1) 加速和长期稳定性研究方案(SOP)，包括稳定性留样批次的规定、研究条件(符合ICH指南Q1A)

(2) 有关批次的长期(至少2年)和加速稳定性(至少6个月)研究结果汇总表。

(3) 建议稳定性样品的检测至少包括：含量、杂质(单杂和总杂)、干燥失重、熔点、比旋光度、溶液pH值等，不需要检测残留溶剂、鉴别等项目。偏差值不能够超过成品指标的5%(相对差值)。

(4) 稳定性样品的含量和杂质分析，至少有一种是HPLC方法，且该方法是经过验证、证明是能够显示稳定性的(峰纯度验证)。

(5) 破坏性(强制降解：酸、碱、高温、高湿、强光、氧化剂等)试验的条件和结果统计；附相关图谱。

(6) 根据以上结果，得出的产品有效期(或重新化验周期)。

(7) 如果提交文件时没有达到(2)中的时间规定，需要承诺继续进行试验，当有结果时，提交相关部门。

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EDMF和COS的区别及获得方式

1 COS与EDMF的比较

COS证书在欧洲药典委员会的30个成员国内得到承认，它与EDMF（又称欧洲药物主文件）在程序和作用上相类似但又有不同。

COS与EDMF相类同的是，两者都是一种支持性材料，用于支持使用该原料药的制剂产品在成员国的上市申请；都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件，是其它国家原料药品进入30个欧洲药典委员会成员国的市场必须提交的文件；都可以作为原料药进入欧洲市场的申请程序，可任选其一，没有必要重复申请。

COS与EDMF的主要不同是：1）COS可由原料药生产商独立申请，而EDMF则必须与使用该原料药的制剂的上市申请（MAA）同时进行。也就是说，COS的申请不必要事先找到欧洲代理商，而EDMF的申请就必须事先找到使用该原料药的生产厂或欧洲代理商。2）EDMF是由单个国家的机构评审的，是作为制剂上市许可申请文件的一部分，而与制剂上市许可的申请文件一起进行评审，EDMF只给一个参考号（Reference No.）；COS申请文件是由有关当局组成的专家委员会集中评审的，评审结果将决定是否发给COS证书。3）EDMF有了登记号之后，如果欧洲药典委员会成员国的制剂厂家要使用此原料药，则要重新评审，要花费较多的时间和精力；而COS则不同，一旦拿到证书，就可以用于整个欧洲药典委员会成员国内的所有制剂生产厂家，也就是说，只要将COS证书的复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户，对方就可以购买我们的原料药。4）COS证书的范围是欧洲药典已收载的原料药和生产制剂所用的辅材；EDMF则是适用于所有的原料药品，不论是否已收载入欧洲药典。5）EDMF要求的某些文件比较详细，而且必须要提供，如药物的稳定性研究资料。而COS证书的申请文件并不强求这些资料，但是COS中需要有专家评估报告（包括化学纯度评估和风险评估），这是EDMF所不具有的。

2 获得COS证书的程序

（1）企业按照有关当局的要求编写合格的文档（即Dissier），然后填写申请表格。

（2）生产厂家或申请代理机构通过银行向认证秘书处汇去证书申请的有关费用，并将完成的申请表格和药物档案（Dissier）一并递交给欧洲药物质量理事会（EDQM）的认证秘书处，同时应该提交样品。

（3）认证秘书处收到申请文件后，在一定期限内将安排评审。评审由认证秘书处指定的评审委员小组（必要时也可由相关的技术顾问委员会）来完成，以给出是否可以颁发COS证书的结论。

（4）结果通知：认证秘书处采取必要的方式将文件评审结论及是否可以颁发COS证书的结果告之申请人。

3 COS证书的适用范围

COS证书适用于已收录于欧洲药典中的以下物质：合成或提取的有机或无机物（原料药或药用辅料）；通过发酵获得的非直接基因产物，即微生物的代谢物，无论该微生物是否经过传统方法或γDNA技术修饰，具有传播动物海绵状脑病（TSE）危险的产品（注：此类产品可单独申请COS证书或进行TSE危险性评估，也可两项共同申请）。

但是，COS证书不适用于直接基因产物（蛋白质）及源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等。
4 申请COS证书的注意事项

（1）如果同一原料药有多种规格，应作如下处理：

如果多种规格之间只是物理性质不同，如精密度不同，粒径不同，或者不同的晶型（必须是药典中未限制仅为一种晶型的原料药），生产者既可以只申请一个证书也可以申请多个证书。具体又分成两种情况：

1）如果只申请一个证书，那么文件中必须说明不同规格都符合欧洲药典标准，并有相同的杂质情况。对不同规格的合成过程都要有详细的描述，并提供分析报告。这样，所颁发的证书中就会以副标题的形式列出每个不同的规格。

2）分别申请证书。在这种情况下，每个规格都应单独提交文件。COS证书上会以小标题的形式标出特殊的规格。

如果多种规格之间不仅有物理性质的不同，还有化学性质的不同，则只能分别申请证书。

（2）对于含添加剂的原料药，必须是欧洲药典允许存在的成分，并且不能影响药典标准中所规定研究的进行。在证书中也会标明添加剂的名称及控制这些添加剂的实验方法。如果同一种原料药既有含这些添加剂，也有未含这些添加剂的，则申请者可以分别提交申请文件，从而分别获得COS证书。

（3）在申请COS证书时，只要原料药在药典个论或其相应的修订增补版中，经欧洲药典委员会采用，就可以马上提交申请。这也意味着在相关的药典个论正式发布之前就可以申请COS证书。

（4）法律上并没有要求在欧洲销售原料药一定要有COS证书，但任一种用于制剂生产的原料药必须符合一定的质量标准，如欧洲药典标准。COS证书的作用在于说明相关原料药的质量已根据欧洲药典质量标准得到了很好的控制。若供应商持有相关原料药的COS证书，则他可以向制药企业客户及药品管理部门证明原料药的质量。

（5）COS证书的申请是自愿的，它是由欧洲药品评审中心（EDQM）进行集中评审的，并被欧洲药典委员会的所有成员国认可。COS证书的复印件足以代替药品上市申请文件中的质量部分或EDMF。但要注意，药品管理部门会要求提供COS文件中未包含的内容，这些内容在药品上市申请文件中是需要的，如功能性研究、消毒方法的验证及稳定性资料等。

5 COS认证的现场抽查

为了增加欧洲的COS证书与美国的FDA认证结果之间的可比性，并最终达到相互承认的目的，EDQM近几年也正着手要求在COS认证过程中增加现场抽查的内容，按照规定的时间，从2003年7月1日起，要对申请COS的企业进行现场检查。但由于欧洲药典委员会成员国众多，各国医药发展水平良莠不齐，同时又受到人力和物力方面的限制，EDQM的现场检查还仅停留在对一些正在申请或已颁发COS证书的产品进行抽查的阶段。尽管COS申请所递交的药物档案中，对于产品本身质量及其检测方法描述较多，可这并不意味着欧洲方面进行现场检查的重点也局限于产品本身的质量控制。现阶段，现场检查的主要内容是：工厂的实际生产与日常质量控制是否与所提供的药物档案和申请文件中所述相符；药品的生产过程是否按照国际的GMP要求进行；通过对生产过程的控制是否可以生产出符合要求的产品，是否可以有效地控制产品中的杂质含量等等。

抽查只是过渡时期内的一个暂时措施，由于我国国内近年来提出COS证书申请的原料药厂家较多，而且根据EDQM以往的经验，认为中国国内厂家的生产和质量管理水平普遍较低，以前又发生过所报材料与实际水平不符的情况，这使得他们更加注重对我国的原料药申请人的实际情况进行现场考察，并按照他们的标准判断是否颁发证书。因此我国的原料药厂家不要为了使产品尽快取得COS证书，以进一步打入欧洲主流市场，而在申请文件或药物档案中盲目地夸大自身实力，拔高厂家的生产管理和质量管理水平，怀着侥幸心理，期望轻易过关。实际上，这样做不仅无益于取得COS证书，反而会对生产企业以及代理申请机构的信誉造成无可挽回的损害，因为即使是对于已经获得了COS证书的企业，如发现所报资料与实际情况不符，或是产品的生产和质量管理不符合GMP要求，EDQM的认证秘书处也有权随时收回COS证书。证书的“得而复失”会直接影响到工厂的商业信用，对开拓国际市场造成负面的影响。