2、CDE有一个文件，可供参考： V0 P& s7 u, H
; t" S& I; ?, A1 }关于化学药原料药和制剂申请关联审评事宜的通告
' F5 K, I% _4 Q/ F! f7 ~! @, F$ D5 @. ?8 J2 I- D
近期，我中心审评时发现一些原料加制剂的申请（如3类+5类和3类+6类）出现“分家”的现象。究其原因，主要是制剂和相关原料申请类别不同、申报时间不一致、且受理时未注明二者之间的关联信息（如关联受理号）等所致。根据中心发布的《药品技术审评原则和程序》相关规定，注册分类3和注册分类5/6类申请的主审报告部为不同审评部门。因此，如果两个申请未做好关联，则会造成注册分类3的申请和注册分类6的申请会分到不同的审评部门，按照不同任务序列进行审评的 “分家”现象，并直接影响到该类品种的审评效率。
0 M. i! W$ a( `9 C% w4 |为做好药物原料和制剂申请的关联审评，经中心任务调度会研究决定，原料加制剂“3+6”/“3+5”属于临床申请的，原则上由化药药学一部担任主审报告部门；属于生产上市注册申请的，原则上由化药临床部门担任主审报告部；注册分类5或6的申请将跟关联的注册分类3的申请同步审评。相关任务的调整情况，我们会及时在中心网站公示。
6 j" O2 Q5 \" I5 l* I为更好解决原料加制剂审评“分家”的现象，建议申请人在提交新申请时，务必在注册申请表中明确标注关联信息，以便于后续的关联审评。如果已经提交的申请在受理时未进行关联，也请及时将关联信息告知我中心。
8 Q' P5 H# k# i; l! B9 G敬请各申请人给与积极配合为盼。6 |$ R0 }! Y* N/ p$ _% Q
* K, Y+ Y6 Y3 _- d/ h- v' f q3、3类原料可以先报，但是后期制剂一定要尽快跟上，
, q7 R8 k/ ^3 N: v! J9 d6 v) T: b
) y3 L/ `3 u' X5 M2 y# S原料没有办法做临床，假设原料都审评结束了你的制剂还没有跟上，审评结论不好下啊，$ v- R0 i) Q+ R
0 W y, i% O5 k" [% g* H
我见到过此类情况，江苏某知名企业，3.1类的原料先报的，过几个月跟上的制剂，& _: o9 A$ w& J7 o" o) D' _
! j5 Q- Z- ]* i' t2 }' T0 r8 H
4、 现在，审评中心是提倡制剂与原料联合申报的，原料先报。后面在报制剂的时候，在注册申请表中注明原料与制剂的联合申报关系，并在制剂的申报资料中附上原料药的受理通知书及原料与制剂联合申报的证明，即可。) e2 _' m {1 |5 }
7 |- T; I8 D% k9 [) P1 s, u
5、 仿制药也是在国家局批准的，做3+6需要联合申报的；出现分家就麻烦了。
3 f ?7 K# c1 K/ l! @5 W2 |1 D' [# L" K8 e8 K& A/ x3 J+ R
6、制剂报国家的时候一定要说明和原料的关联关系，还有就是尽快把制剂报到国家去，别在省局趴着。
4 y% \3 M$ l& N* S7 U/ Z- l/ c
, s& s1 q) y' h _
% b. u0 \9 }! T" i问题：$ x( G6 m; d# B. ^& V& e
我们曾经申报的一个3+6的口服化药，去年批了临床批件，我们正在做临床，如果临床做完之后，怎么办？是否还要抽三批样品，并进行现场考核？
* q7 o9 {3 b$ D6 a: u+ J. E7 I2 u: w/ k) t% a( L
3 W) r2 O1 V% Q8 h* z答：1、不需要再抽样,但要在报生产时说明原料药在报临床时已经抽样三批,并附上药检所的检验报告。
1 E4 f8 `2 t" R, [' O1 ~- J2、不需抽样,直接将临床试验报告寄到药审中心就可以了.；
. K& N! u! K+ j& S3、我于2005年做过3+6的口服化药，也经过药品整顿的多事之秋的日子。现在已经获得生产批文。我当时临床做完之后，直接把临床研究资料寄给药审中心，不再抽样，也不再需要国家的现场考察。见《关于实施《药品注册管理办法》有关事项的通知 国食药监注[2005]328号》中的“二、关于临床试验的开展及其资料的报送# i8 R* _5 ^" Q9 D
（一）《办法》规定临床试验申请被批准后应当在3年内实施，《办法》实施前我局已经批准的药物临床试验亦按此执行。
r% }; u5 T! t3 {（二）按照批件的要求完成了临床试验的新药申请或者进口药品注册申请，在报送临床试验资料时，申请人应当重新填写《药品注册申请表》，按《办法》规定报送相关的资料。此前我局已受理的这类资料，无需重新填写《药品注册申请表》。- H2 o" W6 v7 ~- w- X. Y# p
（三）按照批件的要求完成了临床试验的已有国家标准药品申请或者补充申请，在报送临床试验资料时，申请人无需再次填写《药品注册申请表》，直接将临床试验资料报送我局药品审评中心。”4 b+ ~+ ^; X8 [3 k: \, n& R6 ]' d* Z
我有以下建议：
1 N. F0 U0 S/ H# q5 t１.把你方的制备工艺，质量标准，临床试验的研究资料，还有相关的试验研究记录包括图谱要准备好。所用仪器使用记录和电子图谱，包括仪器的使用日期，仪器的型号和电脑里保存的电子图谱等要和你准备的记录资料完全一致，而且不能出差错。这些东西在应付国家药监局的核查是必需的。
0 [% U# ~; I' Z4 p* @6 Z5 u２.中试样品你要好好保存，样品的使用去向要有明细，总数量要一致，包括临床试验用的数量也要有明细和去向。
9 W( Z2 @8 U( R) E３.中试样品的三批生产记录条件要和实际生产条件的一致，一定要符合ＧＭＰ。而且样品的检验报告要好好保管，而且生产日期，中间体的检验，检验日期，检验仪器及型号和电子图谱要和检验报告上的完全一致，否则你就有作假的嫌疑。
/ ~8 ]! A- B2 P* H 详细见以下资料：5 L: V& X9 J( V' E0 L8 t/ v: A
附件：2 q1 o2 V x8 y7 G( c L, ]/ o6 t3 s% _3 N
药品注册现场核查要点及判定标准- Z* k' Q# c9 R0 A. u- U
本核查要点依据《药品注册管理办法》及《药品注册现场核查及抽样程序与要求（试行）》等有关规定，针对药品研制过程的四个方面（处方工艺研究及试制，质量、稳定性研究及样品检验，药理毒理研究，临床试验），提示现场核查的重点部位和关键要素，对核查结果是否符合真实性要求给予判定。! W) f/ C: R: F9 \7 X9 S( I
一、处方工艺研究及试制
" X. M! i$ g) O# F1. 研究及试制条件、设备% q! J3 j7 k# \4 S: B' e
*1.1 处方工艺研究现场应有与研究项目相适应的场地、设备和仪器。
) X& j1 m8 ?0 z*1.2 样品试制现场应有试制该品的全部相应设备。, a+ R) f" q# t# l; D6 F
1.3 研制人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。
7 v% t8 `0 t6 W2. 原料药
" f. D* \) N+ r*2.1 应有来源凭证和检验记录原件。必要时结合原料药生产企业销售情况进行核查。3 D' g9 c/ H3 E. O; {' Z
*2.2 购入时间或供货时间应与样品试制时间对应一致。
- H+ |$ ^. t& }" F( j*2.3 购入量应满足样品试制的需求。# f! }9 u" t g" `+ K
3．样品
/ Q. H3 t5 X+ s( m h3.1 样品试制量、剩余量与使用量之间的关系应对应一致。
! j& B2 Z; V/ m5 [9 f' u5 u3.2 尚在进行的长期稳定性研究应有留样并有与申报资料一致的直接接触药品的内包装。必要时要求在现场利用检测仪器设备进行鉴别检验。7 R( [* f' A7 A/ N4 X; W$ a1 |
4 研制记录, B* L0 k% Q. T8 v" u
*4.1样品的试制应有制备记录或原始批生产记录。+ o; u+ H6 |5 N: y$ ~2 q& I
★4.2 申报批准文号所需样品的试制应在本企业生产车间内进行。+ E5 v9 e' x1 P( z' z
4.3 样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及内容、中间体检验记录等。申报批准文号所需样品的原始批生产记录应当符合《药品生产质量管理规范》的要求。
7 S k! e7 V- I# A, X6 ~( y& m9 X4.4 申报批准文号所需样品的原始批生产记录应与申报工艺一致。
, k" }3 b. f7 c) S5 Q4.5 各项研究及临床试验所用样品的试制时间与批号间的关系应对应一致。
2 D7 n0 w3 P% w ~4.6 处方工艺研究记录应有筛选、摸索等试验过程的具体内容。) R7 ^0 r3 {: B# Y# O
二、质量、稳定性研究及样品检验
6 W- x5 R& q+ T/ l* k. ?2 [$ y2 y0 }1．研究条件、仪器设备
$ \4 @7 n8 W5 S* T/ E6 f0 s0 r1.1 研究及检验必需的仪器设备应具备。
! M7 p7 A/ z; x/ C4 k {1.2 高效液相色谱仪、分析天平等仪器应有使用记录。
6 ]+ h9 a+ Z! d# ]1.3 研制人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。" _# V4 ?5 c [
2．对照药) U" I! g9 ]* i: D
2.1 对照研究所用上市药品应有来源证明或记录。
6 U0 \) Q0 S: v* }3．研究记录
, D, e8 Z6 B# @' w2 r8 u*3.1 质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）应有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。
3 d: A- k. o3 G$ A*3.2质量研究实验图谱应有原始性，HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱应有可追溯性关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间）。7 m2 M! ]7 e) t
★3.3 质量研究的原始实验图谱应真实可信（如是否存在篡改图谱的采集时间等真实信息、一图多用等现象）。5 M% |5 @& ~ S# c( E
*3.4 稳定性研究实验图谱存在3.2或3.3项问题的。
5 d9 @, Y% E- n6 A1 }3 m. T3 a*3.5 稳定性研究样品批号、研究时间与样品试制时间的关系应对应一致。
7 H D# z5 e8 Q$ H2 X/ c( M X3.6 稳定性研究过程中各时间点的实验数据应合乎常规。2 n! G! j( P8 z' D: ~
三、药理毒理研究
5 c/ {, Z* |- G0 {) j1 F5 C, O( X) Z1．研究条件、仪器设备, d v, d0 B& J. ]# n& q
*1.1 研究必需的实验条件、仪器设备及实验动物饲养环境应具备。
- L1 K" t- N( j1.2 主要仪器设备应有使用记录且内容与申报资料相一致。
. d" Y4 N5 P# Y! p5 W1.3研究人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。; [: y9 p! a+ ^$ ?1 B- R O @
2 实验动物
# G$ O/ y. F: } z7 B2 U*2.1 实验所用动物应有确切的购置凭证。
! G# I5 d6 P) E( d# V3 o2.2 实验所用动物购进数量和时间应符合实验要求。
) f1 R" P( K! j; `9 h3 原始记录
% T8 i; Z9 k& g! J; \7 y: x$ y3.1 各项实验原始记录应齐全。: r4 B. C: {: ]9 t. x1 T
3.2 原始记录中数据和试验日期、试验人员、试验单位等应和申报资料一致。
: l1 g% G9 _9 V3 \% D3.3 原始图表（包括电子图表）和照片应保存完整。
: n3 ~! W" r3 V7 F" f) a- @3.4 病理切片应保存完整。& E1 o2 @9 a% u' V# L1 T/ R* U
四、临床试验
1 F. D1 i9 ~9 e9 M5 l1．试验条件, V4 D5 P3 p& p3 p8 t) `5 Y. t. @- r6 Q
1.1 承担临床试验的机构及相关专业应具备承担药物临床试验的资格（如资格认定或专项批文）。
7 x# ~% V8 D6 e) U p& l9 N2．试验记录
6 ~: _: x# g7 b H2.1 知情同意书的签署者应是受试者或其法定代理人、法定监护人，必要时可向受试者电话核实。2 U, D$ l: X% G1 F
*2.2 申报资料临床试验总结报告中完成临床试验的病例数与临床试验方案及实际临床试验病例数应对应一致。
2 T- T4 ?8 u( [- Z2.3 临床试验用药物的接收数量、使用数量及剩余数量之间的关系应对应一致。
9 r$ m4 a4 w Q1 j1 q( }+ l*2.4 生物等效性试验的原始图谱应与测试样品和试验总结报告一致。
. y6 j8 @) ?) M4 O/ F: X; b3 ]% [2 Y! K*2.5 病例报告表（CRF）与原始资料（如：原始病历、检验原始记录、放射诊断原始记录等）应相符。+ B' g9 Y% S' m' \ q; A1 o
*2.6 统计报告应与临床试验总结报告相符。
. M) ]3 [* B$ m- K) _0 E4 e4 z" Y" ?五、其他方面7 A4 S* `7 W7 E, g
1．委托研究
$ m6 N& \" O' W6 I4 h8 G, k3 o1.1 委托其他机构进行的研究、试制、实验、检测等工作均应有委托合同或合作协议原件。: z( m$ l- n3 l+ n( a
1.2 被委托机构出具的报告书或单项报告图谱应加盖印章的原件。
. Z1 Q/ J a/ U: t5 @1.3 委托方应保存委托工作的全部原始记录（病历除外）。如果原始记录仍保存在被委托单位的，委托方应在核查前取得全部原始记录备查。必要时应对被委托机构进行现场核查。9 b+ E' `; d' k0 R+ |1 m$ \* S: q
2．各项研制工作的时间整体应顺接。% v# R3 S# m! [4 `2 l) ]
六、项目说明
. i5 X/ z7 h4 ~" O2 r, W8 C以上标注★项不符合要求为否决项，标注*项不符合要求为严重缺陷项，其他项不符合要求为一般缺陷项，严重缺陷项和一般缺陷项统称缺陷项。. e0 ]: X" R5 ~1 j2 q7 x
现场核查结果参考判定标准
2 m! X+ C" i K! [一、属下列情况之一的，应退回注册申请或注销批准文号：' E2 u' g4 G; P4 A
1. 否决项在1项以上；
! A+ R, L7 N* k, j2. 严重缺陷项在3项以上；1 D4 N1 Q0 Z4 j* V
3. 缺陷项累计在7项以上。
# T6 x6 c2 f1 ^) `$ b6 Q二、缺陷项累计在1项以上、6项以下（其中不含否决项、严重缺陷项在2项以下），应要求重新进行试验和补充相关资料。
8 V3 C5 o; N4 n! H注：" d1 U9 H% C, ], x- L+ s8 \! n
1. 判定标准中的“以上”、“以下”均含本数。
. T! O/ y* i% a: @4 I' |" I0 t$ u2. 对各否决项、缺陷项均应在核查报告表中填写原因说明。
/ H/ h$ a4 i/ G4 f9 C/ _
, ~9 A8 o& b0 K: \5 a. m) |) r4、我方在原料和制剂申报临床前，首先原料就做了三批中试，并以该三批中试的原料做了三批制剂。1 Q4 N0 t2 a4 S' P$ U' ~4 l1 S
当制剂获得临床批文后，就做了一个生物等效性试验。临床试验结束后，直接把临床研究资料寄给药审中心申报生产，没有抽样，国家也没有进行现场考察，见《关于实施《药品注册管理办法》有关事项的通知 国食药监注[2005]328号》中的“二、关于临床试验的开展及其资料的报送9 T9 x3 m) A& k3 n! J6 z
（一）《办法》规定临床试验申请被批准后应当在3年内实施，《办法》实施前我局已经批准的药物临床试验亦按此执行。
6 A% I5 r1 l" |7 k（二）按照批件的要求完成了临床试验的新药申请或者进口药品注册申请，在报送临床试验资料时，申请人应当重新填写《药品注册申请表》，按《办法》规定报送相关的资料。此前我局已受理的这类资料，无需重新填写《药品注册申请表》。4 s# u9 A0 Q4 u- z. `
（三）按照批件的要求完成了临床试验的已有国家标准药品申请或者补充申请，在报送临床试验资料时，申请人无需再次填写《药品注册申请表》，直接将临床试验资料报送我局药品审评中心。”
4 `, g) z* r4 M3 B. \2 }我确实是这样在05年10月制剂申报生产的，于06年8月获得了生产批文。( _# ~# d/ ]" L. w' j3 {8 y
1 l/ v& t# t' m j6 f问题：! L. f. b$ Q' F, |$ t/ V
: f8 u) e# m2 u a2 V化药3类原料+6类制剂，化药3类原料由上海厂家申报，6类制剂由我们在广西的公司申报，象这种情况，化药3类原料需要到报制剂的省份申报吗？初了一般证明性材料还需要那些呢？谢谢！
/ ?- x! D% Z# y) s( u& i
/ B' ]. s* L1 f* B7 Q) k% Q答：1、* A5 c3 u2 g/ W& U* V t3 ]
| 化学原料药3类＋制剂6类的申请，国家局发布有两个文件提到过：. w% z! E6 `2 s- c
1.印发关于药品注册管理的补充规定的通知-国食药监注[2003]367号：2 z9 J) ^) T: i* j# X
（三）同时按照化学药品3类和化学药品6类申请原料药和制剂的注册，其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求。
: z# Q$ o e0 B; h- L; Y& z+ s. c5 j9 Q. A+ T. A v" S
2.关于印发《药品注册形式审查一般要求》(试行)和《药品注册现场核查及抽样程序与要求》(试行)的通知-国食药监注[2005]385号：- a9 S6 N8 E7 O( k
原料药
* ]3 ~$ z! d ~. T制剂涉及各原料药均应填写，填写“另行申报”时尚没有受理号的，要及时给予补入受理号。/ {( Y* P% Y& [, @) l
化学原料药3类＋制剂6类的申请，其原料药可以申请免临床。按照《办法》附件二的要求，同时申请化学药品3类原料药和化学药品6类制剂的注册，其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求，申请人应包括药品生产企业（机构1），并具有原料药的生产范围，同时应试制不少于3批中试以上规模的样品。
3 R* n; w; {% T' Z; a# M3 X! x" O原料药与制剂同时申请注册，原料药和制剂生产企业不一致的，应提供原料药和制剂生产企业之间的供货协议或合作开发协议，且对一个相同制剂，原料药只能提供给一个申请人。0 D; w. J4 G" Q3 g+ X
! X8 G g( A- J9 ]
像你这情况，化药3类原料直接递交上海局初审，制剂由广西局初审。原料不需要到报制剂的省份申报，但最好是原料先受理，然后将原料药的受理通知书，连同原料厂家的营业执照、生产许可证（应已添加该原料范围）、原料检验报告及标准、两个企业签订的供货协议或合作开发协议一起附到制剂的申报资料中，2号、13号一式两份。 |
! L& Y/ n2 e2 C* o) I. e. y
4 R% L6 M; J' G9 f
$ ~- |8 j: F" }问题： 3+6申报，临床该怎么做？
7 B9 h: t [$ e* T如果6类制剂为注射剂，是否整个都不用做临床？3 X( s/ a8 Q9 R s0 m
# z) K7 N6 d5 F: r答：1、我认为要做临床的,分情况进行:8 X% _0 i& h { t4 K9 h
你可能看到"对于注册分类6中的口服固体制剂，可仅进行生物等效性试验，一般为18至24例；难以进行生物等效性试验的，可仅进行溶出度、释放度比较试验。注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。" c- d/ C6 t) g s
但还要看到:
- e5 q3 l* x$ h& ^$ M8 m/ R- H2、属注册分类3和4的新药，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。! B+ W N' p# H" k# f1 M
4、单独申请进口尚无中国国家药品标准的原料药，应当使用其制剂进行临床研究。: g4 r# v# Z) n: h; b
从以上理解我认为要做生物等效或者其他的要求的临床,这是我的理解.
+ e+ v0 O p6 j$ z! W/ U) r- x4 c% w: ]- c* ?5 I
2、原料是三类的，制剂是六类(注射剂)的，我认为不再作临床了，国家都规定3+6的品种原料药需报送药检所三批样品，如果需作临床的话，申报时可只需一批样品。不过原料是六类，制剂属三类的，是需要作临床的，我公司就有这种品种。6 X2 [& K1 r+ m9 g1 J e6 Q
3、[table=98%,rgb(247, 247, 247)]5 X$ Z" X- C' I$ p) |* Z* `
| 制剂品种已进口上市,原料药未进口，原料药按化学药品注册分类第3类,制剂按第6类申报。2 S% V# q% P4 f7 ?# `
1、不能直接申报生产，详见《药品注册管理办法》的有关内容。
, H Z2 w% C* u& ]7 y$ k2、如为外用制剂，只要质量符合要求，可不做临床研究，必要时要做透皮吸收试验。
8 i8 b. C7 P L% T4 h; O0 S7 n2 k
9 u. X+ ]6 [" {# P$ K( k
0 a5 c6 g6 R, W问题：1、我们准备报一个3+6产品，其中三类原料药我们有药品生产许可证，但我们是原料药，没有制剂的生产许可证，我们拟建一个中试规模的片剂中试生产线，然后以此生产申报片剂的药品生产许可证，然后报批3+6申报，咨询药监注册处，这个办法可以。) i* f3 [, N d$ ]
2、我想请教的问题是，申报资料报上去后，要进行研发现场核查，这个也没有问题，但申报时应是原料报临床，制剂报生产，报生产时，申报资料报上后是不是有一个生产现场核查，按我的理解也是应是研发现场核查，等批件下来后申报GMP认证时一并进行现场核查，不知对否，如果不是，那我的中试规模的生产线如何应付生产现场检查？" e: @) l3 F- v' T1 E
3、片剂申报时，三批中试的规模应是多少？
; Q( y3 Y7 J. z; ~
. n7 o' a. d8 M# H; E# b, q
' {: R9 j9 x+ W( u8 {4 t9 X( s6 T答：9 p e; C& I& u% S h5 k/ S( L
1、]
# v8 }1 T. E5 K2 ^% |# C | 建符合GMP 要求的片剂车间，6类是直接报生产，所以你要在生产车间生产三批和原料药一起报。原料药不需要做临床，制剂批了原料就会批了，否则都不会批。7 R* _& r" H% J; c
, y' @* n6 o [ W; \
2、
6 {. h7 C; y+ R @: \: L | 法规规定，同时申报3+6，原料药应该符合申报生产的需求，也就是说要进行生产现场核查。制剂的规模可以是中式规模，但是也要在生产线上进行。
4 \& A, _7 U5 S" B# B7 u3 x. s8 v$ j- \2 S! M8 p- O# j/ t6 ]
3、刚刚报了一个3+6的品种，但是我们制剂是有GMP证的，我给你说下我们的操作看看对你是否有帮助。! ^% c/ ^2 J) ^7 |" S/ X' y
3类原料药是看研发现场，6类制剂是进行现场动态考核的（核查老师全程跟踪生产），三批制剂样品并进行抽样，三批原料没有抽样。
4 Z# ?# `! r1 X) T; L( Y7 u) n另外，三批中试的规模是你以后生产的上市生产批量的至少十分之一。这仅是我个人意见，如果你们的药品贵重，最好咨询下当地药监局，毕竟你们要用这个产品来申请GMP证。: b, f, P+ b7 _. T5 c
& {+ r6 X% i' A) P; z7 u4、原料没有现场抽样，但是还是要送三批样品检验的。7 M! R* h, J1 K1 B
5、这个原料在你的生产许可证中要增项，必竟你的制剂是直接批生产的，而3+3的原料可不增项。) ~+ w q3 b0 Y
0 q8 r$ T" h0 h/ T! q6 _5 C+ f+ n, C/ q
问题：
' b$ d: q6 \* l1 d5 j
0 H+ ?0 {8 ]4 j3。1的原料药和6类的制剂研发现场核查很容易理解的，我现在主要生产现场核查不是很清楚，药品注册管理办法中第六十条：新药生产：“经审评符合规定的，国家食品药品监督管理局药品审评中心通知申请人申请生产现场检查，并告知国家食品药品监督管理局药品认证管理中心；经审评不符合规定的，国家食品药品监督管理局药品审评中心将审评意见和有关资料报送国家食品药品监督管理局，国家食品药品监督管理局依据技术审评意见，作出不予批准的决定，发给《审批意见通知件》，并说明理由。”按照这个是审评结束后符合规定，才有生产现场核查。具体到3。1类原料药，我在递交申报资料后，要进行研发现场核查，是在已完成的中试样品中抽样进行进行标准复核，还是进行生产现场核查抽样进行标准复核？
$ m( }7 }; E8 x& Z+ P( E, J2 D再提几个问题啊
) ~- H+ Z( u2 I+ ]( i1 E5 i) e- n1、3+6类的申报中原料的动态核查是放在受理后，还是放在审评合格后？/ H7 E5 Z: X( L" {) \2 h7 y
2、注册法规中说3+6类的原料药的注册申请应当符合申报生产的要求，是否即指原料药在申报时即完成工艺验证的工作？& `4 ], r. r/ b t$ @
7 D' q; w6 Y3 ~( p2 h9 h2 E# P" l3 _
答：1、原料国内都没有销售的话，即属于3类（既无进口，也无国产原料来源），那么楼主的单位怎么拿到6类制剂的批件的呢？做制剂的原料来源合法性不能解决的呀
. [; ^8 u+ v) e: g/ G, J7 h0 K. @9 A/ O% Z# Z
2、我们已经报了几个这样的题目了：% x! z; e6 D9 g3 I3 f
1、按照规定，3+6要符合申报生产的要求，即原料制剂均要完成申报生产前的工艺验证、试生产，其中试生产的规模至少要是正常生产量的1/10，要在大生产的设备上完成。
# P# J; [* M9 X6 p! j' ^2、按照3类申报，省局先进行研制现场核查，静态抽检3批样品；制剂按照6类申报，省局委托市局进行3批动态生产现场检查，现在所给的受理号均为CXHS。
% k! q- O+ z, K1 F* ?; X% ` i0 P. u3、资料上报CDE后，原料和制剂各自按照IND和ANDA序列分别排队，哪个先审完，另一个序列的想前提，以便同步完成审评。
( h9 _% L) d2 e7 ]/ L/ b' j4、制剂是口服固体时，批准生物利用度，完成临床后，资料上报CDE，注射剂直接批准。7 r' V" t5 x U! j, [; D1 d8 X
5、原料等候CDE给出生产现场检查通知，认证中心组织生产现场检查，动态抽检一批，资料三合一。# G x( J8 O& k. r2 H$ C) z
6、原料先获得批准，随后和制剂一并批准生产。
' L' t$ c# l5 y$ B$ M6 J6 T
/ S* y; U! ~' G! n: j9 q! W因原料和制剂都是申报生产，按照法规七十三条，应由生产企业申报，你们没有制剂车间和许可证，应不能申报，这一点我没有看明白。
- P- Z9 l4 q- h' B! u
3 |# P5 ^: i; q0 h$ q! Y2 I4 I! u: N3、第三点的意思就是，原料和制剂需要一块批，哪一个先完成，另一个可以提前审批（需要沟通啊），以便早日拿到批件。! R0 J& O# U4 D
第5点就是国家局的三合一审查啊，不就是需要三块的资料汇总到一起吗
2 V# t% l* d% q第六点已经很清楚了原料和制剂需要一块批文号，哪个先批了，需要等另个批了才发证，有一个批不了，两个就都不批了！7 [: _2 s i! I6 A! c% A( M3 ]
7 M% R, d b4 T) c* I
4、省局派人去看一下原料的研制现场， 然后让公司提供已经生产出来的3批样品， 不一定是连续生产的 ，对吧？然后把原料送检
, }2 c8 f) U( B: y$ V" L, s5 X2 S) {5 K/ c' i
5、
; }+ ~3 {2 i' z6 [% ` | 制剂GMP认证的是车间，原料要是品种。
1 Y, U; ^( i' D3 a& A$ U% ^* M+ ]2 V3 y5 z6 z+ X9 N
# T, f( r/ s" q: p整理大家意见得出如下结论，但是不同省局会对抽样动态要求可能不同，最好咨询省局。; W# W& _! {$ A4 R6 y/ a- t
1、申报整体思路：原料直接申报生产；制剂6类仿制；国家审评通过后，原料通知现场动态核查（按3类新药走），制剂批准BE（按照6类仿制走），均完成后，上报BE资料，原料和制剂均下生产批件。& V$ O5 ~% \" c% n6 p6 J
2、中试验证批次问题：! ]6 I3 Q2 ~. Y, ^0 T4 f
原料3批放大生产，3批工艺验证；额外再加上新药动态核查1批（此处时间应该为药审中心技术审评通过后，按照目前审评速度至少为申报后1年半）。+ F! P+ } i; @, w! Y' _2 i. }
制剂3批放大生产，3批工艺验证；三批动态核查。
! K" `5 z0 q& L% k+ r3、原料的成品量要保证稳定性试验和制剂研究总量需求。5 ]+ L% W/ K. I- f
另外还请多提意见，大家共同提高。
+ T9 O. O" Q9 o
' F) o9 z+ L, x# L5 N: G% t- F. f" [9 e5 i
3 ^8 [+ |$ m! A
|
|
|
|
