国内临床试验项目管理初探 - 药群论坛

本文介绍了临床试验和项目管理的基本概念，具体分析了试验中的时间管理、费用管理、人力资源管理、质量管理、沟通管理和风险管理等各种要素;列举了中国临床试验发展中出现的新形势以及来自各方的新困难，如临床项目复杂性增高、质量控制日趋严格、人员流动率大、内外部沟通增加、研究中心负荷过重及流程复杂化、研究者的改变等的各种困难;分析了项目管理的相应措施和重点，包括项目经理承担的职责、项目计划和执行、团队沟通、人员管理及培训等，并介绍了中国医药研发企业的多中心临床试验的项目管理;展望了临床试验在中国的发展，以及对项目经理的管理能力的更高期待。

中国的临床试验迄今为止已取得了相当瞩目的成绩。从对试验一无所知，到 GCP 意识的开始建立，到现在中国的临床试验在全球占有的一席之地，仅用了近 10 年多的时间。在临床试验高速发展的总体过程中，项目管理的重要性日益显现、不容忽视。

根据药物临床试验国际通用原则 ICH-GCP 的定义，临床试验是“在人类对象进行的任何意在发现或证实一种试验用药品的临床、药理学和 /或其他药效学作用;和 /或确定一种试验用药品的任何不良反应;和 /或研究一种试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的安全性和/或有效性的研究”，也可称为临床研究。

项目管理是指“在项目活动中运用专门的知识、技能、工具和方法，使项目能够在有限资源限定条件下，实现或超过设定的需求和期望的过程。项目管理是对一些与成功地达成一系列目标相关的活动(譬如任务)的整体。这包括策划、进度计划和维护组成项目活动的进展。”一般来说，项目管理包括包含领导( leading)、组织 ( organizing)、用人 ( staff-ing)、计划(planning)、控制(controlling)等方面。

对于临床试验而言，项目管理需要达到的目标是:按照 GCP 的要求，在规定的时限和预算范围内，有效利用各种资源，通过合理的计划和执行，按照方案的规定完成符合质量要求的临床试验。

临床试验的项目管理主要包括以下内容:①时间管理:临床试验通常有较强的时限性，需要在预定的时间范围内完成。如何规划时间，保证项目按时完成;同时留有一定缓冲，以避免突发事件打乱计划，是对项目经理的重要考验。②费用管理:临床试验的耗资巨大，尤其是大规模的Ⅲ期试验。近年来临床试验的费用不断增高，使得费用管理愈发重要。③人力资源管理:临床试验是团队工作，需要不同的部门和人员相互配合，才能共同完成。由于行业发展较快，人员流动也随之增加，给管理增加了难度。④质量管理:进度、费用和质量都是临床试验的重要因素，其中质量是最根本的要素。临床试验运行过程中，各个层面都有质控计划，包括办公室文件的质量管理以及研究中心的质量管理。比较详细的质控计划会明确列出在哪些时间点会进行办公室文件的检查(quality check)，多久会进行一次协同访视(co-monitoringvisit)，以及这些措施覆盖的范围和检查的深度。⑤沟通管理:临床试验需要团队协作完成，沟通顺畅是项目是否能顺利进行的关键。不少临床试验在启动之前就做好项目沟通计划，明确提出整个项目的沟通路径、沟通频率、沟通方式等，以保证试验期间不会因沟通问题导致项目出现问题。⑥风险管理:由于临床试验中存在大量的不确定性因素，即使项目计划做得再完美，也还是无法避免各种各样的风险，所以需要应急预案及相应措施。标准的应急预案会列出整个试验进行过程中可能出现的所有风险，比如启动延迟、入组速度慢于预期、物资供应受限等，提出可能的解决方案，并且标记出需要启动应急预案的触发点( trigger)、负责人(responsible person)及时限(timeline)。

行业的高速发展给中国的临床试验带来了巨大的契机，也同时为试验的项目管理带来了新的挑战。以往项目只要能按时完成即可，现在对项目的要求不仅仅体现在时限上，还有质量、预算控制、人员管理、项目培训与沟通、与研究中心及研究者关系的建立和维护等等。

现在的试验设计更复杂，也有越来越多第三方的供应商介入，如中心实验室，交互式语音/网络应答系统(IVＲS /IWＲS)，电子数据采集系统( EDC)，心电图的中心判断，影像学的中心判断，独立数据委员会等。

早期的试验，设计相对简单，大多停留在观察用药后的反应上，指标检测主要依靠医院的实验室检测，纸质的病例报告表(CＲF) 是主流。如今全球多中心临床研究已经占了相当大的比重，随机、双盲、对照、序贯、队列等不断用于新的试验设计;中心实验室是全球项目的标准配备，随之而来的是各种不同标本的运送标准操作流程(SOP) 和物流系统，对于不同治疗领域的研究，还出现重点检查项目的中心浏览( central review)，比如说肿瘤项目中的影像学和病理标本，心血管相关项目中的心电图等;数据采集方面，EDC 逐渐取代纸质 CＲF，各种不同的EDC 系统不断涌现。近些年独立数据委员会、独立安全委员会等中心机构也越来越多的出现在临床试验中，保证受试者的安全以及数据的独立性和科学性。

全球多中心的项目增多，遵循的试验标准也随之增加。以往中国的项目遵守 ICH-GCP 和中国 GCP 即可;现在随着越来越多中国的数据用于美国和欧盟的注册，相应的这些国家的规定和要求也必须遵守。此外，不同国家和不同公司遵守的赫尔辛基宣言的版本是不一样的，也增加了临床试验项目在执行上的难度。

质量控制在近些年得到了迅速的发展和完善，稽查(audit)和视察(inspection)不断增加，对项目质量的要求越来越高。以温度计为例，早期温度控制只要有温度计和温度记录即可，后来开始要求提供温度计的质量证书，再接下来要求提供温度计每年的校准记录，类似的各种质量要求在持续增加。以往药品只需要记录清楚数量，现在药品从进口入关、到当地仓库、到运输至各家研究中心、通过中心随机系统发放 ( IVＲS /IWＲS)、患者领取记录和库存记录、回收、销毁等，每一步都要求符合相应的 SOP，并且有清楚的记录和签名。如果是冷链药品，温度控制更是需要体现在每一个步骤上。

针对各种新科技用于临床试验，相应的规范也在不断更新和完善，比如美国 FDA 的 CFＲ21 Part 11已经对电子记录和电子签名做出了明确的规定。

由于行业的高速发展和不断扩展，提供了大量新岗位，也造成整个行业较高的流动率，这对于项目管理影响非常大。新人加入的培训和交接工作直接损耗大量时间、人力和物力，每次交接都是项目质量的潜在威胁。由于行业扩张速度大于人才储备，导致一些没有经过完善培训和考核的新人直接上岗，专业素质和经验不够，同样影响着项目进度和质量。

以往项目较简单时，往往只是中国的一家或几家中心参加，执行也较简单。如今出现大量全球多中心的项目，除了临床执行以外，注册、数据与统计、临床科学、药品安全、市场、战略等部门都会参与临床试验的各个环节;外部沟通同样日益复杂，除了研究者，还有伦理委员会、药理基地、设备科(器械试验)、科教科(IIT /IST，研究者发起的研究)、各个供应商( 中心实验室，IVＲS /IWＲS 等)、审评中心等(如图 1)。如果是外包项目，申办方和CＲO 之间的沟通至关重要。

跨部门跨公司的沟通之所以困难，是因为虽然大家在做同一个项目，大目标一致，但彼此的具体利益并不完全一致。一个项目跨部门的沟通越多，对项目经理而言，管理的难度越大，需要协调整个项目团队的成员，平衡各方利益，才能最终达成项目目标。

中国临床试验的一个特殊国情是需要选择药监局认证过的基地。根据药监局网站公布的信息，目前可选的医院约 400 家左右，这与目前中国临床试验高速发展的现状是不匹配的，造成的后果是，大量的试验涌向少数医院，某些研究中心不堪重负，直接影响项目进度和质量。有些医院已经意识到问题严重，规定同一个科室不能同时接 2 个以上相同的试验，但问题的根源还是没有解决。

另一个趋势是，医院在规范自己的流程。早期中国的医院在临床试验方面只有简单的操作规范，这是通过 CFDA 基地认证的必要条件，但并没有完善的流程。随着临床试验开展越来越多，大多数医院开始根据医院的实际情况制定具体可行的 SOP，以保证临床试验的顺利开展。这在规范化的道路上前进了一大步。可是，由于流程制定者对于 GCP 的解读不一致，沟通不畅，造成某些医院流程相当复杂，不尽合理，职责不清，或者找不到相应的负责人，反而影响了项目高效开展和运行。

早期研究者大多还是出于研究兴趣接手临床试验，绝大多数认真负责，依从性好。随着临床试验的大规模开展，一方面使得一些研究者更加专业，但另一方面，导致某些研究者项目越接越多，却没有足够的资源完成这些项目。

为了解决这个问题，一个新的趋势是某些研究者承担的工作越来越少，除了医学判断，其他的工作交给临床研究协调员(CＲC)具体执行，患者招募/入组的工作也经常由第三方中介公司完成。这些对于试验质量而言，并非好事，也给项目管理造成了困难。

以上这些因素，均在不同程度上影响临床试验的项目管理，对项目经理的挑战也比以往更大。

目前在中国，临床试验主要分 2 类: 申办方自己进行(包括 In-source CＲA 做)，或者外包给合同研究组织(CＲO)。虽然两者在项目管理上侧重略有不同，但临床试验的基础都是 ICH-GCP，操作流程也相似。

项目经理(PM)是整个临床试验的核心人物，不仅制定整个试验计划和资源配备，还负责项目团队内外部的沟通以及协调工作，在试验过程中解决各种出现的问题，控制支出，提供人员培训，保证试验在规定的期限和预算中高质量的完成。

理想的状态是，PM 在比较早期的阶段(strategicstage)就开始接触这个项目，提供一些意见和建议，当项目真正开始的时候，PM 比较清楚来龙去脉，对项目也熟悉。但有些时候 PM 是在项目即将开始时才介入，这就需要 PM 有比较强的学习能力，在最短的时间内熟悉整个项目，并给予团队成员正确的指导意见。

在项目执行过程中，进度、质量和费用是相互制约的。早期项目大多重视进度，如今随着质控体系的完善，质量放在越来越重要的位置。全球经济不景气的大环境下，费用控制也不容忽视。作为项目经理，需要在这三点中努力保持平衡，并推动项目向预期的方向前进。

大公司的一个问题是内部分工过细，设置了太多的部门，部门间和部门内的沟通与交流损耗很大，大量的时间用在开会和沟通上;内部流程往往效率低下，灵活性差。这些需要 PM 预先留出足够的缓冲时间，以应对突发事件。

外部沟通主要是各方的供应商(vendor)。由于背景、公司、工作流程等都不尽相同，外部沟通难度更大，很难通过行政命令来统一各方的行动，而是需要比较强的洞察力和说服力。外部 vendor 越多，往往项目管理难度越大。

不少大型公司已经把管人( CＲM，clinical re-searchmanager) 和管项目 ( PM) 分成了 2 条线。CＲA 实线向 CＲM 汇报，虚线向参与的项目的 PM 汇报。这固然有好处，可以让 PM 专注于项目管理，但增加了 PM 对人员管理的难度。目前整个行业流动率较大，也是人员管理的难点之一。

大多数公司都有完善的培训计划，但有些时候这些培训计划未必能完全落到实处。当工作负荷比较满，很难进行全面定期的面对面培训，往往以大家在系统里自学为主，这样的培训效果会大打折扣。另一方面人员跳槽太频繁，很难有时间沉淀，无法静下心来认真学习和提高，这也是导致人员培训相对弱的一个原因。临床研究这个行业聚集了很多的出色人才，和他们一起工作时，能从他们身上学到很多东西，这比任何的培训都更有效。

由于新药研发耗费大量的时间和资金，并且会面临难以估计的风险，过去的几十年中，中国企业自主研发的新药相当少，绝大多数为仿制药。近些年来，随着国际新药研发的快速发展，越来越多的国内药企也开始加入自主研发的行列。中国医药企业的临床试验，如果仅在中国进行，在项目管理上区别不大，大多为多中心临床试验，同样需要管理好费用、时限、人员、内外部沟通、项目质量以及整个项目执行过程中的风险。

如果是国内企业发起的国际多中心临床试验，就目前而言，绝大多数药企还是采取外包的方式在海外进行，即在当地找一家 CＲO 将项目外包，通过CＲO 来管理和运行项目的海外部分。这种方式避免了可能遇到的当地法规、具体项目操作以及研究中心沟通等压力，也便于控制整体的研究费用，因此为大多数中国企业发起的海外临床试验所采用。

经过了近些年的高速发展，目前药品研发仍不能满足临床对新药的需求，主要瓶颈在于研发的产出率以及创新产品的临床开发。

要解决这些问题，需要多方的共同努力，包括药品监管部门(CFDA) 和审评中心( CDE)，药厂和新药研发的投资方(如风险投资)，研究中心和研究者等。只有各方联合起来，临床试验才能在中国继续发展和前进，把更多的新药带给中国的患者。

在临床研究的不断发展中，项目管理是其中的一个重要环节，影响着研发的进度和成败;而项目经理作为临床研究项目的负责人，需要具备以下素质，见图 1。①项目管理的能力:眼界开阔，思维敏捷，宏观 /全局的思维方式;具有较好的计划性，按照需要分配资源，保证项目的顺利进行;洞察力强，能敏锐的发现问题或潜在的问题，采取相应的措施解决问题或预防问题的发生;良好的执行力、控制力和判断力，以及做出决定的能力。②人员管理的能力:跨部门、跨公司的沟通能力，与项目相关的人员(内部及外部)建立和保持良好的合作关系;具有较强的领导力，凝聚整个团队成员，共同完成既定目标。

如何得到各方的支持，从而推动项目向正确的方向前进，并在规定的期限和预算下完成项目，是PM 最需要考虑的问题。对于 PM，项目上大多数的事情不应总是亲力亲为，而是尽量交给 Leader CＲA或者临床研究助理(CTA) 去完成;真正需要 PM 亲自去做的事情有:①设定合理的项目目标，分配相应的资源。②定期向管理层汇报项目情况并争取更多的资源和支持。③坚定团队信念，鼓舞团队达成最终目标。

如果PM去做很多项目细节上的事情，甚至帮CＲA完成一些他们应该做的工作，不但不利于项目的开展，也不利于培养团队和新人，更会把自己累垮。一个出色的 PM 不仅应保证项目的顺利，更应该创造一个好的平台，让项目中的每个人都有充分学习和发挥的机会，帮助团队成员成长，从而带动整个团队成长起来。

综上所述，在过去的 10 年，中国的临床试验得到高速发展，给整个行业的发展带来契机，同时也出现了新的困难和考验。在不断克服困难推动临床试验前进的过程中，临床项目管理逐步成熟和完善;也期待通过各方的共同努力，不断缩小中国的临床试验及新药研发与国际间的差异，使更多的患者从中受益。