美国仿制药申报常见缺陷解读（一）：原料药部分 - 药群论坛

美国仿制药申报简称为ANDA申报。对于意图进入美国医药市场的中国企业，这是一个相对方便快捷的途径。Atoka Srinivasan 和Robert Iser发表了《Common Deficiencies in Abbreviated New Drug Applications》，介绍了美国仿制药申报的常见缺陷。在得到原作者书面授权后，笔者进行了翻译和适当的解读。

　　ANDA申报与原料药相关的缺陷举例：

　　1.和原料药相关的DMF存在缺陷，已通知DMF持有者，请在DMF持有者回应了所有的缺陷问题后，再回复FDA。

　　2. ANDA申报资料的一般属性项(S.1)下未包括所有相关信息。请提供原料药的引湿性、pH、溶解度和熔点等信息。

　　3.请修订特性项目(S.3)以包含全部IUPAC名称、结构，以及按照工艺相关和/或降解产物的杂质分类情况。

　　4.请按照ICHQ3A关于新原料药杂质指南所推荐应考虑的最大日剂量（MDD）来提高特定杂质的限度或提供设定现有限度的合理性。

　　5.请按照ICH Q3A指南推荐的根据最大日剂量（MDD）来修订未知杂质限度。所观察到的杂质高于推荐的鉴定限度应进行鉴定，高于推荐的确认限度应进行适宜的确认。

　　6.残留溶剂标准应与DMF持有者的限度一致，因为它们是工艺相关杂质。请咨询你的DMF持有者并相应地修订你的标准。

　　7.请咨询你的DMF持有者以确保所有的潜在工艺杂质（如：金属催化剂或试剂）已在建议的标准中被包含或被控制。

　　8.请增加粒径分布全范围的合理标准，或者提供粒径大小对于生产工艺和制剂性能不是关键性的合理理由。

　　9.根据文献，可能存在多晶型，请提供所用的晶型并增加适宜控制，以确保原料药的一致性。

　　10.请在原料药标准中增加水分的适宜检测方法和合理的标准。

　　11.请增加你的原料中对应离子的定量控制。

　　12.根据原料药的手性属性，请包含有关对映体和非对映体的控制。

　　13．鉴于原料药的手性属性，请包含手性鉴别方法。

　　14.因为你们的原料药在贮藏中有消旋化的倾向，我们建议采用手性含量测定方法。

　　15.因为验证的方法是从DMF持有者转移来的，请提供确认数据，以展示分析方法在所推荐工厂进行了确认。

　　16.请提供含量测定方法和USP方法的交叉研究，以证实所提议的方法相等或优于药典方法。

　　17.我们建议采用色谱方法来分析原料药的含量。

　　18.请修订分析报告书，以具体数值来替换“符合规定”来报告杂质结果。如果结果低于方法的定量限（LOQ），请报告为小于LOQ；如果结果小于检测限（LOD），则报告为小于LOD或“未检出”。

　　19.请提供所有特定杂质和残留溶剂的LOD和LOQ。

　　20.请提供所用的所有杂质标准品的信息，包括批号、标准品的来源和纯度。

　　原料药DMF具体审核常见缺陷问题.

　　2.3.S /3.2.S 原料药

　　2.3.S.1一般信息

　　在QbR QOS中关于原料药性能的第二个问题。这个问题大多数申报者的回答不太一致。在处方开发、生产工艺、分析方法学以及制剂稳定性中对原料药特性的全面了解至关重要。在多个例子中，缺乏这个关键的信息，而且引发了一个问题：要求对制剂中决定质量的重要的原料药的关键项目进行鉴别。对原料药性能的了解首要在于确定关键物料的属性。这些特性可能是也可能不是关键物料属性，这要根据其用途或性能、处方、生产工艺、分析方法和产品稳定性。举例如下：

　　◆溶解性对于确定处方、工艺以及制剂的性能方面可能至关重要。溶解性与pH相关的研究和不同的有机溶剂中溶解性的研究，也可用于证实生产工艺步骤的合理性并且为开发合适的分析方法提供有用的信息。

　　◆吸湿性的知识可能在处方选择或生产工艺中有一定的影响，而且如果原料药或处方对湿度敏感，它也可以在潜在的稳定性挑战方面提供一些认识。

　　对这个问题给出答复，并标识出决定制剂质量的原料药，可减少审核者对这个问题的疑问。

　　2.3.S.2 制造

　　关于2.3.S.2部分，通常参考相关的DMF。如果问到关于原料药制造的问题，那是由于ANDA申报者附加的原料药的工艺，例如微粉化工艺。如果ANDA申报者采用的工艺不被DMF所报考，例如原料药微粉化工艺不在DMF中提到，那么应讨论这种工艺对原料药稳定性的影响。

　　在这部分，审核者经常会问到的另外一个问题，那就是原料药是否在多个生产地址生产。如果多个生产地址都可能涉及到，建议DMF持有者商议选择一个生产地址用于供应商业化的原料。展示批信息中也应包括该事实（即生产多个批次的展示批的可能性）。如果批准后生产地址有可能变化，这个信息的变更应该包括在ANDA申报者的法规策略中。

　　2.3.S.3特性

　　对于原料药特性的信息，ANDA申报者一般引用所涉及的DMF的公开部分。但是，这一部分也提供了潜在的杂质的介绍，DMF持有者可能控制得很好也可能控制得不够好。潜在杂质(有机杂质和无机杂质)，有关物质，残留溶剂以及残留的反应物的概述应包括在这部分中（参见下面的2.3.S.4部分对杂质的标准讨论）。很多时候，ANDA中缺少IUPAC名称、结构，以及按工艺相关和/或降解产物的杂质分类这些信息。这种类型的信息是在2.3.S.3中发现的对QbR问题完整回复的一部分。另外，对任何潜在的杂质应该提供说明，包括在一些例子中出现的药典杂质（如USP中的特定杂质），这些杂质在原料药标准中是工艺特定杂质和非特定杂质。

　　2.3.S.4原料药的控制

　　关于原料药控制的常见问题可分为四大类。这些类别包括：杂质的控制（即有机杂质、无机杂质。残留溶剂和残留反应物），原料药鉴别，物理特性控制以及分析方法学。审核者评估2.3.S.4 和 3.2.S.4后，针对每一大类会涉及到的常见问题进行论述。

　　杂质的控制

　　上面已经指出，关于原料药两种常见的问题是多晶型现象和DMF的缺陷。除了这两个之外，最常问到的问题就是杂质的控制。杂质控制对于确保原料药的质量非常关键。杂质的控制直接关系到合成路径、溶剂的选择以及在合成中用到的其它的试剂。这种控制对于开发出一种好的原料药的生产工艺也很有必要。

　　一般来说，有机杂质应符合DMF持有者的标准。然而符合USP和ICH Q3A(R2)关于新原料药杂质的指南对提供合理说明是至关重要的。具体的情况，申报者可参考仿制药办公室（OGD）关于原料药杂质的指南。对于非USP的品种，其它的药典(如EP或JP)，与对照药品或安全性研究相比较可能用于证明杂质的限度。对于毒性高的杂质（如基因毒性致癌物），必需另外考虑CDER指南中关于基因毒性杂质的草案，来提供有利的证明。提倡按照ICHQ3A推荐的限度对未鉴定的和非特定杂质进行控制。还推荐提供文件来证明在将这些杂质归为未鉴定的和非特定杂质之前，根据合成工艺识别这些杂质做出的努力工作。

　　残留溶剂直接关系到合成工艺，而且应该按照ICHQ3C（残留溶剂杂质）和USP<467>的标准控制。然而建议DMF持有者和申报者对残留限度对产品质量的影响有一全面的了解而不是接受ICHQ3C和USP<467>中推荐的限度。如果申报者希望设定一个宽松的限度，他们需要有足够的理由来证明。对于CMC部分审核者和企业来说，其它的指南也可在OGD的关于ANDA文件中残留溶剂问答和CDER关于残留溶剂的指南中找到。

　　经常会问到关于合成工艺中的残留金属这样的具体的问题。现行的USP< 231>，测试和标准不太全面，没有涵盖所有可能出现在原料药中的潜在金属杂质。因此建议申报者按照EMEA关于金属催化剂的指南或发表在药典论坛上的引发文章（关于无机杂质的一般章节：重金属）来建立标准。残留溶剂也是同样的情况，如果建议标准时应考虑到产品的既定用途。

　　另外，其它的无机杂质（如氰化物或硫代物）和一些试剂（如三乙胺，卤代烷等）在原料药中可能需要控制，而且制定的限度必须依据科学证实合理可行。关于设定有意义的标准的指南可能在本文中前面提到的指南文件中找到。

　　原料药鉴别

　　ANDA审核过程中，出现的关于原料药鉴别的常见问题包括对应离子的控制，立体定向的鉴别或含量测定以及与USP鉴别试验的一致性。

　　对应离子的控制

　　在ICHQ6A中，对于新原料和新制剂的测试程序和可接受标准的指南中建议是：对于盐类的原料药，每个离子应有专属的鉴别试验，对于盐本身来说有一专属的鉴别试验应该就足够了。但是在一些情况下，FDA要求对对应离子进行定量控制。这一要求可能是由于根据DMF中原料药的合成路径而定的。例如，在一些案例中，带有特定对应离子的中间体与另一相反的离子转化为最终的药品。因此，为了建立一套完全的重现性好的生产工艺，化学合成人员可能要求对对应离子进行定量控制。以上的方法与我们目前的根据工艺理解建立关键控制点是一致的。

　　手性控制( V. b+ ~' J' M' F

　　关于手性化合物的识别，建议查阅ICHQ6A和CEDR关于新立体异构体药物开发的指南。ICHQ6A建议：对于具有光学活性的原料药也可能需要专属鉴别试验或手性含量性能测试。参考CDER关于立体异构体药物的指南，其中建议：对映异构体和外消旋体原料药的申请应包括立体化学特异性鉴别试验和/或一种立体化学的选择性分析方法。选择用哪种进行控制应根据原料药的生产方法和稳定性特性。

　　在许多递交的ANDA中，没有提到用合适的测试来控制立体异构体原料药，因此经常会被提出缺陷。强烈建议手性原料药在控制手性杂质时加入手性鉴定。但是，如果手性杂质的量明显的高而且原料药在有效期内倾向于外消旋化，除了鉴别以外，加上手性含量方法应是可取的。

　　USP物质的鉴别测试

　　通常，对于正式USP中的原料药，建议选择其中一个鉴别测试。我们参考USP通则5.40鉴别试验部分，明确指出：如果一种物质不符合法定的鉴别测试要求，可能表明不是该物质。建议将USP鉴别试验做为原料药标准的一部分。

　　原料药的物理属性

　　粒径：当API的粒径大小对制剂的可制造性以及性能有显著的影响时，审核者会就粒径控制提出问题。也有的API易于结块，因此也需要控制粒径大小。建议公司如有可能要报告出粒径分布及其范围。

　　多晶型问题：参见上面所论述的要求。

　　水分：根据原料药的特性，水分可能是，也可能不是关键物料属性。然而，ANDA申报者需要对建议的控制给出正当的理由。水分成为原料药的一项关键控制项目，这可能出现在多种形式下的任何一种：所用的是无水的或一个到几个水合的形式以及是具体几水合物。在这种情况下，可能建议有一个范围。对于吸湿性药物，水分可能在确定对制剂的可制造性的影响方面很关键。

　　关于原料药的分析方法

　　药典方法的确认

　　如果使用药典的分析方法，那么不要求ANDA的申报者提供完整的验证。但是，需要根据美国联邦法规CFR21 211.194(a)中CGMP法规的要求应建立使用适用性文件，法规中指出“所有的测试方法适用性应在实际使用的条件下得到确认”。要求ANDA申报者参照USP<1226>对药典方法进行确认。

　　USP方法与内控方法的比较

　　如果USP中有原料药的方法，而申报者决定采用内控的方法，要进行对比以证明方法的等效性。另外，根据合成的路径，申报者使用的杂质谱可能与USP方法中的有明显差异。因此，重要的是要证明USP方法可分开所有可能的工艺杂质和降解物，因为遇到任何争议时，USP方法是认为最能解决问题的方法。

　　采用DMF持有者的方法

　　ANDA申报者常常声明他们采用DMF持有者的方法来分析原料药并且不提供验证的细节。采用DMF持有者的方法来分析API是可以接受的，但是，因为ANDA是一个独立的文件，关于方法验证的信息应该是完整的。申报者可以从DMF持有者处提供验证的细节并且附加自己对方法的确认的信息。

　　API的含量测量：HPLC方法与滴定方法的比较

　　API的含量测定通常推荐用专属的、具有稳定性指示性的方法。很多情况下，有可能API的含量测定与杂质的定量采用相同的程序（如高效液相色谱法）。

　　在一些情况下，使用一种非特异性的检测是有道理的，应用上其它配套的分析程序以实现整体的特异性。例如，采用滴定法来测定原料药，可以结合使用含量和适当的杂质检测方法。但是，有时候由于API和杂质固有的特性，非特定性的滴定分析不是首选。例如，API和大多数的杂质性质类似，由于API和主要杂质的非特异性滴定，高氯酸滴定液可能产生一个“假高”的分析结果，在这样的情况下，可能要求ANDA申报者改成使用一种特异的分析方法。

　　结果报告

　　ANDA报告分析结果时通常会使用“符合规定”，而不是提供确切的数值。这可能仅仅在限度测试时是可以接受的。在所有的定量分析中，定量限之上的结果需要准确的报告。

　　少数情况下，申报者要提供定量限以下的数值。我们建议申报者在这些情况下不必报告定量限之下的数据，因为他们没有什么意义。另外，应提供API中用于控制杂质和残留溶剂的所有方法的检测限和定量限。

　　2.3.S.5标准品信息

　　提到API的标准品，大多数的ANDA申报者都能提供符合要求的信息。然而，谈到用于建议方法中的杂质标准品和/或在方法验证中用到的标准品，一个常见的缺陷经常被提及。申报者至少应提供来源，批号，杂质标准品的纯度。这些信息通常在方法验证报告中会找到，而且如果确实是这样，应有相关部分的说明或者在2.3.S.5部分提供报告。

　　审核者提到的其它的两个常见问题是关于标准光谱和二级标准品或者确认的标准品。应提供所用的标准品的代表性的光谱和色谱图。

　　2.3.S.6容器密闭系统和2.3.S.7稳定性

　　关于2.3.S的最后的两个部分，问到的问题并不象这些部分中惯常地那样是涉及相关的DMF。关于原料药容器密闭系统2.3.S.6部分，确实出现的问题通常由ANDA申报者对原料药的重新包装引起。这一行为改变了由DMF持有者提供给ANDA申报者的原料药的储存条件和稳定性，而且申报者可能得需要对建议的容器密闭系统以及它对原料药稳定性的影响提供详细的信息和正当的理由。用于支持容器密闭系统的稳定性研究应包括在ANDA的2.3.S.7部分和3.2.S.7部分。另外，如果储存条件与所推荐和/或由DMF持有者证实的有所区别（如温度，惰性气体等等），建议用原药料的稳定性数据来支持这些条件。

　　出现在2.3.S.7部分的另一个问题是，如果DMF持有者的信息没有提供复验或有效期的这些支持，要求ANDA申报者对其提供正当的理由。例如，如果DMF持有者检验报告上是2年的有效期而ANDA申报者列出的是5年的复验日期，则需要澄清该差异并且要合理。有时，根据DMF的审核结果，化学家了解到DMF持有者建议的有效期从提交的DMF中的信息中不能证明。在这种情况下，对ANDA申报者提出的缺陷可能与DMF持有者的相称。

　　结论

　　众所周知，成功的开发一种制剂源于深刻的了解原料药的物理化学特性以及充分控制那些对制剂的质量、有效性和安全性都至关重要的属性。希望本文中提供的一些信息可以让大家看到ANDA审核过程出现的常见缺陷。这些信息旨在帮助ANDA申报者提高其申报的质量，这样他们将把有意义的原料药信息传达到FDA，起到减少这些常见缺陷的目的。

　　编译者：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、资深无菌GMP专家，在药品研发和注册、法规审计、国际认证、国际注册和质量体系建设与维护领域，具有较深造诣。