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ICH E9临床试验的统计学指导原则解析（六十八）
中期分析（九）
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7. 总结
在这个实例中，尽管结局令人失望，但试验的中期分析还是相当成功的，它使申办者能及时早期地终止一个没有疗效的药物的研发，阻止了让病人接受一种没有达到预期益处的药物的治疗，进而也节省了时间、金钱和劳力。
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实例对中期分析成功的一些原因进行了总结：
（1）关于中期分析的信息尽可能地限制了偏倚。对中期分析信息的严格控制很重要，这是因为其可以使得试验能不受中期分析的影响。
（2）DSMB和执行委员会（executive committee）之间的相互互动事先进行了计划并做得很周到。当DSMB会见执行委员会时，会前问题都已提前计划好了。这就有助于执行委员会的成员能在对试验结果保持盲态的基础上集中于中期分析的目的。
（3）DSMB的成员在临床试验领域颇具威望和经验。DSMB各成员的特长都得到了充分的发挥。在选择这些成员时，充分考虑了每个成员的团队工作能力。
（4）DSMB有一个明确的指导。DSMB的目标已在文件中明确确定，并有相应的组织架构来讨论中期分析的信息。
（5）中期分析的流程使得DSMB的统计师能使用清理好的数据和验证过的统计分析程序。这就大大缩短了数据库锁定到召开DSMB会议中间这段时间。
（6）申办者的管理层被及时告知试验的相关事项并对执行委员会给予了完全的支持，使得他们能在不受干扰和压力的情况下实施中期分析的流程
（7）在关键时间点，向FDA进行了咨询
（8）关于提早中止试验的信息，向所有相关方及时进行了沟通。
ICH E9临床试验的统计学指导原则解析（六十九）
中期分析（十）
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8. 实例讨论
（1）中期分析的主要组织架构成员
在这个实例中，提出了一个很好的中期分析的流程模型。在这个模型中有3个关键组织或成员和1个协调小组，从而保证了中期分析的成功实施。
A. 协调小组：执行委员会（executive committee）
执行委员会是由申办者建立的，负责代表申办者做相关决策。执行委员会最重要的任务是根据DSMB的建议采取相应的行动。执行委员会还负责指定DSMB，制定DSMB标准化程序并保证标准化程序的正确实施等。
执行委员会更多是作为DSMB和申办者高层、临床研究部门、统计师、市场人员以及其他相关人员之间的交流沟通的纽带。
B. 关键成员之一：DSMB
DSMB主要由医学和统计专家组成，而这些成员独立于申办者，和试验不得有影响他们判断和建议的利益关系。DSMB遵循研究方案、中期分析计划、SOP以及执行委员会指定的一些指导原则。DSMB是唯一能接触到揭盲的分析结果和数据的成员。
病人安全性是DSMB最主要的关注点。此外，DSMB必须对中期分析的结果进行审查，对执行委员会提出建议，回答相关问题。
C. 关键成员之二：项目统计师（project statistician）
项目统计师为申办方的成员或代表申办方的CRO的成员。项目统计师通常是比较资深的统计师，熟悉中期分析的方法以及相关事项。项目统计师应该参与整个试验的统计分析计划的制定包括中期分析计划的制定，熟悉研究方案，研究流程以及数据库。项目统计师的职责是按照DSMB的需要进行数据的统计分析。项目统计师在整个分析过程中对结果保持盲态。其实这是通过模拟随机编号来实现的，即项目统计师用模拟的随机编号来编程，而不是真正的随机编号。正如前边所提，这样利用项目统计师的程序，再以实际随机编号来代替模拟编号就可以进行分析了。
D. 关键成员之三：Unblinding statistician.
Unblinding statistician可由DSMB的统计师或其他的独立统计师来担任。Unblinding statistician是DSMB和项目统计师之间的联络员。说白了，Unblinding statistician在DSMB和申办者项目统计师之间起了一个“防火墙”的作用。防啥火呢，当然是数据的盲态。其实Unblinding statistician也叫reporting statistician，顾名思义，其一个主要职责就是揭盲数据并运行程序产生结果，并把结果报告给DSMB。Unblinding statistician从项目统计师那里得到中期分析的数据库以及验证好的分析程序，从随机中心获得真实的随机编号，并用真实的随机编号代替模拟随机编号，运行程序，产生分析结果。Unblinding statistician的其他职责还包括准备统计分析报告，并向DSMB演示结果等等。
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（2）中期分析信息的散布
正如前边所提及的，控制信息的散布是中期分析计划时一个主要的方面。中期分析信息的散布必须遵守需要你知道才让你知道的原则。必须有严格的原则来尽可能减少信息外漏的可能性。申办方的人员必须进行中期分析相关事项的培训，并被告知潜在的危险以及对后续试验过程的影响。其实最好的防止信息外漏的方法是让最少的人知道。而且要保证接受到信息的人接受到的信息也仅仅是他们必须要知道的信息。关于谁应该知道以及知道啥都必须在中期分析的SOP中加以书面规定。
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（3）DSMB会议
DSMB会议一般包括两种类型的会议即封闭会议和开放会议。封闭会议中只有DSMB成员和unblinding statistician参加，而开放会议则允许非DSMB成员参加。中期分析计划里必须明确会议的类型，以及谁参加、会议议题、向与会者演示什么信息等等。
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（4）文档的保存
沟通记录、会议议程、会议纪要和报告等都属于非常重要的文档，都应妥善保存。中期分析的SOP里必须规定文档的管理以及散布流程。另外，中期分析的数据库、分析程序以及验证文件等都必须加以保存。所有这些文件在以后对中期分析方法以及决策过程进行审查时都是十分重要的。进而，如果这个研究用于药物注册递交或公开发表，这些文件在以后的audit中也是很必要的。
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以上小胖花费了多篇博文，介绍了一个中期分析的实例，在这个实例中，小胖更加侧重介绍了中期分析的流程和操作，希望大家通过这个实例能对中期分析的流程能有个大概的了解。在下几篇博文中，小胖将对中期分析中的统计方法作一简单介绍。
静注：总结起来，中期分析流程大致如下图
小胖说统计之一零零：小胖说统计系列一百篇纪念
这是小胖说统计系列的第一百篇，特此纪念！生活在继续，而小胖说统计也将继续。
7 n( v' o; r9 j( \) t7 ]# }7 U4 EICH E9临床试验的统计学指导原则解析（七十）
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中期分析（十一）
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中期分析中一个最重要的统计问题，就是所谓的“Multiple Looks”的问题，其实Multiple Looks也是多重性问题之一。
何谓Multiple Looks问题呢？简单理解，我们对两组的疗效进行多次检验，我们要找出两组疗效的差别，当然找的次数越多，其中有一次能找到差别的机会就越多。但这种情况下，其实很可能两组没差别，只不过你一次又一次地找，可能总有一次发现两者有差别，结果你就说两者有差别。其实这就是我们所称的假阳性。结合到临床试验上来，我们假定每看一次发生假阳性的概率都是5％（即I类错误，alpha＝0.05），那我们看一次假阳性就是5％，看一次就是5％，看的次数越多假阳性率就越高，即本来没差别被你说成有差别的概率就越高。怎么说呢，即使两组没有差别，你这样无限地看下去，总有一次能看到差别。那怎么来控制这种过高的假阳性率呢？无非两个方法：（1）控制分析的次数；（2）控制每次分析时允许的假阳性率。
以我们的临床试验为例，我们需要把总的假阳性率控制在0.05，即总体I类错误为0.05：
（1）如果我们不做中期分析，就只有最后一次最终的分析，这时alpha＝0.05就不用控制了，因为就一次分析，这次分析的alpha就是整个总的alpha；
（2）如果我们需要做中期分析，那总的分析次数就不止一次了，这时就需要对每次分析时的alpha进行控制，以使得总体的alpha保持在0.05的水平上；当然中期分析的次数越多，你每次分析时的alpha水平就会越低。
中期分析中应用的最广泛的方法便是成组序贯设计（group sequential design），这种方法可以很好地解决上述的Multiple Looks问题，它可以对显著性水平进行调整，以维持总体的显著性水平在0.05水平上。而具体的常用的方法包括Pocock方法、O’Brien -Fleming方法和Lan-DeMets alpha-Spending Function。在下几篇博文中，小胖将对这三种常见的方法作一简单介绍。
ICH E9临床试验的统计学指导原则解析（七十一）
中期分析（十二）
1. Pocock方法
Pocock在1977年提出了这种方法，即每次分析包括最终的分析都设定为同样的显著性水平αp（小于0.05），以维持总的显著性水平为0.05。我们可以简单地从下边这个表格看一下1－4次中期分析的显著性水平αp：
总的分析次数 | 中期分析次数 | αp |
2 | 1 | 0.029 |
3 | 2 | 0.022 |
4 | 3 | 0.018 |
5 | 4 | 0.016 |
这种方法比较简单，但是Pocock方法的一个最大的缺点是最终的分析的显著性水平大大低于0.05。这就需要更大的样本量（与没有中期分析的试验比较）来达到规定的把握度。
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2. O’Brien -Fleming方法
与Pocock方法相比，O’Brien -Fleming方法就比较好地解决了最终分析的显著性水平大大低于0.05的问题，但它在前边的中期分析也付出了相应的代价，那就是前边的中期分析的显著性水平会更为保守。这种方法对显著性水平的处理方法是递进式的，即每次中期分析的显著性水平是依次提高的，使得最终分析的显著性水平接近0.05，从而维持总体的显著性水平为0.05。我们可以简单地看一下下边这个表格中每次分析的显著性水平：
总的分析次数 | 中期分析次数 | 每次中期分析的显著性水平 | 最终分析的显著性水平 | |||
1 | 2 | 3 | 4 | |||
2 | 1 | 0.005 | 0.048 | |||
3 | 2 | 0.0005 | 0.014 | 0.045 | ||
4 | 3 | 0.00005 | 0.0042 | 0.019 | 0.043 | |
5 | 4 | 0.00001 | 0.0013 | 0.008 | 0.023 | 0.041 |
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O’Brien -Fleming方法是最常用的处理中期分析的方法。它比较好地解决了样本量的问题，其需要的样本量与与没有中期分析的设计比较，通常不会多于2%－3%。但我们也很明显地从上表中可以看出，O’Brien –Fleming方法比较保守，特别是第一次分析时其显著性水平会很低。
静注：总结以上两种调整方法，Pocock方法相当于平均了每次的α，这就导致随着增加总分析次数，最后的α就更小，使得最终分析结果难以达到条件，且需要更多的样本量。O’Brien-Fleming方法则相对较保守，保证了最后一次的α相对比较大，但前面的显著性水平则严得多，这就使得想因较好的疗效提前中止试验增加了很大的难度。
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