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生物制品上市后变更申请资料要求对比
, F) V" `$ Q% j. \1 `% n$ b4 VICH在2004年颁布了Q5E指南，为生物技术产品/生物制品生产工艺变更的可比性研究提供指导。欧盟、美国、日本都采纳了ICHQ5E指南。
美国在21CFR第601.12节对已批准申请事项的变更分类及所需递交的资料做了规定，FDA发布上市后变更技术指导原则，指导企业上市后变更研究和申报，明确不同变更需要递交的研究数据要求。疫苗通常参考WHO疫苗上市后变更的指导原则。
7 k0 B/ A; z1 m# K欧盟上市后变更法规(EC) No 1234/2008中规定了变更的定义、上市后变更的分类、递交途径及流程、审批时限、变更实施规则等。此外欧盟还出台相应的上市后变更技术指导原则，规定了变更申请的详细程序和时限，对每一种上市后变更进行了详细风险分级（重大、中度、微小），列明分级的条件，并明确每一个分级下的需要递交的研究数据，指导企业开展上市后变更研究。
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我国上市后变更的相关技术要求相对薄弱，2005年颁布的《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》以分类为主，但分类过于笼统且缺少明确的分类原则，也没有提供详细的资料要求，可执行性不够。相比之下，2014年《疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则》则符合Q5E的核心原则，包括质量、工艺、稳定性的考量以及由理化到生物检测、体外到体内试验的逐步升级的指导。
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& y; r& z* B( H, |( J. L/ C1、法规及相关指导原则
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1 n9 G& ^ X. L2、资料要求
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（1）我国
①药品批准证明文件及其附件的复印件；
②证明性文件；
③修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明；
④修订的药品标签样稿，并附详细修订说明；
⑤药学研究资料；
⑥药理毒理研究资料；
⑦临床试验资料。
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（2）美国
21CFR 601.12对生物制品上市后变更的分类与所递交的资料做了规定。
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（3）欧盟
①被上市后变更通知或申请影响的所有上市许可（产品）列表。
②所有变更的描述，包括：
- L- p4 P2 t' q- u2 N+ x(a)每个Type IA 微小变更执行时间；
(b)描述所有最近12个月内不需要通知监管机构即可立即执行的所有Type IA微小变更。
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③法规(EC) No 1234/2008第4(1) b款规定指导原则中要求的所有必要文件。
④如果一个变更导致或是同一个上市许可（产品）其他变更的结果，应描述两个变更之间的关系。
⑤由欧盟成员国一些监管机构批准的上市许可变更需要提交的文件（略）。
8 o7 d( w2 Z+ Z) ~9 v（4）日本
同治疗用生物制品。
, |$ k: f3 f0 m①变更前后的新旧对照表；
②合适的方法学验证资料及实施了变更管理的宣誓书；
③生产地发生变更时，过去2年内的GMP检查的结果通知书。
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各国药品上市许可的审评审批时限对比研究
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1、临床申请时限
0 e1 y" Q$ m" ?' f1 j（1）我国：法规规定的审评审批时限标准序贯时限155日（不含发补）；特殊审评时限145日（不含发补）
5 |* H/ h/ V! H! b# r（2）美国：默认30天
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（3）欧盟：参照新的欧盟临床试验法规（Clinical Trial Regulation EU No. 536/2014）
3 P# V( T9 x: R* f% x①资料确认时限：6天
②标准审评时限：45天（收到审评结论）
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如果需要补充资料，标准时限基础上额外增加至多31天。其中，申请人应当在收到补充资料通知的12天内提交资料；先进治疗或其他之特殊规定产品，标准时限基础上增加至多50天。
$ w$ }( x" Y3 [% g8 Y（4）日本：默认30天
7 Y$ b! A, K0 |& a, L* e2、上市申请时限
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（1）我国：不考虑3批GMP检查时间，我国法规规定的上市申请审评审批时限为215天（特殊审评为185天）。
其中技术审评时间新药生产为150日，获准进入特殊审批程序的品种为120日。受理时间、审批时间等其他同申报临床。
! R7 N& P* a t% H- k（2）美国：标准审评时限10个月，优先审评时限6个月。
) l7 E" ?, n" n( Y, j1 q（3）欧盟：标准审评时限210天；优先审评时限150天。
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（4）日本：总时间为12个月（含GXP），其中包括提交申请后2.5个月内首次面谈、信赖性核查6.8个月（GMP同步进行）、审评报告制作2个月、部会审议、生产销售许可等过程。优先审评9个月。
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3、上市后变更时限
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（1）我国
国家总局审评审批的项目，审评时限40日、审批20日。省局审批项目没有明确规定。
; T5 V& [6 W5 {/ P: p（2）美国
重大变更（PAS）：技术审评时限4个月；
中度变更（CBE 30或CBE 0）：技术审评时限6个月；
年度报告：无技术审评。
& w* A1 I8 y0 w h' ^+ O @（3）欧盟
Type IA：无技术审评（有30 天审阅期， 30 days review period） ；
Type IB：30天技术审评；
Type II：60天技术审评（某些变更为90天）。
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（4）日本
上市后变更的时限未在法规中明确规定，PMDA在每年度的业务报告中会详细列举近几年的实际审评时限，再根据人员和审评任务情况提出下几年的目标。
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结语 5 n. e0 k' O! Y, t8 m
生物制品上市后变更管理的国际经验为基于“风险评估”理念将变更事项划分为重大变更、中等变更、微小变更，设置相应的变更申报通道，并在相应的指导原则中列举上市后可能出现的各种变更事项。我国上市后变更管理的相关法规相对薄弱，2014年《疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则》是最新的变更要求，但对各类变更类型缺乏针对性。建议参考EMA、WHO生物制品上市后变更的指导原则，尽快完善修订我国上市后变更技术指导原则。明确各类变更的研究资料要求，指导企业开展上市后变更研究与申报。
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目前世界主要国家和国际组织，对药品上市许可的审评审批时限均在相关的法规中予以规定。我国应建立可预见性的审评时限公示制度，以体现其可预见性和监管部门的承诺。
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课题研究团队介绍
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课题负责人
邵 颖 | 上海复星医药（集团）股份有限公司副总裁/研发中心主任，亦弘商学院研究员 |
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课题组成员（按姓氏笔画排序）
; I: @" d2 `9 [; r, o( N课题项目管理
0 ]$ i8 S6 R, [+ d1 z5 p9 a 杨建红 亦弘商学院研究中心研究员
张彦彦 亦弘商学院研究中心研究助理
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支持单位
/ F% m0 Z7 Y6 W' U上海复宏汉霖生物技术有限公司
珠海市丽珠单抗生物技术有限公司
罗氏（中国）投资有限公司
辉瑞投资有限公司
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