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本帖最后由 一场梦 于 2014-7-16 11:34 AM 编辑 2 Q& L& b9 }6 f* W8 A0 Y- I
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货架期标准与放行标准的讨论
0 r. Q g* R+ {* F7 G6 U看到群里有朋友问对网上的一些问题和答案稍微 D4 }7 }1 Q6 q7 B6 ]4 S- y7 l5 m! f! M
给大家汇总了下哈，这个帖子后面大家回复讨论+ n, h$ A) n& n" b, p6 N4 L* S
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在药品注册申报资料中，老的附件2格式中药品标准只有一个货架期标准，在新的CTD格式中必须要有两个标准：货架期标准与放行标准) d% s& ]& h9 T3 c
大家怎么理解这两个标准的差别和必要性？2 d, s( f1 }/ y9 m5 j
1、与国际接轨的需要; @1 D! q# ~ o
2、体现药品存储期稳定性的需要/ F: W7 z: O) o, _7 j
3、检测误差的需要( O6 \$ I& ]: H# i5 w
4、充分体现QbD的理念
& y- O0 R$ _$ L" o, X4 H4 R5、其他......- Y4 U9 M! `# M1 E- n' g! N
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货架期标准：产品在有效期内执行的质量标准
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放行标准：药品出厂检验批准出厂的标准，相当于内控标准。
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+ T# ^3 }( q9 {# v, |放行标准要高于货架期标准 a1 ?) O5 U( L# J; h% U
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货架期标准用于药品从放行到效期末的质量控制，等同于目前的注册标准，其目的是要确保产品在有效期内质量符合安全有效要求，其制定主要是基于安全有效性考虑；! \3 y5 |4 Z3 h" ]9 j
) X* ]2 s8 \ A& r1 P+ {放行标准是企业对生产产品放行时所执行的标准，其目的是为药品放行后质量能够符合货架期标准增加一定的保险系数，其制定主要是基于多批工艺稳定后产品的质量检验数据及长期稳定性试验数据。
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放行标准限度是其实就是内控质量标准，就是产品达到这个标准才可以出厂放行；货架期标准限度就是注册标准。一般来讲，货架期限度标准是产品质量的最低限度，为保证产品质量，工厂放行标准限度会制定的会比货架期限度标准严格一些。 & _% h' T& d, `
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) c$ s/ O7 s1 a* m9 ^; L货架期标准—注册标准，即法定标准：稳定性试验末期需达到的标准% U; a2 ~* `4 D/ X
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放行标准—企业内控标准
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- U0 e6 M! c3 p! e/ T. f放行标准应严格于货架期标准。 1 N1 M2 C7 L) S8 i
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! v: z5 H1 l2 [8 D, @, b* ~前 CTD格式较之《药品注册管理办法》附件二相应内容明确了放行标准和货架期标准。设定放行标准，一方面完善了质量体系，另一方面体现了质量的过程管理。货架期标准用于药品从放行到效期末的质量控制，等同于目前的注册标准，其目的是要确保产品在有效期内质量符合安全有效要求，其制定主要是基于安全有效性考虑；放行标准是企业对生产产品放行时所执行的标准，其目的是为药品放行后质量能够符合货架期标准增加一定的保险系数，其制定主要是基于多批工艺稳定后产品的质量检验数据及长期稳定性试验数据。二者的适用目的不同，故标准的项目及限度也会有不同，例如杂质的限度，考虑到放置过程中产品的杂质含量会有所增加，放行标准通常比货架期标准要严格。
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* ^& G0 G. |, b" w9 c8 f) B审评中心专家的总结非常到位，详情如下：
; |' S5 J2 z3 A; o, F* Y: m进口药质量标准的有关事宜 % L u' O3 A. s0 m7 |8 f
质量标准作为进口药申报资料中极为重要的一项内容，是注册标准制定的根本依" \0 h1 i8 U# I! F! j3 B" d: o
据。通常情况下，进口药在原生产国执行两种标准，即出厂标准（亦称放行标准）和
I; D0 Q, V; g! x货架期标准。出厂标准是药品出厂检验时使用的标准，货架期标准是指产品在有效期
: J2 ?6 A& L# F( ^- z内执行的质量标准。一般而言，出厂标准的要求严于货架期标准。 4 j0 Y% }4 i. H) T# p. k1 U+ m% K
近一段时间以来，我们在审评工作中发现，部分申报代理在整理申报资料时未能
2 y! o% a" P* G+ i0 b1 x! W准确理解两种标准的意义，往往混淆了产品的出厂标准和货架期标准，申报资料中仅
& E% n2 Z, m. d2 D提供出厂标准（却又未加以说明）或仅在稳定性资料中提及货架期标准，导致最终的
0 o2 T3 d j: {' D5 ~ O, E- Z" ~( R注册标准依据出厂标准制定。因注册标准的要求高于货架期标准，导致产品上市检验9 e4 A( m2 B G$ F6 E
不合格。事后又不得不通过补充申请的方式，要求以货架期标准为依据重新制定注册
6 O& J3 Z" T4 |) n标准。新的《药品管理法》中明确指出“药品成份的含量不符合国家药品标准的，为6 s6 n$ L1 a& O( G: ~: ~+ [* |
劣药；其他不符合药品标准规定的，按劣药论处”，由此质量标准切实与否的重要' V* E; [; r6 G5 e; u5 M
性，可见一斑。为避免注册过程中不必要的反复，提高注册效率，加速注册进程，特$ S% G* s. E$ V2 G
此提醒申报单位在整理申报资料时，关注产品的货架期标准和出厂标准。建议在报送2 [7 B/ a2 V0 d( [& Q% I M
质量标准的申报资料时，同时提供货架期标准和出厂标准，并明确注明、加以区分，
$ p. Q( q5 j2 `) ~! n以便后续工作顺利进行。
9 w1 P, N; J6 q" e. w0 J 除此之外，我们尚发现部分换证品种的复核标准同企业标准在检测项目或限度上
( Q3 Y* R2 S5 G4 Q6 ^4 k3 g有较明显的差别，但申报单位未对此提出异议。上述情况多为早期已进行过复核的品+ h; ~; V4 h$ d: }6 G8 c
种，由于历时较长，造成以上现象的原因较为复杂。提出这种现象，是希望提请申报. F. Q7 C0 x, Q0 }
单位关注已复核标准的具体项目和限度是否合理，如有异议，尽早提出。我们知道，
1 k8 E. h( r0 ~" X# E质量标准不仅是衡量和检验药品质量的依据，同时亦是企业展示产品质量的一种途% ^( m, }6 h- ~) h( q0 F
径。换言之，质量标准既是一种约束，也是一种权利，其根本责任主体在于企业自
K3 U6 Z1 B% a. {身。所以，提请申报单位对自身所申报品种的质量标准要给予高度关注。
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. o% a2 D/ ?7 O0 t) g. c3 @1 {) P# K其实就是企业检验标准和产品标准的区分，企业内控标准要高于企业的产品标准，这是行规。 ! _% V$ m1 O( I& r" d
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放行标准限度是其实就是内控质量标准，就是产品达到这个标准才可以出厂放行；货架期标准限度就是注册标准。一般来讲，货架期限度标准是产品质量的最低限度，为保证产品质量，工厂放行标准限度会制定的会比货架期限度标准严格一些。
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" U9 }6 G) @3 {4 u1 \7 K放行标准限度是其实就是内控质量标准，就是产品达到这个标准才可以出厂放行；货架期标准限度就是注册标准。一般来讲，货架期限度标准是产品质量的最低限度，为保证产品质量，工厂放行标准限度会制定的会比货架期限度标准严格一些。' U9 y! k4 J7 h4 Y6 O8 x. D$ Y
详情如下：
/ J0 W0 L9 L f; w9 s( l进口药质量标准的有关事宜质量标准作为进口药申报资料中极为重要的一项内容，是注册标准制定的根本依据。通常情况下，进口药在原生产国执行两种标准，即出厂标准（亦称放行标准）和货架期标准。出厂标准是药品出厂检验时使用的标准，货架期标准是指产品在有效期内执行的质量标准。一般而言，出厂标准的要求严于货架期标准。 2 B* f$ q2 A; {+ ]. Z
近一段时间以来，我们在审评工作中发现，部分申报代理在整理申报资料时未能准确理解两种标准的意义，往往混淆了产品的出厂标准和货架期标准，申报资料中仅提供出厂标准（却又未加以说明）或仅在稳定性资料中提及货架期标准，导致最终的注册标准依据出厂标准制定。因注册标准的要求高于货架期标准，导致产品上市检验不合格。事后又不得不通过补充申请的方式，要求以货架期标准为依据重新制定注册标准。新的《药品管理法》中明确指出“药品成份的含量不符合国家药品标准的，为劣药；其他不符合药品标准规定的，按劣药论处”，由此质量标准切实与否的重要性，可见一斑。为避免注册过程中不必要的反复，提高注册效率，加速注册进程，特此提醒申报单位在整理申报资料时，关注产品的货架期标准和出厂标准。建议在报送质量标准的申报资料时，同时提供货架期标准和出厂标准，并明确注明、加以区分，以便后续工作顺利进行。 ' k% n# s; a6 v/ _: ~. [
除此之外，我们尚发现部分换证品种的复核标准同企业标准在检测项目或限度上有较明显的差别，但申报单位未对此提出异议。上述情况多为早期已进行过复核的品种，由于历时较长，造成以上现象的原因较为复杂。提出这种现象，是希望提请申报单位关注已复核标准的具体项目和限度是否合理，如有异议，尽早提出。我们知道，质量标准不仅是衡量和检验药品质量的依据，同时亦是企业展示产品质量的一种途径。换言之，质量标准既是一种约束，也是一种权利，其根本责任主体在于企业自身。所以，提请申报单位对自身所申报品种的质量标准要给予高度关注。
8 p; W. I- E( M9 K目前 CTD格式较之《药品注册管理办法》附件二相应内容明确了放行标准和货架期标准。设定放行标准，一方面完善了质量体系，另一方面体现了质量的过程管理。货架期标准用于药品从放行到效期末的质量控制，等同于目前的注册标准，其目的是要确保产品在有效期内质量符合安全有效要求，其制定主要是基于安全有效性考虑；放行标准是企业对生产产品放行时所执行的标准，其目的是为药品放行后质量能够符合货架期标准增加一定的保险系数，其制定主要是基于多批工艺稳定后产品的质量检验数据及长期稳定性试验数据。二者的适用目的不同，故标准的项目及限度也会有不同，例如杂质的限度，考虑到放置过程中产品的杂质含量会有所增加，放行标准通常比货架期标准要严格。 ! i0 z1 B' [! y9 t3 j$ b
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