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2011年6月10日 CTD济南培训
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答疑部分笔记 ! t2 Q' B1 C3 ^ ?
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第一部分?答题卡问题解答
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1.Q?CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订? 3 b. x& B# ~; C/ g9 V
6 t+ q0 G* D8 U+ q7 O7 pA?1?没有要求?可以根据模块资料的厚度定?允许内容少的多个模块装订在$ ~' g1 J/ D7 c
$ w6 x. F0 G1 M一起?2?封面格式目前没有要求?3?附件应装订在各模块下?在相应模块部分需( c! K$ F& y; j% x- {
) ^5 r/ N6 |! ~, q8 W要进行说明。
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2.Q?进口药注册?3-6类?是否允许采用CTD申报上市?
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) f7 F# K' J9 o1 CA?可以。
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3.Q?工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供?是否可采用附件提供?是
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否可不提供电子版? % D2 j1 j$ U# I" J
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A?1?可以采用附件形式提供?需要在相应模块部分进行说明?2?电子提交
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5 T7 @9 s+ e3 x3 ]# l: [4 V( ]目前只要求信息汇总表?其余部分现在不要求。
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4.Q?参考文献是否需要提供?是否可以采用附件形式? 9 v( T* y; e5 o
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A?1?需要提供?2?可以采用附件形式?需要在相应模块部分进行说明。
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3 H q U/ w9 ]! Q1 w; t2 I; {5.Q?批检验报告?3.2.S.4.4?部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱?
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& |5 q$ T+ r7 ]0 }9 UA?可以不附?但是企业内部必须有?现场核查时会看。
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6.Q?SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP?中国药典?格式的?
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A?1?批准的标准为CP格式的?申报时需要提交CP格式的注册标准?2?申
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报时的标准为货架期标准。 7.Q?口服固体制剂放大时一般不超过10倍?那么液体如口服溶液呢?
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A?和生产设备?如配液罐有关?需要对此进行关注。 ! p' x5 M' z8 u0 ^ \
5 Y2 x8 e5 }/ h( L& J/ d8.Q?已按附件2要求申请临床?现在申请上市时?如何准备CTD?
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$ k. y r- b2 E' f2 R9 r. HA?1?这类临床很多是06年批准的?当时要求低?现在需要结合具体情况具
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: k8 l6 N2 R/ D8 ?体分析?来确定是否需要继续做部分工作?尤其是工艺放大部分的?2?相对于临# R( m- \8 ]7 t; ^3 Y/ O" l5 F
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床申报时没有发生改变的?可以采用当初申报临床时的资料。 - o9 x( }& n$ W, z) Q
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9.Q?和原研药对比?如不同释放介质中的释放行为比较信息?如何提供? / c# N5 c+ H: ?0 h5 t. `+ V. t
; D R9 Y5 [9 mA?1?这部分工作在处方筛选部分已经进行?可以放在产品开发这部分?2?
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5 B9 l( E* n, e, T& f+ |9 z杂质谱的对比?不必完全放在3.2.P.5.6部分?可以放在产品开发这块?3?可以
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# K+ N) B" o6 }在对应小结部分?引用这部分内容的模块。 ( o+ u5 b; [5 h
+ _" e4 Z& i! O* [* c# f7 j10.Q?研发过程中有关物质标准进行了升级?如何体现? : e0 P, X5 u! M
0 g8 {" W. B0 Q! {A?可以放在方法学验证部分?这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内
+ f! M( B, v) o) _2 a, K- I" W+ C: y5 u# ` o) N4 y. r; K1 {
容。
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8 ?8 E% h1 D7 e' S z5 E11.Q?在培训教材中有关于处方变更的示例?这些变更是否需要重新进行方法% h9 P0 p: B8 S3 q
/ t3 S8 k* O" f( s学和稳定性试验?
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A?需要?这些工作就是变更的支持性信息。 3 B% C- O) ^+ i; l$ u* N2 v1 _
) }. [- d$ _0 G+ q6 D7 F3 q9 T
12.Q?处方的变更?是否会被认为申报和批准的处方不一致? % }. t5 r! b; g, K
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A?不会?核查时根据最终工艺进行的。 5 \5 g6 W8 _+ S z7 X3 @! y/ I
+ Q9 `2 y p, K! W! ?" P: T/ N13.Q?日出条款和日落条款如何理解? A?1?日出条款指以前不?每批?测?比如每年只测一批?但是如果这批出现
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! U% B$ C" K( w0 D/ ~: x异常后?则需要以后每批都要测?2?日落条款是以前测很多批?如20批??没有
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测出某些指标的异常?那么以后不再测这个项目。
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3 m1 d' ^& f6 H! w6 X4 r' ~14.Q?GMP声明是否需要相应GMP证件?
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A?国外注册时需要厂家提供的声明?如果有FDA/EDQM的证书?可附在后面。
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15.Q?讲义P181提到仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表?如何理解? * h' O! C& I) s3 l8 H+ m& O
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A?是在两种情况都需要提交信息汇总表?不是指另外再提交一份信息汇总 h f0 o4 r+ ]. t: c; [3 L' h0 Y
: B! V) j- x- x! x \
表。 / ~. ^! ^* v6 }7 l, [
; N1 r9 ?7 c9 f: X! h5 u# ?5 h3 B16.Q?企业按CTD提交?是否还需要提交药学研究综述? + v4 h, f! H. G# M. C1 D
+ F6 A7 F" f5 A+ B2 y0 i, e: ^/ MA?1?不需要?2?但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交?药品评! A0 @ M9 u) k
F# j2 j2 h5 m. e价中心根据这些进行核查。
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9 G+ F9 {* t8 C; T$ j17.Q?如果已经按附件2提交资料?现在可以提交CTD格式的信息汇总表?是
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否能加快该品种的审评进度? 3 ?1 j7 }# \$ b( F$ |% l/ m
" {4 L% z' c9 O0 FA?1?可以提交?2?采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进
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) ?/ h6 s# o. R9 @; ]度?减少审评员手工输入的工作量?将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/
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个?3?现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天?4?CDE最近收
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% `" m' R# D# s% `$ k$ {9 E; z到CTD格式申报的品种30多个?附件2格式的10多个?CDE最近会在这些CTD格5 b3 A; p& _2 n! w5 t
) J' u- @' n {' r7 A+ @/ m- s r式申报的质量进行评估。 9 [/ B! d( i! @0 N' |0 `
; Z) c0 v; a8 F( H) t* H18.Q?注册批、临床批、商业批等?如何理解? - B. u( G9 K( x
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A1?1?将一种有对应概念的解释?不同批次的叫法说明了对研发过程整体的
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关注?2?注册批是送检的批次?和中试放大批是同一概念?3?发展流程?小试—中试放大?中试放大批?---工艺验证?工艺验证批?---现场核查?现场核查批?
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---上市?商业生产批?。
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A2?1?华海做法?小试?1000片?3批?---放大批?放大10倍?10000
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片?---扩展批---展示批?10万片??2?用展示批进行工艺验证申报国外注册?
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3?针对国内?用展示批申报?再动态三批?批下来后再GMP认证时做三批?总共
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' B: P/ ]& r! _* G不少于9批?。 3 Z) v. i. r& v$ m' y$ r
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19.Q?3-6类申报上市/生产是可以提交CTD?临床部分怎么处理?
: Q3 I6 B y2 B3 [/ s
9 ]# V1 `8 l% o: ^* k# [6 y3 |, JA?目前CTD只针对药学部分?其余部分仍旧按照附件2的要求。
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x0 ]( e6 k/ G: M% f7 s: q20.Q?申报临床可否采用CTD? / R) j% ]$ @' B# s2 _% }7 K
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A?1?可以接受?也鼓励采用CTD申报?2?但是不享受单独排队待遇。
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& B& |/ }" ^5 n3 @$ b# g2 i21.Q?以前按照附件2格式申报临床?现在如何按照CTD申报生产?
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A?1?可以按照CTD格式也可以按照附件2格式?2?若采用CTD格式?需要
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- F5 v: W" H! L整合以前临床申报时的信息?必要时补充一些信息?不可再CTD相应模块并空白表3 S; \0 E0 i" W H+ E1 |
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示。
: b% {4 B g3 ?. |
9 p" o. W5 z% z. f22.Q?药品和包材的相容性研究如何开展?
+ J: p' H3 N& [3 Z& P7 e: O# [% p$ y
A?1?这些研究在国内还属于起步阶段?但是需要开展?2?CDE目前的考虑5 Q q4 F/ m0 z7 Y# V: R( [
2 C! A d+ Y8 Z
是先对风险最高的品种?注射剂、吸入剂、滴眼液等?考核?同时根据具体包材的+ P# \* ~4 E" d$ x y3 \! g# m
# @% H1 B! V6 a7 f风险考察?目前重点关注塑料包材?3?相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个
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9 D8 B# O9 S1 u$ |方面?提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察?吸附和迁移可
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% G1 c* h8 [' N4 x' O/ X通过常规稳定性试验支持?4?对于添加剂?可以参考美国和欧洲的指南以及药典8 d) _% P( I+ s" t9 @
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标准?如果水平超过或多处物质?需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒& j7 {; ?" d' W: x" k5 n) C, F
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理研究支持?5?CDE目前没这方面的指南?但是今年会和包材协会合作?尽力年' {- Y1 ]3 T W6 o$ ]$ E
$ K- l5 y1 M& Q( Y( T; n: K内推出塑料包材相容性的指南。 23.Q?讲义P34表中工艺部分如何填写?
6 {0 C% K) d8 C0 u0 q! S. a
% x, g2 D5 ~ `, J+ \6 wA?本表将工艺的批次汇总?对工艺和3.2.S.2.2不同的部分进行说明。 0 Q- S4 W/ i: Q j, [
3 p& i- a4 I/ G24.Q?原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑?是否可中试1-2kg?生产为% v$ R% Q; t7 z3 p! R
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50kg? / ~/ z5 J3 x! ]
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A?原料放大要求参考制剂相关要求?在设备支持的前提下最大放大10倍。
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2 I% E) g+ Y: w2 R' x25.Q?CTD中分析方法编号如何制定?
: a5 M( \% u6 y! T( I" s
* N- G7 b7 }- Y0 K. ^A?CTD无统一要求?由企业自行规定?
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/ @3 e8 k6 w' P3 L, N26.Q?研究图谱如何提交?是否需要编页码? ( c# @; c* o" ~* X3 \
- M. |! k* a; u$ s& E, Y3 _A?1?谱图需要提交?2?应提供交叉引用表?对图谱的位置进行说明。 0 U0 ~# N8 D$ D6 p) Q- w
l+ N( X* G# @4 h8 M% Q27.Q?批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模? ( y+ B! _4 ~2 {* G5 R! W
; r, x8 P! H' v2 C: VA?1?需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模?2?CDE审评更关注实际
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生产规模。
% ], p/ s. w) F' s
# B: ]# r6 @, R F* j- W: [' C6 W28.Q?批记录等版本号是否必须要有?
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A?必须要有。 2 g9 l8 j, _3 ?
% |0 X6 W* B9 H0 U( a( ]
29.Q?3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别?
5 B$ Y4 O: Q+ G6 t3 i \# J
, }9 Y l' O8 d7 ZA?前面一种指小试多批次?后面一种指中试规模。 # L1 x* d K8 a9 n) `
N' e! @: J! E" ?
注?此问题中模块部分编号可能写的有误。
2 z5 t' X6 w- Q& H( O6 t w+ d
) c2 v z1 j6 F' d* j30.Q?3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法? A?需要?但是简单的方法描述可相对简单。
) n' m) j* u& Y
+ D K0 W/ b- o! R7 V31.Q?制剂申报时?对照品信息可否由原料药厂家提供?是否需要进行标定? * T' @# B' a7 P5 X+ B
) i; T. U0 T5 W5 t
A?1?如同时申报?对照品可在原料药厂家申报资料中体现?2?制剂厂家需6 ^5 _1 A# P& b: ?0 |/ O
6 U- |6 y G- `: k, d% u/ w要负责审计和完善。 7 g- ?3 P; a+ \; I5 X8 Q
3 l$ j' ?8 D m+ _# H7 ~& G* C32.Q?CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系?
) j0 i% S$ u8 W) j/ H4 A
( z5 d1 A% I* ]2 ?A?1?不需要重复提交?2?两个文件的格式有区别。
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33.Q?有些CTD提到的内容以前申报时未提交?如何处理? 6 j* ?- S! {) s1 G: e
P; E, }7 {. `4 Z/ ?A?1?可以写未提交?不可以写不适用?2?不可以主动提交以前未申报的资7 H% T4 v% p4 z- F6 @. q
0 V ]: `* a' G
料。 % K' V! z$ H X' z" J1 x& B. Y1 ^! W
8 {2 H6 ]& U: _4 N+ _2 L! p. }
34.Q?需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂?
" M1 P, K) k+ n$ V0 x% \ z7 ~& G$ _
2 [4 |7 b) G7 }0 w# CA?是指最后达到无菌水平的制剂?包括无菌过滤的冻干粉等?并非仅指无菌
; `: x- s8 V3 M: F! e0 Q/ s; D s8 p# [
工艺生产的制剂。 : H# X) S0 [) W) a
0 }: W) a. ]2 ]! K3 a: F- h, T35.Q?原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性? 5 W2 C% @9 P% J9 X# A; s# B
) q9 \9 T2 O" y6 n% r& d0 v
A?1?有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的! O3 K- o% M) {5 ?$ z
6 L: y b$ `% c8 M2 B7 _2 I物质?但是价格昂贵?2?华海主要根据文献来判断。 - f6 u: `& X$ k# d, v G5 ]
/ N, f3 T) ?* a
36.Q?如何获得原研药的处方?稳定性是否需要同步?
0 ~ H: _1 S1 H
& n* m. j& U) H7 G, M S9 l v3 F) LA?1?可以看原研药的说明书?但是只能看到辅料种类?不能看到确切组成?6 s) _2 N+ Q0 D5 Y+ f
* x% a+ ^7 Q; q1 \% [& v$ ?1 k2?可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较?3?法规无要求加速和长期稳定
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; e' e$ k7 x- E性试验中必须和原研药进行直接对比。 $ Z. Y3 d. ~( n+ Z- h W' y) c$ B
1 p! u6 G% U$ \5 B4 Z' h7 I8 H
37.Q?纸质版现在有无相关格式要求? A?电子版已经有标准?纸质版的标准正在由SFDA进行审核?待批准后公布。 ! O% n' e6 \* u9 T
( e+ |1 {0 D# O2 b6 G0 A9 n38.Q?已受理品种进入CDE后如何计时? ' F) {% x% y+ P3 ~0 W3 p. J4 E
1 ~, y: b. V, n( U a% N% u3 {A?1?等所有相关资料全部到齐后才开始计时?2?在原料和制剂?以及未提
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& L' J3 L( m& i3 a交电子版文件时?审评进度暂停计时。
9 _' J* a8 U* N: T$ S! e
* D; I) v( ~# ?" v; @; n# m( Y& C注?部分内容未能及时记下来。
2 q! }( }2 p$ R, P4 U, Q
$ D/ K! l4 m$ ^/ Y( B) W# X m% w39.Q?仿制药已按附件2提交?在提交CTD格式的汇总表?可能出现和申报资& g/ c( n* h. m. S3 c: y
. L1 K. b6 K E
料不一致的情形如何处理?
, Q& o# ^2 m0 R; v" S4 K, c
9 G. O# n' v5 D. Q9 A3 [# uA?1?若CTD格式汇总表有未提交的内容?可注明正在做或未提交?2?CDE3 g' c1 e+ m' Y
' H5 @% h$ }$ b) t% f; p可能会以发补的方式让提供这些信息?3?建议早些关注申报资料和CTD格式要求, t# L& P4 c; @
u8 r3 ~" w5 F8 @! U2 Y9 s之间的差异问题。
( B' y6 @7 p( ?5 Z$ D1 u z# @; l) J) _1 h( o% q& y
40.Q?进口仿制药完成BE后?是否需要按CTD提交全部资料?
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$ @; [- E2 W; Z$ ?: |A?1?CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交?可以按CTD或附件2格式?
n& s- b. D- H) M" H: h2 D, k/ b
& F# S4 p0 B/ {2?验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。 ( B, O$ q5 p9 z$ i H. k
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41.Q?包材可否按照CTD格式注册?保密部分是否可有厂家直接提交给CDE? 1 ]; {: ^! K& \- \0 l9 e R
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A?可以接受。
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8 j. N+ u) r4 M! J42.Q?是否需要同时提交货架期标准和放行标准?
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7 r" q' C8 }$ ^2 l+ LA?1?这些标准体现了过程控制的理念?2?药典标准和注册批准的标准为货
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& Y7 C! i( U4 D$ F架期标准?3?放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准?3?如果以前
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- @+ I( C# u0 n$ w已经按附件2提交?暂时不要补充提交放行标准。 8 d- X' i( b( q
$ c# l- [2 p& ]43.Q?验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有? A?1?必须要有?2?由企业自行决定编排规则。
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F* w' n6 r s8 b) K8 l8 u44.Q?工艺开发中需提交每批杂质的信息?是否包括小试和实验室研制的批
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次?
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A?1?从能稳定生产出原料药的批次开始?前期的不要求?2?杂质水平的积
, B- h. g8 U8 \! ?
; P1 C& N" }" y8 l E累有意义?为终产品质量标准的范围制定提供依据。 M# E# c: l2 W8 G- B" A
; u, J" p! f2 Y6 t/ t8 u, q5 [45.Q?接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准?
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A?两者都需要。 ( D0 i0 y* y+ f @$ O+ K
4 h, }6 \" b* T1 K, O& ] I
46.Q?原料药的相容性是否可以参考review中的信息?
4 R3 W! S2 q |& i" r7 @0 D& D7 V: u& }
A?1?可以根据理解和认识确定需要进行的工作?2?辅料有多种规格?即使0 Z; ]* u: D2 `2 k
4 w d4 X# s" H
同一名称?里面的成分也可能不同?可能影响辅料的性能?3?可以关注CDE2008) A( l0 k" e( f! F+ b! q/ Y$ B
! x4 f) i) O! q3 z/ H& e年的对此问题进行讨论的电子刊物。
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47.Q?包材的试验?可否由原料提供商提供? ( E5 Y7 E% |9 v, x
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A?1?供应商能提供最好了?但是需要注意他们做的工作?不可以仅作水和盐
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的提取?2?需要考虑不同因素?pH、离子强度等?的影响。
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/ E# T) V) ^" }4 O, d48.Q?如果供应商不肯提供包材试验的信息?怎么做?
3 L% w) B" ^/ D9 s" \; w/ W5 t! V; q% L7 ^0 H) A+ U$ ^
A?会比较困难?没有针对性。
, U" Q2 t) U5 a2 `7 G
7 o) x4 G5 \" m Z3 }, A3 m49.Q?可提取物和可浸出物的关系? ! s7 R* k# H( Q1 Y) V# \
- O' T* P) X) e. S" X qA?1?可提取物是在苛刻条件下得到的?可浸出物是在正常条件下得到的?
4 ]( h" b4 }+ d) U6 F4 R6 \2 O, f* O$ r$ U2 [
2?美国和欧洲有这方面的指南?3?可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。
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7 B( `( J7 ]6 q( A+ P" s50.Q?验证方案和报告的提供? A?需要分开?这样符合GMP的理念。
, M/ \/ O8 ~! [3 a* x9 K" S
) l8 a7 C$ B2 y( g9 Q51.Q?CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时?比如未作影响因素?
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S; l' ^4 S! g P但做了冻融试验?如何处理?
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A?可以?但是需要说明理由。
- z8 V. Q( h: J: J9 M
* `, o t8 H- J; l; A L0 u* W52.Q?6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月?效期是否只能定位12个. ~9 x8 ~: i- G# C Y% q( V2 a
" `. e2 N `& p% r0 `. _月? - z G9 x/ M: s% Z
8 s5 [9 `0 ~% o
A?1?稳定性只能根据长期试验的数据定?2?不建议进行外推?因为我国关 g* }# M! S4 y- u6 z$ H) H+ \
) K& T9 g) t: j. |+ ^( o9 |于外推研究的基础还很薄弱。
0 q W4 Z" g3 _6 m ?
2 E1 o' F# o" ?; Z$ P0 L8 s53.Q?过量投入?
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A?针对过程讲解中增列原料药的?
* y; p7 T4 a6 o# Q6 Q" F1 j3 b i3 H
注?本问题没有能及时记下来。 t* h ?* v2 k: p5 i
2 B. g: l" X5 N6 @$ U) N3 I, l
54.Q?制剂的杂质谱是否必须进行? 4 F$ { i1 R! M# M8 ~* y
S7 i& D; D7 R# j' d+ jA?必须得做。
; M. ^6 n/ J+ w3 ?" k) J' s( w7 @4 S8 H# R5 \- h/ t' Y
注?本问题没有能及时记下来
, b% O# t1 o' I7 g* q5 ~! I0 x/ x- @7 i- A" z7 @3 d1 e
55.Q?现有进行研究的方法专属性均不高?方法学研究如何进行?
2 y! `& G( k+ b. g" m8 s( c @3 ]* c' X5 F/ o
A?1?官方也知道这种情况?因此没有进行控制水平的限度要求?2?需关注
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重复性?可以考虑半定量方法?但是这种方法需关注样品均一性问题。 . @, Q: v( L- N9 E) k$ R! s
0 X1 d( q! ?8 A, i+ r56.Q?如果按CTD格式提交了纸质文件?但是电子的却采用了附件2格式?会" B9 A6 G( w% _1 ~8 j3 b$ K3 ?
5 N) {2 R, E0 h+ A" a造成什么后果?
& F8 T( ]2 U) S% l- j/ D( i0 ?
3 \( R8 P1 ^9 q6 vA?1?会造成排队错误?2?会被要求重新提交。 第二部分?现场提问解答 [4 X9 ^$ j: R
( ^+ ?; B4 J, b6 M ` J
1. ( Q8 e+ X" D: W$ S, G( a$ ~+ h0 d
! ~! }9 d2 O* k
Q?1?如果同时提交货架期标准和放行标准?SFDA批得是哪个?2?仅几批数据就$ }/ [; I9 z1 _- i' `; o
' }! a/ ~( v7 u# V. \2 J
来制定放行标准是否合适?
+ l: ^; L7 k+ }1 a- p
. V1 Q S0 }9 yA?1?国家批的是货架期标准?2?放行标准可能存在不妥当的问题?由企业
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8 c1 p3 b1 \+ q# |2 ~0 u+ |自己完善。 & I2 j( ?; L8 @2 z* |8 B1 l
# \& h% U9 W0 b& e
2.
, K: s* W" B, [$ I- B& s+ X: D1 _6 |* Z% v) V
Q?有关物质方法学验证?重复性试验RSD?1?是否限度不同?RSD标准不同?2?& ^9 n- _7 @' v+ a2 \
! {% d# S& I' }) \7 S$ u
杂质限度是标准值还是测定值? ; R2 }) G% ^) u+ l3 _
e8 m' H! S8 E* DA?1?如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围?RSD和杂质具体限度应该
- N. k5 i8 ?6 _( S1 Y% X( u$ n5 b
没有直接关系。
& ?/ o9 S" b, ]8 e, A$ ~8 w) T7 @" Y
3.
* C2 @& l' w' }4 P7 h
V# R+ @! B# T7 O- K; K v2 D- kQ?外购原料的资料保密部分如何寄给CDE?何时邮寄? 0 p* V+ l* M) {4 d: Y
& H) L) }$ _. h& A" ?) C5 [, {8 hA?1?可以直接寄给CDE资料组?2?应该在正式审评前寄到。 ! t" n% l, B. v( y% A7 M
5 V% h7 i; D* n" |6 P4.Q?1?制剂杂质谱如何进行?如何对杂质归类?如何确定是否列入质量标
2 L2 J B: Z* `; ^ X! q2 L; i2 @
. ?2 ] f6 l4 ^5 i8 X准?
* @/ R5 m7 X( N1 M: `: n0 Z O2 u$ M# c" b& Y: s
A?1?参照API?如有机杂质等?2?杂质可分为原料来源、中间体、副产物
1 |$ n0 I0 @) F# k5 ?4 b# R3 |, x4 \) g- Z9 f/ p: @1 _5 u
和降解产物等?由研发人员根据科学判定?3?杂质的归类可以用排除法?结合工
* x5 o# o3 Z9 H6 O8 `& S8 V! h j. C& z% L! B0 \: g
艺说明不存在的理由?4?结合分析和实际检测判定是否列入质量标准?5?制剂中
, }5 \/ n2 q$ d9 s$ K1 A, e# O l/ Q) o* |. z5 F! m2 c
不比原研高的杂质可不列入质量标准?6?原研中没有?同时不能进行结构确证 h V* t* B9 l- H
/ }; C: N! ^: q i/ C的?需要通过工艺降低到0.1%以下?7?原料和辅料反应产生的杂质?厂家需要考1 Y+ e, H; `% p3 ^3 Z
7 C& \1 n, F2 _* Z A: ^: k
虑自己合成。 * q5 @5 F3 _5 Q2 [
, ~. v! X- _1 L {9 e5 o0 h. f
5.Q?如果中试中出现的杂质?在工艺验证时却未出现?是否列入质量标准? A?1?需要考虑自己合成杂质?2?来确定目前方法是否可检出该杂质?3?原
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则是先先说明?再用检测来支持。 # w/ m2 n. \+ K" u. A8 f4 k4 d! o
4 c; h" e2 R( y0 C6.Q?讲义P127提到的强制降解?需要对所有杂质进行结构鉴定?还是需要结4 M- @) v* ]9 x0 W& Z/ P5 A3 Q& e
+ k! }& l$ |7 }% ^8 C合稳定性试验判断?
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A?1?应先结合对产品讲解机理进行理论分析?再通过强制降解试验看看是否
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4 F5 i. u; r2 ~+ \6 W4 s r出现理论出现的杂质?2?强制降解的杂质不需全部鉴定?3?强制降解是方法学验+ X1 G, L) |; `# @/ `. I
3 ^( w, g5 W3 M, J& h1 \
证阶段?稳定性是其后的事情?不可能参照。
3 H3 w( C& r. B9 Z" l& I( @
' y1 V8 f3 Y6 c7 i& m4 ^7.Q?讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定? ) ]. w& g4 P' V1 ^/ }0 A5 v7 j
2 l$ g" y$ `7 P; s' qA?按货架期标准进行指定。
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2 ^. Z) N; b3 U8.Q?软胶囊的囊壳如何体现? 0 e+ T8 W1 z- @3 e8 |5 F( ] L7 C. k
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A?1?按辅料?2?其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。
; c$ g- |0 c: f1 b2 Z* p1 y$ F
) ?# o$ |9 p! m- i" i9.Q?包材?如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察? + k' Q# ]. U* b5 ]7 j( R
' C8 h- V2 M- s; \) D, \ _- r
A?可以增加配件部分。
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10.Q?原料药和合成阶段的质量标准如何定?如何对合成进行评价? , ^- D4 Q; p1 w& A' c: S# c
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A?1)CTD主要针对仿制药?应该是在原料必须了解的基础上的进行的?2?仿0 B: ]% b6 j* `% ~
$ w6 l% S5 n' T& w- J3 K: k
制药和创新药在这方面有所不同?3?过程中应当进行相应的验证。 , k$ P' S. I6 \, N& Q$ }
6 c3 M j, V8 d6 H0 m2 q( n
11.Q?固体制剂的相容性有指南?但是液体和半固体如果进行? 4 f1 J; R B2 ~& O; R9 a3 i0 O h6 K
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A?1?对半固体?杂质检测只是评价的一个方面?可以结合其它指标如物理性& V1 n. |0 ^) x/ Z: D2 ?
4 z i; \" Z4 y3 V- |3 ?( g能进行评价?2?液体的也一样?可以参考影响因素试验。 $ d. \. u$ @! G' ~- E
! h6 I t& H( T12.Q?非无菌不用马上提交验证报告?是否意味着可以先不做? A?1?如果不做?不能保证连续生产出合格的药品?风险很大?2?美国是允' K8 H3 r$ R( }5 N2 A: P
* w2 V; e! ]5 V: M- T许批下来后才进行方法学验证的。 0 I# E" Z4 Q$ H( c3 a, \* X& D
+ |/ w2 i# o5 a1 Q) `13.Q?讲义P146中是否中试处方是申报的?拟大生产处方出估算的?2?如何
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. \1 ^( a" w9 K4 f f/ \9 `* k保证混晶与原研一致?因为买不到原料?是否仿制药注册批和你打生产批一致? ; L4 X* d# f+ [6 L$ U
& _7 F7 a6 R4 v9 L2 z5 s% k9 uA?1?仿制药有了拟大生产批才能现场检查?新药可以是中试批?2?对于混
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晶?首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响?如果不大?可以不在意?反之
, V) f7 G5 x4 G. P; Z5 k( z5 M/ `4 L+ G4 i
1 W0 W+ v7 I, S需要进行严格控制?可参考FDA指南和CDE电子刊物?3?仿制药注册批和拟大生
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产批是不一样的?后者是现场检查时的批次。
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14.Q?动态检查是按放行标准还是货架期标准考察?
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A?按货架期标准。
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9 g, j' g7 ^5 f6 K+ D15.Q?6类注射剂?可否委托外面进行中试?然后再自己的车间进行工艺验证2 X/ e9 O' p/ P$ r
) T1 t' k0 {* c. {, v& w8 L1 N和稳定性考察?这样申报时中试完成6-9个月?工艺验证的2-3个月。 % X& }2 S! \. S9 p
+ D5 g2 }) J; J
A?思路可行?但是现实中会遇到很多问题?比如生产设备方面。
1 `$ I; W* l' U; r) W0 H- [- \4 \ E4 H q K3 f: t' \4 E- N
16.Q?稳定性中的使用稳定性?是否需要模拟临床使用的情况?比如滴眼剂?* m! y8 `9 H. P0 U5 O0 V1 ~0 T
& `/ k$ X/ P7 ?4 L5 W是否需要每天打开?挤一滴出来?然后盖上?要考察多少时间呢? 8 F* p+ F4 `5 U' t# H1 G2 A
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A1?1?应当模仿临床使用的方法?2?考察时间不得低于临床使用的时间?; H& P; T- j9 y2 x
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3?还得考察效期不同阶段的使用稳定性。
) P- s! A' }% y
; p9 n0 A' E3 {9 o! OA2?临床使用的时间应当是根据稳定性考察的结果来定的?应当在说明书中进行说
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, m' d+ q$ l4 t( F0 }& u' g! L明。
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