药物临床试验研究者利益冲突问题与对策

药物临床试验研究者利益冲突问题与对策2014-12-11
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作者：张敏（南京医科大学附属南京儿童医院）

编辑：春雪

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编者按：目的：为加强国内药物临床试验研究者利益冲突管理提供对策建议。方法：详细阐述药物临床试验研究者利益冲突的概念、表现形式及危害，分析国外对研究者利益冲突的管理经验。结果与结论：改善药物临床试验研究者利益冲突，需加大对研究者的教育培训，强化临床试验机构的监管职能，充分发挥行业协会、期刊杂志的导向作用并建立完善的政府监管体制。

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近几十年来，随着制药企业资助的药物临床试验的急剧增多，越看越多疗效确切的药品被推向市场，人们的医疗保健水平得到了显著提高。同时，伴随而来的药物临床试验研究者利益冲突问题因其危害大，也逐渐成了国际医药领域关注的热点。本文将从药物临床试验研究者利益冲突的概念、形式及危害等方面展开论述，并在此基础上提出加强国内药物临床试验研究者利益冲突管理的对策建议。

1　药物临床试验研究者利益冲突概述

新药上市必须进行临床试验，只有经临床试验证明安全有效的药品方可批准上市销售。因此，制药企业在完成临床前的新药研发工作之后，必须选择合适的药物临床试验机构及研究者开展临床试验。药物临床试验研究者利益冲突，指药物临床试验实施过程中，临床试验活动的主要利益与研究者的次要利益形成冲突，从而负面地影响研究者做出不科学的判断与决策。药物临床试验主要利益是指保障受试者权益及试验数据真实可靠性；而研究者次要利益则指与研究者个人密切相关的利益因素，包括物质与精神两个层面，如经济收入、个人荣誉等。

为了使研究者尽可能按照企业的意愿开展临床试验、并得到企业期望的临床试验结果、降低试验失败的可能性，制药企业在提供正常的试验费之外，往往还会向研究者提供大量的利益刺激因素，如额外收入、奖金、赠送礼物、仪器设备、研究基金、企业股票以及企业高级管理岗位等。这些利益因素具有明显的诱导性，其发放与否、发放的多少与试验开展情况、试验结果的好坏密切相关。通常试验结果与企业期望的结果越接近，研究者个人受益越大。因此，研究者的临床试验决策极易受到自身利益的消极影响，做出有利于研究者自身利益而损害受试者权益及试验结果真实可靠性的行为，此时便构成了药物临床试验研究者利益冲突。

2　药物临床试验研究者利益冲突表现形式

2．1　药物临床试验受试者招募中的利益冲突

受试者招募中的利益冲突主要表现为不按临床试验需要招募受试者。一方面是将某些本应纳入到试验中的患者排除在外，如研究者对受试者的年龄进行限制，只选择身强体壮的年轻人，而年龄较大的中老人因体质较弱往往被排除在外，以此减少试验中不良事件的发生，得出较优的试验结果。

另一方面，研究者又将一些没有达到招募标准的受试者纳入到试验中。企业为了缩短临床试验周期、加速产品上市，往往会向研究者支付高额的招募费用，从而促使研究者放宽受试者招募标准，在最短的时间内找到足够多的受试者。一份提交给美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）的报告显示，由企业资助的临床试验，研究者每招募一个受试者可以获得1000～5000美元的奖励，同时，在规定的期限内招募到足量的受试者又有一笔数额可观的招募奖金。因此，在可选患者较为紧缺的情况下，原本只有轻微症状尚不足以达到招募标准的受试者就极有可能成为研究者考虑的对象，在招募工作中夸大患者的病情，同时又过度宣扬临床试验药物的疗效，欺骗患者参与临床试验。

2．2　药物临床试验实施中的利益冲突

受自身利益因素的影响，研究者在试验实施中通常会采取多种措施控制试验的进展，从而使试验结果符合自己的预期。在试验之初，研究者未严格按照随机盲法原则分配受试者，而是通过人为倾向性分组，将病情相对较严重的受试者分配到对照组，而病情较轻的受试者分配到试验组。在试验操作过程中，研究者不按临床试验方案开展研究，甚至随意修改临床试验方案。例如，研究者为了获得更好的临床试验数据，违背试验方案私下减少对照药品的使用量，或者加大试验新药的使用量，从而人为地突显新药的疗效优势。而一些研究者为使试验能够顺利完成，不顾受试者安危有意忽视试验中出现的不良事件，不按照试验方案中规定的终止标准及时停止出现严重不良事件的试验。

2.3　药物临床试验数据收集中的利益冲突

研究者往往通过对数据的筛选来获得比较满意的结果。在试验设计之初，有意多招募一部分受试者参与试验，一方面是补充试验中因不良事件等原因终止的试验，更主要的是供后期数据统计分析时进行筛选使用。在数据筛选时，对照组尽量选取质量较差的数据，试验组则优先选择质量较好的数据，如果试验数据还不够理想，甚至不惜修改某些重要指标，以此达到迎合企业预期结果的目的。

2.4　药物临床试验结果公开中的利益冲突

药物临床试验结果的公开发表对临床用药具有显著的导向作用，对于企业来讲，发表阳性结果（对企业有利的研究结果）能够显著促进药品的销售，而阴性结果（对企业不利的研究结果）的发表则会给药品的销售带来负面影响。因此，企业往往会通过经济利益影响研究者的行为，诱使研究者选择性发表阳性结果，对于阴性研究结果则不予发表或推迟发表。

大量研究综述表明，企业开展的药物临床试验，其试验结果阳性率要远远高于非盈利机构资助的试验；即使是阴性结果，企业资助的试验结果也要明显低于非盈利机构资助的试验。对美国2001～2003年间精神病学领域的药物临床试验文章统计显示，由企业资助的药物临床试验，其研究结果阳性率是没有企业赞助试验的4.5倍；另一项基于Ｍｅｔａ分析的统计结果也显示，企业赞助的药物临床试验，研究结果阳性率是没有企业赞助试验的3.6倍。

3　药物临床试验研究者利益冲突的危害

3.1　影响药物临床试验数据的真实可靠性

药物临床试验数据是新药上市审批最主要的依据，只有经临床试验证明安全有效的药品才能上市流通。在药物临床试验实施中，研究者出于个人自身利益考虑违规招募受试者、人为分配受试者、随意修改临床试验方案、倾向性收集临床试验数据甚至篡改数据等行为，严重背离了临床研究的科学精神，难以确保临床试验数据的真实可靠性。药物临床试验数据的失真（通常是夸大药品疗效、隐瞒药品不良反应），致使原本无法上市的疗效低、不良反应严重的药品流入市场。这些药品不仅扰乱了正常的医药市场秩序，冲击真正高效且不良反应轻微药品的市场；更为严重的是误导了医务人员及患者用药选择，延误患者疾病的治疗，威胁患者及公众的生命健康安全。

3.2　损害药物临床试验受试者权益

受试者参与药物临床试验，为人类的医药卫生事业做出了巨大的贡献，各国药物临床试验法规及相关的医学伦理准则都明确规定，对受试者权益的保护应当优先于临床试验科研活动。然而，研究者在面对个人利益与受试者权益时往往难以做出正确的抉择，经不住企业经济利益诱惑而将临床试验研究置于受试者权益保护之上，试验中侵犯受试者权益的事件时有发生。“韩国人参丸事件”、“地坛医院试药事件”是我国近年来药物临床试验领域研究者利益冲突导致受试者权益受损的典型案例，两事件均造成了多位受试者的死亡，严重损害了受试者的知情权、生命健康权等权益。

3.3　削弱公众对药物临床研究的信任

药品作为治病救人的特殊商品，其安全性及有效性直接关乎公众的生命健康安全。国家与公众将药品安全性、有效性的验证工作托付给具有临床试验资质的机构及研究者，本身即是对他们的极大信任。然而，随着越来越多有利于企业临床研究结果的发表，以及研究者与制药企业之间的潜在利益见诸报端，研究者在药物临床试验中被企业利益“绑架”的现状也逐渐为公众所了解，公众对药物临床试验数据真实可靠性的质疑声与日俱增。研究者利益冲突在削弱公众对药物临床研究的信任的同时，也将直接影响公众参与临床研究的积极性，并进一步影响公众对整个医药卫生体系的信任，不利于我国医药卫生事业的健康发展。

４　改善药物临床试验利益冲突的建议

中国每年开展的药物临床试验近千项，并且绝大多数试验经费来自于制药企业，试验中的利益冲突问题同样突出。然而，长期以来国内对药物临床试验研究者利益冲突关注极少，对该问题的监管基本处于空白，面对其带来的诸多严重负面影响，必须采取相应措施加强管理。

4.1　加大对药物临床试验研究者的教育培训

当前，国内不少研究者尚未意识到自身的利益冲突问题，对企业提供的各种物质奖励习以为常，也没有正确认识利益冲突将带来的严重危害。因此，必须加强对临床试验研究者的教育培训，促使研究者自觉主动地控制临床试验中利益冲突事件发生。

建议对研究者的教育培训采取强制的形式，由国家医药卫生管理部门组织，也可由临床试验机构内部相关专家实施，保证所有研究者在开展药物临床试验前都参加培训。

在教育培训的内容方面，首先要加强研究者对利益冲突常见形式、危害及防范的培训，研究者唯有准确识别出临床试验中的潜在利益冲突因素，在深刻理解利益冲突危害的情况下，才能有针对性地约束改正自身不规范行为，主动减少甚至杜绝利益冲突行为的发生。其次，要注重研究者职业道德的培养，研究者唯有秉持崇高的职业道德，才能将受试者权益摆在首位，不被制药企业的利益诱惑所牵制。

最后，要加强研究者临床试验技能的培训，研究者必须拥有娴熟的试验技能及丰富的临床试验经验，才能撰写出科学合理的临床试验方案，并严格按照临床试验方案开展试验，杜绝试验中不规范行为的发生，从而保障临床试验数据的科学准确性。

4.2　强化药物临床试验机构的监管职能

药物临床试验机构作为临床试验的承办单位，对研究者的临床试验行为具有重要的影响，同时也有义务对其进行监督管理。当前，各机构均设置了伦理委员会，并对临床试验伦理进行管理，但并未对研究者的利益冲突进行审核与监管。因此，建议机构强化伦理委员会职能，加强其对研究者利益冲突的审核与日常监管。

同时，机构必须制定一套内部的利益冲突审核、日常监管及冲突应对指导文件，以规范利益冲突的管理。具体来讲，指导文件中应当明确以下几方面内容：哪些因素可能会导致利益冲突；研究者与企业之间的哪些利益关系需向委员会报告以及何时报告；当研究者与企业之间的利益关系足以影响到研究者的临床试验行为时应当如何防止利益冲突；委员会如何对研究者与企业之间的利益关系进行监管以及发现问题如何处理等等。

4.3　充分发挥行业协会、期刊杂志的导向作用

行业协会作为一种非行政机构，在本行业中具有一定的权威，它通过制定本行业的相关章程及规范，对同行的管理与约束具有独到作用。国外医药领域相关协会在推动本国临床试验研究者利益冲突管理方面发挥了很重要的作用，如美国医学院协会（ＡＡＭＣ）和美国大学联合会（ＡＡＵ）等协会推出了多个临床研究利益冲突的前沿性指南与行业规范，为美国政府制定临床研究利益冲突政策提供了诸多宝贵建议。

我国当前既有涵盖全国主要药物临床试验机构的医院协会，也有药物临床试验领域的专业协会，应充分发挥他们在药物临床试验领域的权威性及行业导向作用，通过发布符合我国国情的研究者利益冲突行业规范，约束国内研究者的不规范行为、引导行业健康发展。

期刊杂志是同行专家检验、评审个人科研水平及论文质量的重要平台，在引领科研方面上具有重要作用。目前国际上主流的医药期刊杂志均要求研究者在发表试验论文时，必须填写利益冲突公开声明，公开其与企业之间存在的经济利益关系，该规定在约束研究者利益冲突行为方面已起到了十分积极的作用。医药期刊杂志作为传播医药前沿知识的主要媒介，应积极履行其社会责任，建议国内医药期刊杂志联合实施利益冲突声明政策，将在利益冲突声明中弄虚作假的论文作者列入黑名单，短期内不再发表黑名单内人员撰写的文章。

4.4　建立政府药物临床试验研究者利益冲突监管体制

欧美等发达国家早在20世纪９0年代就已对临床研究利益冲突问题给予了高度重视，并制定了系列措施对该问题进行严格监管。然而，我国政府监管部门对研究者利益冲突基本上一直处于零监管状态。因此，我国亟需建立一套完善的监管体系防范利益冲突行为的发生，包括利益冲突行为的法律界定、监管主体、监管方式及法律责任等方面。特别是在法律责任方面，对药物临床试验中的严重利益冲突行为，可以考虑取消研究者的临床试验资格，不予受理企业的新药上市申请；构成犯罪的，依法追究刑事责任，以此对研究者及企业形成有效的威慑作用。

摘自：《药物流行病学杂志》，2014年第1期