对进口药品注册申请说明书【药理毒理】项审评的一般原则

对进口药品注册申请说明书【药理毒理】项审评的一般原则2015-04-21 天之力医药


作者：王庆利(国家食品药品监督管理总局药品审评中心)

编辑：春雪

摘要进口药品因在审评体系和临床实践不同的国家和地区注册上市，说明书【药理毒理】内容的格式和内容存在差异。本文比较了主要进口国说明书中【药理毒理】项格式和内容的不同特点，结合审评案例，介绍当前审评进口药注册报送说明书中【药理毒理】项的一般原则。
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药品说明书是为医生和患者提供有效性和安全性信息的规范文书，主要包括药品的安全性和有效性等科学依据、结论及其他相关信息。药品说明书承载着药物研究结果和结论的重要技术资料，为指导医生和患者临床合理用药等提供依据。全球各国对药品说明书内容的撰写有严格的要求和规定，但因审评体系和临床用药实践不同，不同国家／地区的上市说明书格式／内容可能存在差异。相对于其他品种，进口药品因同时在不同的国家和地区注册上市，其内容和格式多存在不同版本，与非临床方面相关的【药理毒理】项亦如此。从目前申报资料情况看，进口药品说明书如何参考境外说明书进行修订，不同申请人的信息采集不尽相同，即使相同品种也存在多个不同的版本，大部分说明书存在许多问题，较高的发补率影响了审评效率，占用了大量的审评资源。

本文通过比较不同主要国家说明书【药理毒理】项的格式和内容，结合我国对撰写说明书【药理毒理】项的相关原则，介绍当前对进口药品说明书【药理毒理】审评的一般原则和要求，供研发和评价参考。以下所述说明书相关的内容如无特别说明则均为【药理毒理】项。

1 不同版本说明书的表述格式不同

来自于不同上市国家或地区的说明书格式通常不同，非临床有效性和安全性信息在不同国家注册批准的版本中表述方式也有差别。如美国版涉及药理毒理的内容：“临床药理”“非临床毒理”，以及“特殊人群用药”包含的胚胎一胎仔生殖毒性内容；欧盟版药理毒理内容：“药理学特性”和“临床前安全性资料”；日本版药理毒理内容：“药理作用”和“注意事项”，加拿大和澳大利亚等国家批准的药品说明书药理毒理内容也各有特点。具体格式和内容参见表1。

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在我国获准上市的药品说明书中药理毒理的内容涉及【药理毒理】、【注意事项】及【孕妇及哺乳期妇女用药】，其中【药理毒理】项包括“药理作用”和“毒理研究”两部分。

2 不同版本说明书收载信息不同

相同品种在不同国家或地区的说明书中收录的非临床药理毒理信息有差异。如13本说明书对有效性收载的内容较多，包括临床前体外研究及动物试验结果，其安全性部分较少；欧盟和美国说明书有效性部分较简练，安全性部分较为丰富。但美国版对遗传毒性、生殖毒性、致癌性试验的描述较详细，而欧盟版则更侧重于需要关注的毒性，以及临床前安全性结果的人体相关性和临床风险提示，有时还包括安全药理和重复给药毒性试验结果等。

我国说明书【药理毒理】项包括“药理作用”和“毒理研究”，其中“药理作用”重点阐述药物对人体的作用，如与临床适应症相关的已明确的药理作用，包括药物类别、药理活性、作用机制等；“毒理研究”是指与临床应用相关、有助于判断药物临床安全性的非临床毒理研究结果，包括动物种属、给药方法(剂量、给药周期、给药途径)和主要毒性表现等信息，试验项目一般包括遗传毒性、生殖毒性、致癌性，必要时包括重复给药毒性试验、依赖性试验、安全药理试验及其他与给药途径相关的特殊毒性试验结果等信息。

3 进口药品说明书的撰写原则

由于存在上述差异、结合实际审评工作中发现的申报资料版本多样、存在许多问题等，为统一审评尺度、提高审评效率和质量，经过审评人员讨论，目前认为，进口药【药理毒理】项的撰写一方面需基于国外说明书相关信息，一方面要根据药品在我国的临床应用实践需要，在内容和格式上要符合国内管理和技术审评的要求。在参考国外说明书做内容取舍时要遵循“宽进严出”的原则，即安全性方面内容应尽量收载，不能回避或隐瞒与不良反应有关的负面信息；有效性部分应严格限定，不能作没有根据地随意扩大，来源内容应为与临床适应症对应的药理活性和作用机制，对临床用药具有关键提示价值。

3.1 格式要求

3.1.1严格按照CFDA发布的药品说明书和标签管理规定(局令第24号)中【药理毒理】部分的格式(见附录1)和内容要求，将分布在境外上市说明书中的相关信息整理合并收录，注意可能需要收集整理散在于不同国家或地区上市说明书中的相关信息，不应仅仅是对国外说明书的简单翻译。

3.1.2如果说明书其他部分涉及药理毒理相关内容，应采用与【药理毒理】项目一致的内容及术语，如【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】部分。

3.1.3文字翻译应专业、准确，描述应规范、简练，规范术语可参考CFDA或ICH发布的相关指导原则。

3.2内容要求

3.2.1撰写“药理作用”部分的“严进”原则应严格对应说明书所载适应症范围，避免药理作用宽泛收录引起误导。内容应来源于与临床适应症对应的药理活性和作用机制，对临床用药具有关键提示价值。

3.2.2撰写“毒理研究”部分的“宽进”原则安全性方面相关信息应尽量收录。同一产品在不同国家或地区上市时所提供的非临床研究数据可能不同，导致其说明书内容可能不一致，此时应综合、收录不同说明书中的所有相关信息。

3.3其他要求

3.3.1 进口药品如果存在多个境外上市说明书，申报资料中应同时一并提供作为参考。对说明书内容取舍情况应有说明和依据。

3.3.2如果目前境外上市说明书中缺失相关内容，应根据原研究资料中相关试验结果进行修订，并提供参考资料、说明修订依据。

3.3.3以上原则同时适用于在一国／地区上市的品种存在不同版本的说明书内容的整合。

4 审评案例

针对各国说明书的特点，应关注不同的参考取舍原则。对于某些日本版说明书应在较全面的安全性数据基础上重点精简其有效性内容；多数美国版说明书的内容与我国现行收载内容较为相似；而对于欧盟版说明书中涉及预测和防控临床不良反应的提示信息，或其他对临床用药有参考价值的非临床安全性实验内容也应考虑整合纳入。

如某日本上市进口品种，对其“药理作用”内容作了大量删简，保留与适应症相关的关键药理作用和作用机制。某欧盟上市进口品种，未提供遗传毒性、生殖毒性、致癌性试验内容，参考了申报资料的试验内容作相应补充。某美国和欧盟同时上市品种，除描述特殊毒理相关内容之外，加入了一方说明书中对临床不良反应具有提示意义的重复给药毒性内容。某美国、欧盟、澳大利亚、加拿大均上市品种的毒理学内容不一致，毒理研究内容遵循“宽进”的原则，综合收录所有相关信息。

另有附录2为较规范的案例。

5 小结

进口药品因在不同的国家和地区注册上市，不同的审评体系和临床用药实践等原因使进口药品说明书【药理毒理】项的格式和内容存在差异。本文对当前审评形成的审评进口药说明书的一般原则作介绍，列举比较了主要进口国说明书可能涉及药理毒理格式和内容的不同特点，结合数个审评案例提出了撰写时的关注内容和一般要求。本文内容为当前讨论形成的审评原则，可供申请人起草说明书样稿参考，以提高效率。为进一步节约审评资源和时间，请提交申请时在申报资料中提供申报品种在所有国家上市的说明书原文(最新版)及规范的译文，作为重要的文献参考。

附录1 我国说明书中的【药理毒理】格式和内容

【药理毒理】

药理作用

毒理研究

一般毒理(非必需)

遗传毒性

生殖毒性

致癌性

其他安全性试验(非必需)

附录2 较规范的说明书举例

xxxxx的说明书【药理毒理】内容

【药理毒理】

药理作用

XXXX在体内迅速被水解成活性代谢物XXX，XXX为选择性血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力…。

毒理研究

遗传毒性：

Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、肝细胞程序外DNA合成(UDS)试验、CHO细胞染色体突变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

雌性和雄性大鼠经口给予XXXXX 300mg·kg-1· d-1 (按照体表面积计算，为5O kg人每日推荐最大剂量32 mg· d-1 (MRHD)的83倍)，未见对生育力的明显影响。大鼠妊娠后期及持续至哺乳期经口给予XXXXX≥10 mg·kg-1·d-1(按照体表面积计算，约为MRHD的2.8倍)，子代存活数减少，肾盂积水发生率增加。妊娠家兔经口给予XXXXX

3mg·kg-1·d-1。(约为MRHD的1.7倍)，可见母体毒性(体重减轻和死亡)，未见对存活母体的胎仔存活率、体重、外形、内脏及骨骼发育的明显影响。妊娠小鼠经口给予XXXXX达1000 mg·kg-1·d-1(约为MRHD的138倍)，未见母体毒性，未见对胚胎-胎仔生长发育的明显影响。

致癌性：

小鼠和大鼠分别经口给予XXXXX达300和1000 mg·kg-1·d-1，连续给药104周，上述剂量下的暴露量分别为MRHD时暴露量的7倍和高于70倍，均未见致癌性证据。

摘自：《中国新药杂志》，2014年第21期

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