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[临床] AACR会后思考——肿瘤多靶点治疗能克服单靶点的局限吗?(及一些专业人士观点汇总)

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一场梦 发表于 2015-5-4 12:08:34 | 显示全部楼层 |阅读模式

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AACR会后思考——肿瘤多靶点治疗能克服单靶点的局限吗?(及一些专业人士观点汇总)2015-05-04 周帧昊 [url=]源正细胞[/url]3 a1 f& z; ]2 B

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以上文章为周帧昊先生对肿瘤异质性及精准治疗方案的一些探讨,认为在精准治疗基础上的多靶点(包括靶向药物治疗、多靶点T细胞治疗等)可以给患者带来更多获益,但是多靶点的治疗是否跟的上肿瘤的变化呢?

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关于本篇文章,我们汇总了部分专业人士的观点如下:
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@疑夕对上面帖子的评论
第一:少数肿瘤是单基因驱动突变,靶向药物效果很好,比如慢粒;

: Y4 X* [; I- d$ ^3 ]
第二:驱动基因耐药突变,针对性靶向药物效果很好,比如T790M,T315I突变;
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第三:大多数肿瘤是突变累积,年龄越大患癌概率越高;

4 p, O+ h- [" X. `' v8 }: L. c+ K7 h
第四:累积突变形成的肿瘤,单靶点药物效果有限;

8 ?! r8 d. G0 @' T
第五:多靶点药物效果不一定好,因为累积的几个突变小概率恰好是药物针对的那几个点;
  M% R( y  E% c- V  f
第六:癌细胞不断分裂必然导致继发突变,一个肿瘤块可能有多种癌细胞(突变的基因不完全一样),取样检测不一定完全检测到,等你针对性杀死主要的那种癌细胞,原本次要癌细胞就会幸存并长大,药物充当癌细胞进化的选择条件,比如CAR-T疗法存在的CD19转阴现象。
6 P! }2 O3 T% g) W' ^& P: u& ?; I
第七:肿瘤外围与内部的环境不一样,转移后情形更加复杂,这也导致了异质性的形成,药物治疗后总会有癌细胞幸存,复发不可避免;

5 @) ^4 q2 e* T3 E' P8 ?+ e( }
第八:靶向药物包括单抗,CAR-T注定对肿瘤异质性无力,广谱细胞毒药物在这方面反而有利,所以化疗仍是晚期癌症治疗的基石。
6 R! y6 Z; M) g! {
第九:PD1开辟了一个新的治疗思路,我们为什么要死磕癌症成因?人体自身就有一个天然的免疫系统,正常情况下可以应对非常复杂的问题,无数种类的细菌病毒都能解决,世界上没有哪种抗生素有这能力,同理可以推广到肿瘤。
9 w) ^: b  R5 o5 z
第十:肿瘤是如何逃过免疫系统的?这个问题不简单,但我认为至少比癌症成因简单,短期内的研究突破会在这方面,至少现在发现部分患者是PD1出了问题,更多的免疫检查点还待揭秘,反正就是把T细胞表面的蛋白全研究一遍;

" O" ]/ {7 W5 \  K2 [2 O& G5 ~+ |
第十一:PD1这种是广谱的,多种癌症都有效,CAR-T是靶向的,注定只对特定患者有效。简尔言之,靶向疗法中,CAR-T活性最高,单抗次之,小分子最低,高活性意味着高毒性,靶点很难找到,CAR-T技术任重道远;
& h5 l% t9 m& V8 G) s" M( |# h
第十二;与CAR-T一条路上的是疫苗,CAR-T是强行将癌症识别元件安放到T细胞表面,疫苗是训练T细胞自己形成癌症识别能力,前者好比填鸭式应试教育,功利性强而见效快,后者是听起来很美好但实际操作不那么回事。

+ l) t( ~& C" O1 Z& e! X1 Z% Z
第十三:CAR-T的缺陷是显而易见的,单靶点没问题,双靶点难度翻倍,三靶点难度再翻倍。你无法通过灌输式教育培养出一个爱因斯坦,也不可能通过转基因弄出能力超强的T细胞。

& l  e9 ?: w7 E! V' @. P1 K
第十四:个人认为最有可能彻底攻克癌症的方法是疫苗,完全不怕靶点多,病因复杂,但现在的问题是我们不知道怎么把免疫系统训练出识别癌细胞的能力。

6 d. n. J/ X& c
抛开单靶点疫苗不谈(低级,效果有限),现在多靶点疫苗制法是这样的,将肿瘤样品搞碎,与免疫细胞混在一起放几天,然后打回患者体内。这种训练方式过于粗糙,就好比把一个学生往图书馆里关几年,期望他出来就是大科学家一样。

( ?0 j: R3 w! t  ^4 S) }( N
训练免疫系统几大关键:
1.教材编制(肿瘤样品经过怎样的加工后用于训练);
2.训练过程(需要怎样的训练环境,添加剂的选择);
3.工作环境(训练好的免疫系统最好在什么样的背景下杀死癌细胞,比如联用化疗或PD1)。
( C0 m( D1 {, w' ^3 M" U
总结,鉴于癌症成因的复杂性,异质性这种难以克服的难题,除了动用更加复杂的免疫系统,其他疗法真的很难一劳永逸,少数癌症少数患者可能正好是单基因突变驱动,正好没有形成异质性,大部分转移性实体瘤患者显然不是这种。
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@MsDuoDuo的新世界对该帖子评论
这篇文章题目是AACR总结,但实际是作者的经验和感受,写得非常高屋建瓴和举重若轻。肿瘤异质性的来源于突变积累,靶向药迅速诱导肿瘤的逃逸突变,但作为认为driver mutation不是来源于药物压力,而是原来于肿瘤微环境异常,所以由此得出个体化治疗与精准医疗基础上的多靶点治疗有举足轻重的意义。

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joysun611 发表于 2021-9-1 14:32:07 | 显示全部楼层
谢谢楼主分享。
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