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1 前言
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我国现行《药品注册管理办法》根据药品在国内外的上市情况，把化学药品的注册申请划分为六大类，其中注册分类1、注册分类6和注册分类3的药品注册申请量较大。因注册分类1(即创新药)和注册分类6(即仿制药)研发基础存在着本质差别，故越来越多的业内人士认识到这两类药品研发理念和研发思路的不同，并能够在实际研发中予以实践。对于注册分类3的药品，《药品注册管理办法》将其定义为“已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品”，在我国按照新药管理，但从其研发基础判断，应该属于广义范围的“仿制药”。由于注册分类3和注册分类6均属于仿制已上市产品，两者的研发理念应是基本一致的，即通过系统规范、目的明确的确证性研究确保和原研产品保持相同的物质基础，即我们通常所说的“药学等效”，从桥接应用原研产品的安全有效性信息。一般地，“药学等效”包含以下几个基本要素：
· 相同的活性成分。
②相同的剂型——片剂、胶囊、混悬剂等。
③相同的给药途径——口服、注射给药、局部给药等。
④相同的剂量、规格或浓度。
⑤相同的质量——含量、纯度、均一性、稳定性等。
4 U* K; x4 N4 u8 u! Q尽管注册分类3和注册分类6同属“仿制药”范畴，遵循相同的研发理念，但由于现实研发基础的不同，目前的注册申请中却体现出不同的研发思路。比如，相对于注册分类6，在申请临床阶段，注册分类3药品申请人中研究所占比例较大，并且注册分类3药品可能涉及临床方面等种种管理问题，故而在申请临床阶段普遍存在研究规模较小、未开展充分的工艺研究、未把握产品的关键质量特性等问题。本文结合注册分类3药品的研发特点及当前的技术审评要求，提出该类药品研发中的主要关注点，为研发者提供参考。
U% _& e3 y& _( Q9 m. t2 论证立题的合理性
0 A D9 V1 u& \- |. k* I4 C注册分类3药品的研究和审评首先需高度关注的是立题问题。存在并不一定就是合理的，国外已经上市的现状并不等于符合当前的临床需求，需在准确分析国外原研产品的上市背景、支持上市的安全有效性研究数据基础上，综合考虑国内临床治疗现状、同类药物使用情况、临床研究实施的难易程度等因素，评估该药物在国内的临床价值和开发前景。原则上，并非国外上市药物都适于国内仿制。由于研发时间不同导致的医疗环境变化和客观条件差异、疾病治疗学的进展以及用药习惯不同导致的国内外临床实践差异，都有可能影响到产品的市场定位，增加研发成本和风险。
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以他米巴罗汀(tamibarotene)为例，该化合物属于维甲酸类药物，可诱导早幼粒细胞分化和成熟，阻止其增殖。该药物由日本东光药品公司研制生产，2005年4月批准在Et本上市，用于治疗复发或难治的急性早幼粒细胞白血病(APL)。该产品虽在国外上市，但实际上其国外临床信息非常有限，仅获得来自小样本的单臂试验的安全有效数据，并未能进行规范系统的临床研究。全反式维甲酸(ATRA)诱导分化治疗是APL的首选药物，日本管理当局主要是考虑到其临床治疗需求，该产品在ATRA耐药病例观察到的疗效而给予的有条件批准，对于是否能获得比ATRA或As2O3 更高的缓解率以及更长的缓解期尚属未知。然而，国内砷制剂(As2O3)的使用较为广泛，在ATRA治疗进展后常常采用砷制剂治疗，甚至初治时即选用ATRA与As2O3联合，取得较好效果。因此，仿制开发该产品，就必须考虑到国内研究人群的背景情况，仅按照一般注册分类3要求进行验证性的临床研究(人体药代+100对随机对照临床)是不够的，应在国外数据基础上结合国内实践进行合理设计的确证性研究。这些无疑都会增加了开发的成本和风险，需要在立项时事先加以充分考虑和评估。
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3 明晰原研产品的质量特性
此类药品在开发之前，研究者首先应充分研究原研产品的质量特性以确保产品开发的目的性和有效性。通常通过两种途径来研究确定原研产品的质量特性：
①文献调研。
②原研样品分析。由于国外处方药管理严格，可能些情况下很难获得原研产品，文献调研就显得更为重要。
1 p8 D ^( {, c- S; i& ^ v2 Q通常根据原研产品的说明书，可以获悉产品规格、剂型、性状、主要辅料组成以及常规的制剂特性(如pH)，对于关键的质量特性(比如原料药的晶型、粒度、制剂的溶出特性、杂质概况等)则需在进行广泛调研的基础上进行分析总结。现以来那度胺胶囊的文献调研分析为例进行阐述。
3.1 原研产品的一般特性
来那度胺(1enalidomide，CC-5013，商品名Rev-limid)是一种人工合成的谷氨酸衍生物，系与沙利度胺类似的新型免疫调节药物。该药由美国Cel-gene公司开发，为胶囊剂，规格为5，10，15，20 mg。2005年12月27日美国FDA批准用于5q缺失型低危和中危的骨髓增生异常综合征(MDS)输血依赖型患者，及与地塞米松联合用于治疗至少接受过1次治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(MM)。欧盟EMA于2007年6月批准联合地塞米松治疗MM适应症。
3.2原研产品的关键质量特性
根据文献报道可知，来那度胺难溶于水，存在多晶型现象。开发为口服固体制剂，研发中需要考虑：
①选择何种晶型。
②如何控制主药粒径。
③制剂的溶出特性。
④产品的杂质情况。经查询FDA、EMA、日本厚生省对于原研品种的相关审评报告，以及专利CN20o48o030852的相关信息，分析总结如下关键信息。
3.2.1晶型
文献报道，来那度胺存在8种晶型，主要晶型为晶型B、晶型A和晶型E，原研产品采用晶型B(半水合物，为最稳定晶型)。尽管来那度胺难溶于水，但根据以上审评机构的审评报告，可知按照BCS分类，来那度胺属于BCS分类Ⅲ(高溶解、低渗透药物)药物，即吸收步骤为药物在体内的限速步骤。结合FDA发布的“仿制药晶型研究的技术指导原则”分析，在本品快速溶出的前提下，不同晶型对于生物利用度的影响较小，EMA的报告中也说明“经研究证实晶型不同不会影响产品的体内行为”。
综合以上信息，鉴于来那度胺的生物药剂学特点，晶型不同对产品的体内行为基本没有影响，故研究和评价中需重点关注所用晶型生产的稳定性、贮存期间的稳定性以及所用晶型的物理特性是否适合大生产。
3.2.2粒度
基于同样的研究信息，FDA和EMA的审评报告中均说明“来那度胺粒度不同不会影响产品的体内行为”。尽管由于药物的高溶解性，粒度不同不影响体内溶出，但是由于制剂规格较小，为保证制剂的含量均匀度，分析认为仍需对原料药进行微粉化处理，以保证制剂的含量均匀度。
3.2.3溶出行为
FDA网站中公布了来那度胺胶囊的溶出条件，确定为桨法、900mL 0.01mol·L-1盐酸为溶出介质、转速50 r·min-1，取样时间点为10,15,20,30,45 min。根据以上机构的审评报告，可知原研产品体现快速溶出特征。
3.2.4杂质特性
根据文献可知，来那度胺可经酸、碱催化水解产生水解杂质，可与乙酸发生乙酰化反应生成乙酰化杂质、还可被氧化生成氧化降解杂质。以上杂质即为研究中重点分析和控制的杂质，也是杂质检查方法建立的基础。
4 研究确立产品质量控制体系
在对原研产品进行充分研究的基础上，通过系统的处方、工艺开发实现研制产品和国外原研产品的质量特性一致，构建产品质量控制体系。产品质量控制体系主要包括四个方面：物料控制、工艺过程控制、终产品控制以及包装贮存控制。
4.1 物料控制
对于原料药而言，需对生产过程中所用物料(包括起始原料、反应溶剂、试剂、催化剂)建立必要的控制标准。对于关键物料，需在了解其合成工艺的基础上有针对性地制定纯度控制指标。
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对于制剂而言，需对原辅料设定相应的控制。除了从文献中收集原辅料的物理、化学、生物、机械方面的性质外，还应通过实验明晰关键的可能影响制剂性能的理化特性，并在原辅料的标准中设定相应控制项目。比如，原料药难溶于水且制备为口服固体制剂，通常需要对原料的粒径及粒径分布进行控制；原料药容易水解，则需对原料药以及主要辅料的含水量进行控制，以保证制剂的稳定性。
4.2 工艺过程控制
稳定重现、良好控制的生产工艺是保证产品质量的根本要素。工艺过程控制需建立在深入的工艺研究基础之上，通过已有的生产经验、知识以及相关研究确认生产的关键环节、关键参数及可接受范围，并对原料或制剂中间体制定相应的控制标准。关键的工艺参数是指在正常的操作范围内，对产品的关键质量特性有着直接和重大影响的工艺参数。通过早期研究了解与产品质量密切相关的因素、明晰关键生产参数同产品质量特性之间的关系，有助于提高放大生产的成功率，也有助于整个质量控制体系的建立。通过有效控制生产工艺，可以保证高质量产品的稳定生产。
4.3 终产品控制
终产品的控制通常是依据质量标准进行终点检验，也是一度在药品研究和评价中最为关注的内容。只有在全面掌握产品关键质量属性的基础上，结合多批次样品的分析结果以及稳定性考察结果方可建立合理的质量标准。在以往的药品开发中，通常申请人都只设定一个货架期标准。货架期标准用于药品从放行到效期末的质量控制，等同于目前的注册标准，其目的是要确保产品在有效期内质量符合安全有效要求。但是从完善质量体系、加强质量的过程管理角度考虑，有必要同时设定放行标准，即企业对生产产品放行时所执行的标准。放行标准设定的目的是为药品放行后质量能够符合货架期标准增加一定的保险系数，其制定主要是基于多批工艺稳定后产品的质量检验数据及长期稳定性试验数据。放行标准和货架期标准的适用目的不同，故标准的项目及限度也会有不同，例如杂质的限度，考虑到放置过程中产品的杂质含量会有所增加，放行标准通常比货架期标准要严格。
4.4 包装贮存控制
包装和贮存条件的合理设置是保障样品质量的另一要素。需要明确药品采用何种包装容器、包装容器／材料的来源以及控制标准；需要明确药品的贮存条件以及有效期。
以上四个层面实际涵盖了药品药学研究的所有内容，但是通过质量控制体系构建的理念可以加强药品研发的系统性、全面性、深入性以及关联性，通过起点控制、过程控制、终点控制的全程控制理念从各个环节来保障产品质量。
5 其他思考
5.1 研究的充分性
根据现行《药品注册管理办法》，注册分类3的药品按照新药管理，执行“两报两批”审批制度。由于可能存在国内外生产制剂的差异，以及潜在的种族差异问题，注册分类3药物通常都要求开展验证性临床研究。但以当前验证性I临床的要求(人体药代+100对随机对照试验)，很难承载判断制剂差异和种族差异的目标。因为客观条件限制，通常都无法获得和原研产品制剂直接比较的临床证据，如生物等效的证据，故要充分重视仿制产品和原研产品的质量对比研究。围绕与原研产品质量保持一致的核心，开展工艺放大和确认研究，保证工艺的可行性、可生产性和可控性。通常在申报临床阶段，就应完成较为完善的药学工作，质量对比研究中需考虑采用至少中试规模下生产的样品。申报生产阶段，需完成生产工艺验证工作，必要时可考虑对工艺进行优化调整，但需针对变更开展相应的质量研究和其他验证工作。
5.2 研究的渐进性
对于部分注册分类3的药物，比如贴片、微球、植入剂等特殊剂型，由于体外对比研究以及动物对比研究的局限性，可能需要进一步通过人体试验的结果来考证处方工艺的合理性。此种情况下，研发思路可进行适当调整，在进行充分的体外对比研究基础上初步确定处方工艺，通过对比研制样品人体试验结果和原研产品药代动力学数据或有效血药浓度等相关数据，进一步验证和确认处方工艺的合理性、同原研产品质量的一致性。必要时，可根据人体试验结果对于处方工艺进行调整，对于调整后处方工艺制备样品再次通过人体研究进行验证。
5.3 研究的挑战性
由于国外处方药管理严格，尤其是对于毒性较大药物，公司内部的管理也很严格，所以有些情况下很难获得原研产品做为质量研究过程中的对照，这无疑就加大了研发的难度。一方面，研究者需要加强文献调研来分析原研产品的质量特性。另一方面，研究者需开展探索研究明晰产品的关键质量特性，比如对于产品中的杂质控制，在无安全性文献支持的前提下，需开展相关研究来支持杂质限度的合理性。
6 结语
我国现行《药品注册管理办法》仅把仿制国内已上市销售的药品即注册分类6的药品定义为仿制药，而已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品即注册分类3药品实际也是一种广义的“仿制药”，故注册分类3和注册分类6药品的研发思路基本相同。研发中首先要关注立题的合理性；其次通过文献调研和试验分析明晰国外上市原研产品的质量特性；再者要以关键质量特性为主线，研究确立产品质量控制体系，从物料控制、工艺过程控制、终产品控制以及包装贮存控制4个方面来加强产品质量保证。
2 _4 J4 c- s: B4 `8 K% k摘自：《中国新药杂志》，2012年第17期
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