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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册)# k3 V0 H$ M! P6 W
7 V2 J0 C. C( f& h* V0 {内容简介
9 w5 Z, J. b: k% d( M& _% T
. X; f& F* d% O
) R& b" Y& ` ~/ ^6 n( N; @$ g# P5 z良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。3 ?" g0 D/ K% h) G- Q, {
目录
1 q4 n* X8 T, m
2 d% G5 @. f1 N% g" _
% F9 H* i' z% k: x第一篇 总论... 1: w& D. s2 i8 F& H1 q5 M
第一章 药物安全性评价与GLP. 1
- ~% b u3 `2 P8 U7 g第一节 GLP的历史... 1! \1 i2 v+ d- _
第二节 GLP内容... 4 {1 x$ i5 T/ ~( a; O/ F$ }# r2 b7 @
第三节 GLP的实施步骤... 19
; l3 U- L, [ [: H) K2 h2 x第二章 如何编写SOPs. 25
4 j. V& { X/ I! d* C第一节 绪论... 253 t* i+ [- W. `5 g! W7 K
第二节 编写SOPs的程序... 28 ^$ Y1 Y; z7 G1 m+ M" J
第三节 SOPs的一般格式... 30
" I9 G Z0 F) H7 e6 p第四节 SOPs的类型... 30
$ u1 T( r) C" T9 D' d第五节 SOPs的管理... 32
6 m1 \0 q; u# ?' I第六节 SOPs范例... 321 h$ g; o3 J1 m
第三章 药物非临床安全性评价... 420 A, N" j" j7 O" V6 D& R' D
第一节 概述... 42; c( S: n0 Z# v5 @/ l3 [2 ~
第二节 药物安全性评价的法规依据... 44
7 F2 t S$ ~* j5 c第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 471 I& X: \/ u0 w! e/ H5 g
第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 48! y) l" y! {* U% Y8 c7 y- m
第五节 对实验动物的要求... 50, g0 F+ O- H3 p: E4 l2 k
第六节 对供试品的要求... 52
4 U+ b- e7 T" n6 ?/ I2 G+ ^0 A第七节 药物安全性评价的基本内容... 52
9 l: g/ T) G( G; `. k' h第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 57; V8 D4 ` H3 U: x/ K! b
第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60
+ G/ [3 N4 b) r4 i第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 60. Y) N0 O3 |) Q, ]% J t
第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 61# C; b3 ?' E' t3 t/ m8 \5 N
第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 61
% Z" }% q6 W3 }) n& R第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 636 t6 i3 z B. f+ {) G" r
第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 64
4 R, Y+ _! e# b$ X5 O* m0 ], |第六节 致癌研究的指导原则... 66% O+ N8 e" i" _$ c8 f
第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 68
9 Q. h0 N- M. V! c' p1 @+ b# U, N第八节 增加的安全性问题和指导原则... 69
( I3 V- M) \$ E# g# N第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 72
1 d: h! o0 A' K第二篇 实验动物... 79
8 O' e% y: w& M0 Q- U* R第五章 实验动物与动物实验... 792 w) S8 g4 `0 r( Q
第一节 概论... 79, O9 J5 U( K B4 m. {' v
第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 98
* u( _0 T5 D' Y; H6 ?1 x' D; W第三节 影响动物实验的因素... 983 [* m& M/ ~/ Q
第四节 动物饲养... 105
. V) L- U7 ]8 A* @5 Y" K第六章 动物管理组织机构及人员职责... 114# I3 D9 y0 D7 s" {& ~+ B5 k- f
第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 114
2 U, V! L1 F5 Y" j# r6 {, s第二节 动物饲养设施及管理职员... 114
1 ~: ?$ d# X5 e0 _/ \: K/ A5 s- M, U第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 118" u, n5 i7 Z) L7 T: F) S% v6 T1 K) |
第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 119
3 q% {% x9 e6 _第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 126
+ T( L! s( T+ J第六节 GLP体系下的培训... 142. C' t0 m/ u: f/ O& U" J. ?
第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 1474 _6 P& K: v; a; J2 J; I: Q
第一节 机构动物管理和使用委员会... 1479 H& u( j! N/ N
第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 150
9 N) L @6 D3 f6 l9 S第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 163
9 N' J# B5 _+ G3 c第四节 IACUC相关SOPs. 1657 Q/ t; t! H& f/ R. A2 M
第八章 职业健康与人员安全... 169
; L: H- d ]9 A3 U' t第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 1695 C6 _4 h3 `8 d7 @5 T1 {
第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 1703 {& I; S! n( y1 q* D
第三节 具有危险性药物的动物实验... 1761 H( ]) t0 ^7 O0 M/ n
第四节 具体标准操作规程... 178
0 x0 A0 w$ U! I5 W7 I+ y: I/ ~第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 189/ q& N2 f$ M7 k
第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189+ [8 ] m9 t# g
第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 190
: u& B$ E) v- k+ T. E+ [ b第三节 动物健康监测... 1998 g4 q# L- m0 L4 }/ u r3 Y
第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 210
# [3 k0 L" ?- B g* [5 \8 t, _5 ]$ h第五节 长时间固定动物的策略... 2184 v9 ?( b" ]) F; u8 \ R3 G
第六节 采血... 219
. z" i" W3 z4 p/ D+ F7 e G第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 221
1 g( l! }) K) G8 S3 `$ N3 }第八节 人畜共患疾病及其防治... 2225 t- e7 f0 _" v2 S
第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 225
7 ^3 H& L, E- }- F0 P1 l. ~第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 225
# E- c- D1 L1 k n. z' Z/ t. x第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 250# j" W* P! F: x& q* Z( m+ H
第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 2558 g8 f t2 m9 M6 i! q+ M0 a" d
第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 258/ b/ ?6 b- I; G8 V
第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 258
) w1 a; G$ y! I. F: H第二节 啮齿类动物饲养管理... 275
4 g U8 M! c/ C. ^2 G# q5 R5 c第三节 啮齿类动物给药方法... 281
3 \6 a2 B* U" \6 q/ j; g W第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287$ y& b9 d' Q0 }
第五节 各种指标检查... 292! m$ [/ d5 b% Y6 F
第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 2950 w+ a& j8 t, ^3 x. h& g6 {( M: R
第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 300 T6 w2 d. ?$ I$ d; Z
第一节 概述... 300
' h8 T1 H0 M7 M' l+ h第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 302. C @3 L, f- f3 f& H; r1 i. s
第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 307
* L3 e1 G; X8 f. @4 ?$ x第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324$ \2 B5 o! z G
第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 3249 n, ]3 [/ l0 F
第二节 动物感染实验使用规范... 325 _$ _9 S& ~1 R% e+ ~
第三节 生物材料动物实验申请... 331
2 G) v0 P/ M Y4 @0 X第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 341
$ Q- L) P8 H: q; c, @0 p4 Z第一节 实验室生物安全通用要求... 341
4 L8 i! F o1 j4 d4 E5 E3 `4 P; i: J第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 341' N8 m# s) i: W' i4 Z4 G& u3 D
第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 345
+ s1 H! f( @$ n4 ~第一节 猴的饲养管理... 345: ^% L6 p3 k+ f& G& I
第二节 灵长类的饲养管理程序... 369$ I$ R9 [8 t U) ?: p9 Z
第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 370) ]; n! Z7 O5 P8 Y
第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 371( r6 e* K& P8 r" s
第五节 灵长类动物的饲养环境... 377
) e f b, K7 O# _ {0 V第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 383
1 i5 V$ T9 v1 I第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385
$ [0 M( X, h# T; ?, }第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396
/ C5 Z/ I' v6 X+ A5 T0 i3 o第九节 灵长类动物生物样本的采集... 401& M, c: E) H, X* {+ z' w3 ]/ m
第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 403
" }- G6 p! K `第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405( ?( b) ]- C: {
第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 408
6 G2 {$ g# Q+ m/ z, _5 B第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 408
7 s5 r& X; r- L2 N R5 W第二节 家兔的饲养和管理程序... 414
: J2 E# p/ O3 V5 |! p) J第三节 家兔的操作程序... 420, @/ w: b2 | F2 f- H7 c& V9 [
第四节 家兔的临床体征观察程序... 424
. [8 `( N5 p: ^. C% w1 l1 R5 w1 W第五节 家兔生物样品采集程序... 427* c6 w- j0 i) Q( g, n( v7 D
第六节 家兔饲养管理主要记录... 430
- j4 n# K% T, u+ @+ C* w第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 4310 r# |/ Y% A7 X3 P5 \% ]! v$ `# W
第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431
7 T" O: U7 w: Y& g) e+ n9 ?5 r$ v第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 4361 f! D: {& I- n+ k
第三节 犬的饲养和管理... 444
, z, V& p, _" k- l5 H9 j! @. N9 v第四节 犬临床指标的检测与观察... 454
Z1 o. Z! k8 M; y第五节 犬的给药程序... 463, D5 q) d$ `, u8 A0 x
第六节 犬生物样本的采集程序... 470
! a0 u y; C3 I8 D" l第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 473
( {+ |/ Q- X2 s4 p7 [第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 473 c6 y, [$ ?6 l K& h
第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 474: R9 p8 E1 ]4 T! U
第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 478
9 b4 r' k+ c, Z9 X% k第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 478
' R* ^, }: @. n, [第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 496) w* a) I e: F9 n! o
第三节 致癌物试验相关的术语表... 5048 p- a5 O: @2 }
第四节 遗传毒性试验相关术语表... 508
) K* R& A$ }" k; x第五节 眼睛毒理学相关术语表... 508
- h7 o1 ?' b0 A7 q5 O; G6 \第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512
* ~0 e7 q8 ~6 ^& a4 j0 Z8 X% c9 _+ A第二十章 毒理病理学操作规范概论... 512
& T4 e1 Y) [4 U0 ]0 k第一节 毒理病理学概述... 512: X% j/ v; J- J: O P
第二节 病理学原始数据... 518
$ _* T% a% {! |/ }第三节 组织病理学评价... 520
7 g5 Y" o* X4 j7 y第四节 病理学图像数据的评价... 526
6 c3 q+ ^0 X9 t$ |3 @* z第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530
, \/ X" j2 Z- u第二十一章 毒理病理学技术... 534
& W8 v2 `1 j( P; @1 s第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 534
9 {# v9 n4 b2 Z4 i8 w第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 5393 U. L* C$ N7 T1 }1 W
第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 5433 H) ~. i+ [& G. Q$ _
第四节 免疫组织化学技术... 547
9 i. Y* l! E2 y1 ]2 Z第五节 原位杂交技术... 5514 @; ~; H6 X: B- C/ W
第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 556$ z8 M. Q$ {7 U( O j$ I
第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560
6 T+ {# D4 J& \第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 574
! S! h! e1 O! L5 B) k6 s5 Q第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577
: _. t: N5 w8 e第二十二章 毒理病理学基本操作... 584: `2 T' D: Y$ V; g
第一节 病理组织处理流程... 584
' Y5 \$ v0 c+ f/ b: g第二节 动物的尸体解剖程序... 587
7 J# Q) P0 W0 V( T/ c. s5 y# Q! ]% `第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 591
3 j) U: P$ h9 s2 ~1 s" ~! x第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608
4 @1 ~# E, m A第五节 湿组织修块... 609; B% J, G6 c1 `4 ~
第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 612
6 S8 r: N# w. o+ W5 v第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 622
/ c8 G" k6 w$ u) w! L) x+ g第八节 组织包埋... 624
: k* \9 q4 p( D% }第九节 组织蜡块的修整和切片... 6279 [( W5 t- _9 ]8 n) r
第十节 切片的染色和封裱... 628- Q. e, e2 Z6 L$ H8 J( q: ?% V
第十一节 切片的质量控制和标签... 629
! y# }( S1 d' }3 m6 {: Q第十二节 连续切片... 630$ p* n& D% Y+ K2 y, B/ ]
第十三节 二次包埋程序... 6303 E0 H, N+ X: W
第十四节 骨组织脱钙程序... 631/ g- `$ U( F. ~# ~! ~: ] Y9 K
第十五节 特殊染色技术程序... 632
; u- T: z2 X9 e3 j2 _6 j第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 632
# A0 ?5 B/ S( t5 e% j第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 6330 s1 `& B3 Z$ b0 d. H9 s/ V
第十八节 病理组织切片读片程序... 6330 r) p" p4 y- Q m& W) j; v
第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 634
9 Q5 U7 c) U7 N0 l! L9 y! g第二十节 组织病理学传递单... 635
& I0 Y) f& e& z" J7 K6 x7 \第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636
9 Z" Y# L$ E: v' E1 T4 o( q第二十二节 病理资料的存档... 6368 n: S/ q: c; L
第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 642
' {; }- s% S, Z. L& Z第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 644- q; a5 ^, {, t n
第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 644. M+ B- t! I" S& _
第二节 免疫组织化学基本操作... 649
6 z0 t% B V) W& {& _( g1 i$ L第三节 原位杂交基本操作... 666
* N& ?3 Z6 f6 K% `4 x" ]第四节 原位PCR操作程序... 688: c7 C& e$ D; V- }
第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 6927 \7 n% t# f% g y( m, u9 B- `% h
第二十四章 临床病理学检验概述... 697$ x9 y( y/ n7 \6 e W( ~
第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 6970 e5 R' y0 l3 _% d" y* [
第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 698
( K( G& X3 f' J7 J, Z! ^0 T第三节 临床病理学指标改变的意义... 700
5 K8 ]! G& P7 \4 s第四节 血液学检测问题... 7023 L; h0 L' _% n& G y' O# U8 J$ e+ M$ G
第五节 血液生物化学检查... 7062 t, ^0 l* Z0 \" D+ _, g5 k# X
第六节 尿液分析相关的问题... 711: `$ w' R3 i( |, ~
第七节 数据的解释... 7133 G9 `- F. D+ P. w2 P" }
第八节 样品的采集和标识程序... 719
0 t7 S4 v8 B. d9 x+ ]6 J+ X' t第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 720
/ Z* j# R7 I7 A2 G* o/ b* ?: b; y/ ^第十节 临床实验室样品的检验... 721
) b8 ^7 D# C/ y4 {& E; z- {# _ R第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 722
' Q! c7 d) {6 Z. t Y第一节 血液学检测的血液标本... 722+ u: s% `7 m& t
第二节 临床化学... 729
+ Q6 b9 T( _% {; A+ k第二十六章 骨髓细胞评价... 740
6 \: a0 i3 I0 ^' i第一节 骨髓造血与血液毒理学... 740# X) E1 ?+ |- `% a0 L4 w! Y
第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 740
: S. U, E/ s1 H/ e% G6 \第三节 犬骨髓的检查程序... 746- Y: e) p+ ~# d( h9 y
第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 7497 q1 k% V" L' O+ t* p9 T- N7 J
第二十七章 遗传毒理学试验概述... 749
" D7 a% J4 S, Y- p5 v' j& W/ J5 |. D第一节 遗传毒理学评价... 749
# ^7 S- W( s6 x+ {第二节 遗传毒理学试验原则... 754
% i# `: K! k0 e" H; H3 n第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 756
; L& e+ C- o1 i6 q. l, E! `: F4 J第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 760
! H- o2 J9 W) H( t/ x第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 7622 n6 |8 B8 x/ c( |
第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 7627 q% }) E2 o5 @6 s5 K1 S; ]
第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764! ~8 y; H: C7 Q( v$ P+ H
第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 766
: ]# B1 r, c$ t1 i0 D6 I+ Z0 X% n5 A第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 766 D# W- N) i) A' k8 }
第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 767
6 Y" d& n& F$ f/ h第六节 生物安全柜的使用... 7697 v' L- g3 F+ [5 S3 D; |
第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 770
% R4 Y) |( I+ B+ E9 O第八节 菌落计数仪的校正和使用... 771
+ @3 e/ m0 g( e' @第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771
% `/ a2 A; ?! A; R* Z7 o7 o第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 772. i3 u0 E- ~) F
第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 7736 w1 a" [! B: Q: {# ~4 ?: j: C
第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 777( M. D4 o$ G/ p/ M. `) v
第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 782
L) z5 |6 u$ Y第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 786
s1 t7 a- u# s1 Z9 Q第一节 Ames标准试验程序... 786
5 L k$ }) ~2 s" Q第二节 试验菌株的维护和保存... 796
" W; I+ A* Z( C$ E2 N6 j) |. |第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 799
) q$ C1 @% {0 r7 ?* w第四节 Ames试验质量控制... 802
4 Q; n. f5 j# D4 d- S7 E第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 803
& B( O/ J9 M$ } z* W第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 8100 h) M; `1 W1 T( R
第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 828
3 g* n+ o* V* j' v- }- I第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840% e7 G' u+ [0 u' m. [% E+ ~; _
第一节 简介... 840. x2 m$ ]' S$ v# o* H7 |3 A! k
第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 8409 C6 H. K/ d; C3 J
第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844% z0 }, B2 x+ ~* R ]5 x
第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846
8 W) @" |6 O; i第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 848
/ ^7 H. a9 ^' O& K第三十一章 酵母菌基因突变试验... 851. J6 _' c" f Y7 m! Y8 Q" h5 U2 Z
第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 851
' u' ]6 B( f+ m2 ^/ ]第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 853
$ J+ H4 p, e# G1 D8 J: z第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 854
( c% X2 Q. q" [. Y. s1 `. x第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 855
( C8 I9 A$ }$ O1 p) C( I第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 858
* D( d J8 N9 r( y) N5 d# ?第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 858
# `9 Q% ]* R6 \$ r第二节 体外细胞微核试验... 859
* [; g6 [2 N" o7 c第三节 微核试验的标准操作规程... 864
' @5 L: l' r2 H- n* P0 l第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 865! A7 j- S, W$ y
第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 8750 U. o X' t. ?9 ~3 ]6 B# I5 W
第一节 体内染色体畸变实验方法学... 875
+ h) C) ?4 @- p% R8 k; A+ x第二节 体外染色体畸变试验程序... 8787 g5 ?( S2 Y) [6 j& p, B/ I
第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 888
8 o. u/ u4 R2 s' g; N$ p第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 908
/ ~* `$ Y9 E' ]* Y; S( C! o( z' y第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 912
' _5 J' R, g, B& w5 O' `" T第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 924
; D0 [* @6 `. a5 g) a第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 924/ e' H4 |" v6 L9 _7 Y
第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 926 g4 c6 o2 @6 f# A( h# P
第三节 人细胞DNA修复试验... 930) H3 p6 X" g% O$ I7 x
第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 932. D% A. g* [2 l( Q2 S6 e) `- U
第五节 放射自显影DNA修复实验... 933
8 f. O3 M7 K/ w, J! M& O8 |& ]5 ]+ Z3 e第六节 与UDS相关SOP. 934* Y; O; T9 d+ s
第七节 UDS实验试剂配制... 955" s+ m! v5 j. }( F# K
第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 971$ k+ l( u! X/ K! m; O! G4 J8 j
第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971
) c! \) A$ N+ r, L: G1 W6 a" X8 }第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973
5 I9 ?4 b9 K( W5 @; [! M2 o' ?4 C第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 1001& v" b; b: S7 \) e0 A j+ u- y
第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004! p$ o% o$ N, D) E; \
第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 1007% ]# c, D9 g) E8 T8 V' l- d# W
第三十六章 细胞转化试验方法学... 1013& i% b1 G9 {" q3 i
第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 1013
: U) R; P- `: T+ Y8 P3 p8 g第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 10164 w: {! _4 k F8 ~
第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017
+ Z9 F' t6 C2 w6 e, i n" |) o. z第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 10189 z; b6 h9 |. ~; U$ y
第五节 细胞转化数据的评价... 1019
8 ]: P, h& e1 y6 H9 k& \+ l6 `第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 1020
; x8 r: [9 D! j" l9 ?$ F: \6 B第七节 细胞转化试验试剂配制... 1032
/ y. o$ e, j9 Q Q第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 1
- Q( A* G- q4 V) r- m第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 1: w4 l! q5 w/ h! Q+ {: a. G; O
第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 1: W2 R- J4 N% h* y8 d
第二节 GLP要求... 3
7 |6 w0 I0 A% `) o第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 3
* @% r ? M/ F5 V$ w" i第四节 方法学问题... 6
7 o6 U% N- b& d: h' V+ v# G1 L第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 13) l! D% q% J1 h. ~4 C. f l- [
第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 13: j8 x2 Z# y; L! M! z
第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 26& `3 y5 @5 _9 N8 C
第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 33
: J" w0 W6 X2 l/ n第四节 啮齿类交配指导原则... 40' d5 r3 M8 w8 o- F3 e
第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45
S* n; g' l. ~* ]* z; A; y4 a第六节 睾丸精子头计数程序... 540 ]. r# i/ |6 o, G
第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 58
* G* _1 G! G6 S& J$ x第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 65& i* {: @3 x" e& F
第九节 致畸试验操作程序——兔子... 68
q: O4 e9 B0 m. ~9 I& {8 q0 W8 i第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 71- K6 d+ H* x! ]% M" w1 u
第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 72
4 r1 o+ ]2 u$ q3 h& Z: }第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74
; [ E6 u% J- s# K3 Y% G6 L2 h第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 75) e/ t, }5 j. W# e
第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 76( h- j# U( _& f5 m9 g9 b: Z8 S
第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77* B$ ^* r8 h' c, ]' }) B& d% U" k
第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 79, Z! i0 d9 U+ Y4 ?8 V) C# u8 T
第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 801 m' Y8 y- G9 Y2 e5 q1 z) ~" n. {, k
第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 83) ` W$ F$ c4 X) D
第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83+ Z! x% N; t/ u; H! l' B
第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84# b) d+ ~5 l5 l4 T$ I+ X* F
第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 85' b* U' a6 r: U1 y7 |. K7 Y
第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 86' f& S3 ?' |* _
第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 87
* p& B( u& f1 w6 J( Q v) r第一节 简介... 87
: C5 @0 X( s+ z8 C/ P2 P* e# f3 @第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 87
; \/ u2 n- M* u3 V8 _# Z( R+ a- v第三节 质量关注和质量控制措施... 92
0 A8 P6 O% k$ y第四节 结论... 95
! p8 r/ p& W4 x第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 96
) r8 ]4 F# H% \) ^2 q第四十章 生殖发育毒理学术语... 105% A+ X; ]5 b& J6 j5 z# V4 _/ X
第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117
" J: E6 G- J8 K( F第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 117( W) W' m6 l2 p6 X- O
第一节 概述... 117
! C; B9 ^2 T9 [$ L! T- N9 E第二节 体外试验的证实程序... 118: A, `( F9 u1 E2 d( n/ O. _. u
第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 119
T$ W! l+ m4 T( l8 G! j$ ^第四节 体外试验被考虑接受的领域... 119
1 J2 r8 ]9 j8 @第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 120+ n. F# N' ]0 B. s
第六节 欧洲替代方法证实中心... 1209 Y) g. p* ~" s4 h
第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 120. Y) P& |- k1 l
第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 121
2 c( D$ p3 l ^第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 1238 o; k7 H- S& X1 U( f6 y
第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 126; s U( s! O2 o4 {0 A3 O1 `
第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 128
6 X0 a9 ^7 v( Q4 A, u% P8 _' g第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 1310 O/ {8 d: j8 f8 j% v
第十三节 肝细胞冻存... 132) a3 l2 i3 }' B+ R4 Y" h0 P2 H
第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 1339 Z9 c0 U% O; C3 {. N% y$ K% [ `/ G
第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134
( O. x3 c& N/ `! o2 t* w第一节 概述... 134$ c, _! G7 R, S: b
第二节 无菌技术... 134
; N1 p N7 K: Q, e第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 137. C& G3 F( V! w
第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 138$ H" O/ Z }/ {" f8 O- x
第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 1392 ]8 K8 G* }: L, Q$ @& Q
第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 140
3 S; r) |) W7 J$ P第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140" h2 l7 K+ P# h9 F: c5 w8 h, R! S
第八节 细胞计数及存活率测定程序... 141
. J G4 T9 a, }第九节 支持试验程序... 142
2 N" x! c. ^4 C: j) x第十节 评论... 144
1 G; |/ L2 k; J' a3 K第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 146
. s' d I1 X2 e, n. Y; b第一节 细胞毒性试验总则... 146
. \8 ?0 _' C. Z6 ]" ]' ?第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 147
: @) q( @( r8 Z: I7 K3 S0 F第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 1576 Y5 d, o$ D/ m. ^. A( W
第四节 评论... 158
& `) N6 @# E" S- \( i1 }$ S$ p第五节 细胞毒性试验SOP实例... 165 l4 |. j& p; W, W/ N2 s
第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 167) i! `7 y& e4 B1 }$ G
第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 177
* X5 a2 F; c: h' d- o V& ]第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177+ c* W6 J. N! |- A
第一节 前言... 177
: @+ e0 U9 s- i0 G8 P第二节 选择统计学方法的原则... 178
7 D' t# N/ N1 `/ n7 Z第三节 假设检验：单因素参数检验... 181
4 i$ w5 y6 v8 ^0 D1 w0 f第四节 分类和分级资料的假设检验... 194: U7 T& X+ Q- x0 ?
第五节 在毒理学中数据分析的应用... 202
. h/ D% p3 R# p; s6 ~9 H4 j- ?. o第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 2067 o- i" G) A5 N% O8 k! W* A8 Y
第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 2076 h1 W u5 f: b) o+ W0 G+ m
第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 207! _; g9 Q" H4 s/ d$ _/ s: i! }: x* f
第二节 常用统计学问题... 212
- l4 n. J, ^, f; x1 n6 Z第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240
3 ~8 i' j0 B+ c/ O6 y0 p第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 2409 `1 N7 c K" S7 F( u* R1 C
第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 250- V9 T. j2 `2 _: B+ F D
第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 254, h: ] y# r. j
第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 254
% l0 ~* |5 ^- Z. G' z' y- |第一节 供试品管理的概述... 254' q) J9 C) | L# t$ }
第二节 供试品管理标准操作程序模版... 259
3 E( ^' x1 }; E3 T" {第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 273
; q- O/ O! W+ i/ o) S; \8 I第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 273
+ F O* m4 U7 P4 r第一节 仪器设备管理的GLP要求... 2738 i. W% C! O ], v! Q: ~
第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 277
9 i( f3 v K% \' x2 F& ~第三节 仪器校准与维护的SOP. 279: d1 ~2 P. R) c' _
第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 2822 z2 G- C. m: P9 x- d o( w
第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 285/ ], |2 j- P& ^; |& ?
第四十九章 计算机的安全与管理... 288
2 y! R* d" r" G. Q1 U第一节 计算机安全1——逻辑安全... 288
5 l9 K1 {5 d! B$ j8 o第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 2939 f- {$ [5 P& Y! A
第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 297# W9 V( y. x: x {" ~! R" y, ~
第五十章 仪器设备SOP实例... 300
5 q" b! d7 `7 z/ K' O第十篇 质量保证与质量控制... 310( o1 B- s+ ?7 |1 f$ m; U/ |
第五十一章 质量保证部门及其职责... 310% p: O7 _ Y! ]+ ~) s; [2 ?- ]" g- u
第一节 质量保证部门及其职责概述... 310
& Z: Q' i" ^4 I0 j- p- d第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 3150 y4 ]! x; o, F7 N+ O, Z
第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 319
# u0 b i( @' Q+ o: ` @第五十二章 毒理学具体试验的审查... 327
# {6 r( K: l* n. i; [第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 327
8 A# M- U7 r9 n# G6 L第二节 一般毒理质量控制... 330
2 z# t2 u$ D/ M- H! k" o; N第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 336
5 N; g% n4 }- K- h第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 338
2 P. x: V5 t6 B) ]# r第五节 如何审核病理学数据... 340
! Z7 y) p4 E/ j' P9 K第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 342
- Q' L3 R. Y& F( N/ Y第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 348+ u- B" J, D3 r& T/ @
第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 348
- q! m# U8 t4 w/ {第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 357
. d% T* ~& f; w第一节 专题负责人的管理和职责... 3576 f2 @. Y+ p: P r' {1 D* D) D
第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 3639 K5 l3 m4 Z* k! e& V% j) |
第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 3686 x( T6 N4 ]9 N8 r$ Z
第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368
+ A/ p/ N: X/ A! _第一节 概述... 368
% I& b2 i3 p6 L第二节 原始资料的归档... 370
" e9 G+ j( ]+ J* W" X第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376% ^1 V, |2 |7 r4 B* w0 w
第五十五章 归档的标准操作规程范例... 381
; m( ]/ G2 A: s% n第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 3913 i1 b( ~; C1 d. y
第五十六章 毒理学试验方案模版... 391
& m9 f6 ^$ g5 ^第一节 GLP法规对试验方案的要求... 391
" v E2 Q! P& G0 y' E第二节 一般毒性试验方案模版... 393
) B) D/ y8 ^3 d. N+ r第三节 局部毒性试验方案模版... 398* e4 ^' N; P, o1 F7 _" f. \. P+ `
第四节 遗传毒理学试验方案模版... 416
) d6 c" P5 S: u T4 f第五节 啮齿类长期致癌试验... 418* B" u# W* K+ Z: F, Y/ ~
第七节 体外细胞毒理学试验方案... 4248 T" \5 G" F' t9 b6 o
第八节 安全性药理学研究模板... 4290 g8 ?8 [ n1 Y3 [( ?, c. ~
第十三篇 毒物动力学... 434" Q$ t$ a; J z P
第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 434 ~ s3 |! }: T+ L$ W
第一节 毒物动力学概述... 4347 g% c c" m, L3 T) C- M1 T" M
第二节 毒代动力学研究指标... 4361 X+ [' P) |" _) E
第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 440
) t4 c* c2 K( [第四节 毒物动力学的应用... 441
5 P0 p/ H9 j3 {! S( a( T2 J第五节 小结... 453
% `' P* m2 T/ Z. ~/ y第十四篇 新技术新方法... 454
1 ]( l' `. Z0 ?8 ^, J& J, t第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 454, z; T2 T. h& |
第一节 PCR的标准程序及优化... 454
% V$ ^* S: z7 N: Y9 ~第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462
2 p% W, {3 v7 L: D" W* C4 v7 e第三节 Northern斑点分析... 468- ?) [7 I5 M0 }' I0 B2 X! I, S
第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 4767 C1 j% y8 F% O
5 K7 r' O `: P; y
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