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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册)! k$ h4 d0 A0 L5 V& B2 O
9 i9 s. H2 [+ d3 r
内容简介
( |/ F) ~; H3 ]+ _% p
& ^" I' M2 `7 D- m; n
2 L) {9 ]7 [+ ?; J* p良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。( A0 r) H ]& ]2 j
目录 A5 j1 D" j; r! E6 }- ^! H' E
( d/ o$ J% I8 s8 Z( W" _; e! n
8 D3 d1 ~. Z) f3 J6 K9 C' e2 m第一篇 总论... 13 S6 E0 S9 ^" K9 w' ~$ ?9 @
第一章 药物安全性评价与GLP. 1
4 S8 j6 o* ^) b E- J+ l0 O. z% B9 Q第一节 GLP的历史... 19 P0 c% j3 i! Q$ Y$ H2 ]
第二节 GLP内容... 4" y$ J$ |4 M/ Z3 ?5 P
第三节 GLP的实施步骤... 19
/ d& z8 i! P! C8 D! b第二章 如何编写SOPs. 25
/ i; m' }0 i9 l$ h" m, Q! W1 K第一节 绪论... 25
) O4 f$ v* @- [2 {, l! t: d: Z3 y第二节 编写SOPs的程序... 287 l8 [3 M3 o, R+ A' q
第三节 SOPs的一般格式... 30
8 i% ]/ W) I; ^第四节 SOPs的类型... 30+ D# j8 _( T) N7 M j" S
第五节 SOPs的管理... 32
; d2 i; e. n+ J& @% `+ m8 B第六节 SOPs范例... 32
6 y% \, [1 Q: [0 q; g8 K/ \第三章 药物非临床安全性评价... 42
, t% C2 `; l8 k. T% a# N6 I% }第一节 概述... 42
5 W( M" a0 ?: l6 p- r4 g第二节 药物安全性评价的法规依据... 44
6 p) n7 m) L: ^. S5 \! c/ K第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 47
6 `1 a" r# K. ] Z9 Y$ l& p第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 486 n5 r/ r' ]7 y! b+ j4 W
第五节 对实验动物的要求... 50: m' O# ^+ N& l8 M: ]6 ]( p+ L
第六节 对供试品的要求... 52
& I' c$ y5 c! t) I9 X( u第七节 药物安全性评价的基本内容... 521 w( P6 _- F+ @2 D5 J
第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 57
% ?7 _! d/ a4 X+ a A第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60; }! h6 X* i1 N; o* j; J
第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 60 S1 A7 a/ H' r8 l
第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 61
( j' D7 f1 n6 J9 ]+ s) K1 `) X第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 61
+ v. k6 j, G6 k+ ]" M第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 63
/ R; S( K# r" S& B( c第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 644 |9 Q. w k, J# B6 X1 N6 e7 }
第六节 致癌研究的指导原则... 66
! n& Y( n" _# D+ K- P/ P) v! _第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 68# @. X1 ?; F2 W! @7 T
第八节 增加的安全性问题和指导原则... 69! T% o/ c. a) |2 g
第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 721 m( P1 m! |3 A" M4 C
第二篇 实验动物... 79' M- t K5 O5 I! g% R
第五章 实验动物与动物实验... 79
F% i% M4 m* {" I {* Z x第一节 概论... 79
, H% s1 _- L; O; u第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 985 z* L7 u6 _ u. I; r3 ?# B2 d' V
第三节 影响动物实验的因素... 981 U, r( o$ h+ c
第四节 动物饲养... 105
+ n `6 V- u- I第六章 动物管理组织机构及人员职责... 114
) ~ u& n u; a9 z) M( c5 K3 @& K第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 114
+ C5 q$ A3 {# y9 z第二节 动物饲养设施及管理职员... 114
0 T/ w0 h6 A( A) [2 x) x7 E第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 118
n1 f7 K4 Y4 H6 M/ y# X第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 119! L) a1 M) U* b; y$ s
第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 126
/ S+ j9 y; e+ g# ~/ I7 y# h9 a/ h第六节 GLP体系下的培训... 142- L; v5 _* h3 j$ w: d
第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 147, a- y. G9 E p* |3 G
第一节 机构动物管理和使用委员会... 147
2 R& b! H- `- L第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 150* \: w6 R1 i- w& R
第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 163. E$ V" ?" b! c+ V% L. g
第四节 IACUC相关SOPs. 165* X5 }. K5 f1 y3 K) D, \; z( w
第八章 职业健康与人员安全... 169
2 {* |; m' d- s$ m: ? M8 Y% [8 O第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 169
1 U+ G6 f) B' i. F2 e第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 1709 l+ P; e9 O- s3 K5 o+ Z
第三节 具有危险性药物的动物实验... 176, Z. O. d9 O& n# X4 B- R5 v
第四节 具体标准操作规程... 178 C; V4 W6 ^6 J$ C8 k* @7 G
第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 189$ b8 Z9 N8 d& M* ~" T) _: z
第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189
, _$ l' M' U, @( w+ R第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 190" Z& [* m+ |4 d6 p2 a" A
第三节 动物健康监测... 199
# |+ h# S* X h" O第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 210
9 ]' I0 b1 K3 b3 |* q. D第五节 长时间固定动物的策略... 218
( i: u0 x4 m6 P* I3 J8 j第六节 采血... 219
; d7 D. S7 n0 a1 J, k& I2 ?! I第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 221
D$ a9 O; |2 m第八节 人畜共患疾病及其防治... 222% Q7 ~0 L \4 f, t7 E% A+ I
第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 225! w: [3 L# K+ @5 o
第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 225
- E5 [* w, J% y" K第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 250
& E8 N/ ^, u; v$ X+ ]3 l: [第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 255
: ~0 m( U) ~ k$ v第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 258
8 Q* {9 L) K" f m- L1 V( E# \第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 258
4 ^$ n9 @1 d4 {5 q8 ]9 z3 ^第二节 啮齿类动物饲养管理... 275- Z1 I f% o5 z5 f. j! Y
第三节 啮齿类动物给药方法... 281
" ?) Z! W5 ? t( K9 y第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287
; \" U( X e, ?0 J第五节 各种指标检查... 292
" s8 @8 M4 F+ L8 c) ], T第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 2950 F" T" `* H3 x( Y- {0 P& v
第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 300
" H0 i3 r/ z8 E+ m. \9 _( U第一节 概述... 300! a2 k( I Y* J0 U
第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 302( o7 j( @5 G) ?* y; K/ t& ]" J8 X
第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 307
$ ^4 L& `- {! |& a第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324
1 H' u' ^# N \2 m0 W [! u4 I第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 324
- g2 K& k% w0 \3 y4 `, W% p1 |第二节 动物感染实验使用规范... 325. _: m: R2 T9 P/ E' \2 N
第三节 生物材料动物实验申请... 331/ Y) \! H1 e; l7 @8 t1 m" Z
第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 3417 s2 e h: D4 {- q' L/ J' x2 N
第一节 实验室生物安全通用要求... 341
/ W5 u1 d+ B5 ]0 S1 Y第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 3410 M, A/ x) z3 A$ s- D! |! m
第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 345% A& O, I @8 K) M6 {0 q
第一节 猴的饲养管理... 345
: C: R+ ~+ U' [+ p" w5 C第二节 灵长类的饲养管理程序... 369
' N& \1 Z: ]* t' _3 \- _: H第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 370
7 }+ H3 b3 D" F9 Q# c2 j第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 3715 W- z0 H- ?! U) ^8 e
第五节 灵长类动物的饲养环境... 377
4 Y5 `, E3 L6 m7 z第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 383+ t3 [# R* S) L' j5 f
第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385& n# e+ B2 l0 t) w0 [6 g4 x U
第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396
$ W) x( Q( l1 |2 C: z第九节 灵长类动物生物样本的采集... 401( G2 d" Z' I6 B2 t( n4 V
第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 4034 f& c( U Z m* x" J0 o
第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405
4 A/ S( W; e8 P- d1 n第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 408
6 W9 Z( p2 A! p6 b0 v6 [第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 408! x! A' l) R+ V. E
第二节 家兔的饲养和管理程序... 414" }; G5 M& {* t2 S
第三节 家兔的操作程序... 420* v) L$ v. r6 W& w2 w- _6 [4 }1 }
第四节 家兔的临床体征观察程序... 4246 X: }3 k4 A7 j; {! a
第五节 家兔生物样品采集程序... 427+ {. D! d e* e% j
第六节 家兔饲养管理主要记录... 430
! G# e( ?) K: Z2 T第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 431
* z1 r9 b2 S* o* G3 |! y第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431
, j" |- S; o3 A- C6 ~) k0 B8 k5 k第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 4361 ^2 d ]; j; x& X+ Y$ H
第三节 犬的饲养和管理... 444, n0 D3 I: v2 Y& ~ r5 `$ t
第四节 犬临床指标的检测与观察... 454. j2 `, |/ t5 a2 B
第五节 犬的给药程序... 463
1 t1 Y& z& F; C. Z: [) p第六节 犬生物样本的采集程序... 470
- ^, @0 j' g3 D8 ^2 p: H, h$ }* I' W! t第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 473' \: u6 M9 N8 @7 l O
第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 473
: x o5 h: R1 d1 V, P |第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 474
' O6 ?2 B6 I# ]- @第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 478
* t U( ]- i) |. r5 U& U第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 4781 ^* [: x8 \) D( i& f0 X
第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 496
6 V- w2 [( V5 s, g0 o: l# \" |第三节 致癌物试验相关的术语表... 5044 g) I6 x) l4 Z% ?& H1 Q
第四节 遗传毒性试验相关术语表... 508) j' k. b, g$ x, F) @
第五节 眼睛毒理学相关术语表... 508
( t8 S. }' m8 F' i) ^& R# h* `, J第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512
- x7 Q. e; D2 [' \0 E+ G第二十章 毒理病理学操作规范概论... 512) d" j- L0 s) o) G
第一节 毒理病理学概述... 512
) t' V& M, q. t# }第二节 病理学原始数据... 518
0 v, {1 }' w9 Q; { B/ v$ [第三节 组织病理学评价... 520
: N- B A0 {0 h: s% U$ k第四节 病理学图像数据的评价... 526
+ p6 U# J8 _9 K) D$ y( Q; G' _第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530) d. p+ E" G8 p( e# ]
第二十一章 毒理病理学技术... 534
, z1 p3 K, J- ~' B# ]( p0 ]5 I第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 5341 j6 D) n' m# R0 L8 K" k6 M# h
第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 539" w; i, D* ^- m. G+ {
第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 543
0 o5 e8 @7 ]& |. n第四节 免疫组织化学技术... 547. R$ m# K% L* H; _- N
第五节 原位杂交技术... 5511 [# P% j; s8 d V# a1 |5 K/ h
第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 556
3 N9 d& }1 o9 [2 e4 k6 D0 z1 K第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560, p: I. }3 E# d6 H
第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 574
5 u u5 W0 @3 x; c# `5 G第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577% [6 l, w& C( L( R
第二十二章 毒理病理学基本操作... 584. L9 h% g) N, p
第一节 病理组织处理流程... 584% f0 ~2 B k" ?$ j; d! k
第二节 动物的尸体解剖程序... 587& C ^- L9 e$ y
第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 591: A. J) H6 F' \2 ?( p: s
第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608- W8 O: Y$ U# ^" C& r/ I2 D
第五节 湿组织修块... 6097 }, m4 y; W, U, v
第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 612
. j/ r2 D- y/ T" D: M第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 622( o) \& J- P* u" m! N. O0 b) `
第八节 组织包埋... 624
9 M2 e' @, J2 m0 n第九节 组织蜡块的修整和切片... 627
+ w+ e" `) o9 M: G3 Y* E# Z第十节 切片的染色和封裱... 628
# c y' u' z/ Y! h" i, e第十一节 切片的质量控制和标签... 6297 r8 n3 |: k9 x+ L+ r# r, f
第十二节 连续切片... 630* ^" `8 Y% N+ H2 } N! C
第十三节 二次包埋程序... 630
/ E% Z$ F+ f. d1 D+ }第十四节 骨组织脱钙程序... 631
5 r6 x" ?* u* u第十五节 特殊染色技术程序... 632
8 h! H8 ^* B, y& K8 f第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 6320 J; d. v' |! x. E9 o/ I& C0 X
第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 633* T( f+ m5 w8 O( L" u+ H* u4 t i
第十八节 病理组织切片读片程序... 633% p7 V' L1 p! ]7 ]
第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 634
* G, H" C: x1 }( g/ f- b6 `1 ^第二十节 组织病理学传递单... 635( [2 ] ~" k9 s9 K
第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636
! g" n4 m7 z- w1 Z% k9 m第二十二节 病理资料的存档... 636
5 L0 p, b' l. \; v第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 642. ?/ s+ Y) I( a- U( R# K4 _. h
第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 644
. o' D1 ~- O/ r4 x& Y4 V4 A: V5 Z/ O第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 6444 f2 F0 I& T& w2 l6 p! y: k
第二节 免疫组织化学基本操作... 649( s# z3 h# P+ l$ B. H5 }/ y
第三节 原位杂交基本操作... 666
& o) z% F' ?+ N3 x% _6 H第四节 原位PCR操作程序... 688# H c; d9 K* G# Y
第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 692
; `6 ~: ~3 g6 `- c6 O3 Q) I/ M) Z( L- ^第二十四章 临床病理学检验概述... 697; e* O6 V1 ?1 K/ @4 |! t8 P
第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 697( ?' @1 u& ]5 ~( R! G
第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 698$ k. h( R1 ^5 m8 Y: I( k
第三节 临床病理学指标改变的意义... 700/ T; I! W' _5 L+ W
第四节 血液学检测问题... 702: w5 v% i- e' h
第五节 血液生物化学检查... 706
# \: m" s; P7 V$ ^2 Q1 p第六节 尿液分析相关的问题... 711
; Z- t' C, \3 F. o# B第七节 数据的解释... 7138 O/ X' Y" v& M/ X2 H# j
第八节 样品的采集和标识程序... 719
, w( ^/ m3 u, ?3 \第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 720
, v; ]0 V7 }, T! Y7 p. p第十节 临床实验室样品的检验... 721! ]) T& U/ w1 s- k: I% `
第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 7225 @0 L# s- R# U A- z4 F
第一节 血液学检测的血液标本... 722
7 A; K4 }4 w/ ~第二节 临床化学... 729
( M. k0 e9 h0 o* R% |( e* N4 e第二十六章 骨髓细胞评价... 740$ c5 A3 D' u. \4 R$ h" v8 E' z. _
第一节 骨髓造血与血液毒理学... 740
! w4 w) e3 R- x0 m第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 740
3 X( C& }" G0 Q2 J, ~; k0 L' k第三节 犬骨髓的检查程序... 746
2 ]% r# Y7 y; L& V& e) ]0 @第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 749
* o+ o) G" H+ W0 K" v, B5 z第二十七章 遗传毒理学试验概述... 749
' w1 Z1 `: o- O2 d4 c6 {2 g6 C第一节 遗传毒理学评价... 749& ?+ p: p7 e5 ?$ b
第二节 遗传毒理学试验原则... 754
4 X4 o3 S3 B4 Z' `% l第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 756
/ C @. o/ t, {& N# i1 S第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 7606 |3 f( t2 {+ v: c) X# i
第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 762; o z# v- Q2 d' [) X
第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 7629 x* e2 E/ Y8 a% M" q. ?$ P( @
第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764- v( ?: }7 w) ~- p5 M: f
第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 766
& X/ c3 f* \) f' @$ m# M第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 766# f$ ~& P- z* B0 I. E' I; B/ ~2 g
第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 7671 K+ ~: e' Z# l% A I% g: T* O% F& Q
第六节 生物安全柜的使用... 769
1 ]) ~ k4 m( E5 ~. `% o第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 7706 \" ?! F6 b8 `7 g& ] t
第八节 菌落计数仪的校正和使用... 771
! a% Z0 M7 H# x- G- i第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771
* S; w) _- r5 c3 { a; o第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 772, n6 k: {' ~& X
第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 773
) O- D5 b9 }% R. s& `6 @第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 777 A/ b" j3 _, h5 P) w
第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 782
6 |4 m/ _0 h7 }- j) I) O第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 786' z. Y- {8 ]: }! ~( d
第一节 Ames标准试验程序... 786! H4 N! l) s) M- j! R! |
第二节 试验菌株的维护和保存... 7968 O; ~4 B3 t# B8 n
第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 7991 o+ m; d# s, |$ f7 W0 N. c
第四节 Ames试验质量控制... 802' \7 H. Q3 R" A j
第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 8036 A0 {( M$ F2 ]' e7 l2 Y2 }$ z
第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 8103 K4 [# ^2 y& }. g. r) O
第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 828
, [6 \; d' N. Z4 R第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840
" N; q' ^: N$ e+ ]! m4 p第一节 简介... 8400 M$ P( I3 H" [# W! F
第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 840
$ C6 s z3 L6 D5 G/ z9 b第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844
' a! z7 Z, K4 F, ]4 Q1 O第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846& a0 }, B/ D7 }3 U( W( }0 r) E
第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 848
: f* v. c6 x0 e" L+ \1 O; y第三十一章 酵母菌基因突变试验... 851
5 c- v) x! N+ X4 z第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 851' l! k' F' @" @6 b7 Z% v8 J! q! l7 C' t
第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 853
( x7 Z. _/ X! g6 S! z第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 854/ |5 l$ K5 x! ^5 x0 ~: T! j
第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 855# M7 }7 C+ v* p8 V/ M- u$ P9 P
第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 858
. ^: Y+ Z$ ~/ n* Y5 |第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 858% a% A! D+ x9 ~5 K
第二节 体外细胞微核试验... 859: H/ F# l2 X, u" ^4 [. y
第三节 微核试验的标准操作规程... 864
- K0 I- g0 C5 F b第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 865. ^( w; j' `- j! o& G! q/ K- {
第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 875. d: f: x5 n) s) P6 b) s
第一节 体内染色体畸变实验方法学... 875! S% H, o& r# x0 x
第二节 体外染色体畸变试验程序... 878
1 W1 [7 @9 x# t5 }0 A( y! S5 p第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 8885 s& I6 T4 b$ J& C: R6 C
第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 908" q' Q6 O1 V: v
第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 912' d) N Y2 L* R& e! H# q
第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 9246 D Z. l8 o1 N! ~, j O# ?- ^
第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 924! a2 h2 S# C. t U/ I5 K
第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 926) w! }$ {6 x4 u" x9 d/ h& d. q
第三节 人细胞DNA修复试验... 930
; x# {/ y$ r+ ?( J+ D9 j8 X* n/ E第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 932/ U; ?1 z" n4 B2 w
第五节 放射自显影DNA修复实验... 9332 K1 d; n N* h2 V
第六节 与UDS相关SOP. 934
% ]! J6 p$ K& ]/ N( |- C第七节 UDS实验试剂配制... 9551 |: R, H( M" s8 P G, ]
第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 971
# L0 J2 r0 y- z第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971
- |2 j A! y5 `% [9 {1 V+ P; s第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973
. E2 t5 J' Z7 V8 F4 }9 e3 b' y第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 1001 S' p- f( k: o& H" _0 g2 j
第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004
3 p" ^3 V4 k# D1 n+ y2 F第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 10071 r" ?' S! d1 J; [' }9 O# {* S1 |
第三十六章 细胞转化试验方法学... 1013
$ I! D9 {4 o8 a: v" ]第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 1013
+ i8 E9 i( z B; ^) G! _第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 1016
+ v4 m$ z& P, @* _1 R& x第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017
+ K7 k. z0 x+ Y1 N& ^6 o5 u第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 1018, ]" P) S/ K) ]" a& H
第五节 细胞转化数据的评价... 10197 z5 e2 j& d" m
第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 1020
% r8 |2 a2 L; ~* s0 ^) ]/ N8 {第七节 细胞转化试验试剂配制... 1032) i; l4 r6 F% @' j5 I
第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 1/ N+ j, O5 W& v) [7 n
第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 1* k5 _7 S$ L7 B3 X$ N4 P' Q7 C
第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 1
1 l$ Q4 X( ^; ^/ @# b* m% y v! u第二节 GLP要求... 3
+ a' M; f1 n$ @5 I3 ?# ^4 \* g第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 3
( x( s2 d$ {- m- j* y- K/ S3 a# B第四节 方法学问题... 6
+ Y6 m! U% r8 h: H0 e+ W第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 138 [/ e* l$ j; K
第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 138 e8 a8 m* U: q7 M7 _. i4 a% t
第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 26" L; \6 B( g$ P* v* H$ D
第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 33, a0 S$ D6 l i2 o# `
第四节 啮齿类交配指导原则... 40
" r2 i Z/ G' a1 p% @9 [4 ]1 ?0 g, A第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45
1 c! p( R) C; j4 S第六节 睾丸精子头计数程序... 54$ |6 d0 C& `1 d% o8 ]- H
第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 58: d. Z, X& N$ s2 S6 x
第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 65
- x( @& h I5 R r第九节 致畸试验操作程序——兔子... 68) ^# G0 Y# Q+ N* |
第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 713 o; \, ?; `; Y; V' e5 H ~9 z
第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 72
% U- c1 g$ W; [4 Q# W0 H1 e第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74/ x. P E. h* W2 K3 ]& `6 D V
第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 75% {+ K3 l% T/ k0 b1 v8 `) a+ S/ A
第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 76: S) N" ]% q4 l6 n a
第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77
- e- ] h% G2 b _' ~2 u; ]第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 79
+ T) v# h2 e' L+ Z; j第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 80
9 C; s& D- ~$ K& I; s4 C第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 83
) q) m" ]+ O: d2 V+ G5 m+ V% {/ N6 m第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83
5 F! c# C- T$ K5 _第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84
5 H( p2 P8 `/ R" p7 E第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 85! L% G7 @- f! n2 o
第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 86
% i8 D% ?" {: x0 M8 v第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 87
- m0 V' w9 g! ~ O) n$ }1 u' g第一节 简介... 874 E5 b/ k! y' Q5 C( Y+ R
第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 87
' e& ?9 U2 R l1 X- m9 f第三节 质量关注和质量控制措施... 92
7 y1 H" f p9 r u! E第四节 结论... 95
7 M" M& U! I9 a7 T g5 a7 n1 Y第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 96
5 w6 {" c/ y0 V5 ~第四十章 生殖发育毒理学术语... 105
% ^1 ]; k/ `& R# ~5 Y) Q2 V第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117
' Q, p+ T! M1 Y0 A8 X2 ^$ W4 H第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 117* }$ C( S" a, k; _, F) m' S1 u9 }
第一节 概述... 117
/ N2 t9 d2 [. d: E- u1 [5 P1 ?$ V第二节 体外试验的证实程序... 1185 l i( G2 J9 ?4 C: E! J
第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 1197 I/ \8 T, ?. Z& |1 O& N
第四节 体外试验被考虑接受的领域... 1198 Y- v x$ K. x3 j0 S8 ?+ y
第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 120
0 g9 N/ n( j* ^6 z2 O& ^第六节 欧洲替代方法证实中心... 120
# ?, |* u1 M. K6 B8 ^# L& S: x, V第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 120
/ @ G' P& y; E第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 121" ` r+ ~* O; n+ F
第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 123
2 F% h# ^' U8 {- l% z: l8 }: W0 L第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 1266 k3 K3 r0 G* _$ s9 x3 X0 }
第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 128
- j2 w" X: n8 o第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 1316 v+ Y1 x+ @- ^: ~! X# \' }2 {
第十三节 肝细胞冻存... 132
' a) }: w5 b; P, y第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 1335 D3 \9 R @7 u* r0 H& c: w6 U2 W
第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134
4 R3 m, r- @6 ]) U+ }2 V第一节 概述... 134
% J4 q* W3 }( ^9 Z% C! `第二节 无菌技术... 134# s# C. }/ C0 R4 ~5 @
第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 137
, {9 \0 Y( ^. e第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 138
% C- i( D. b( K8 V2 l, E5 I第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 1397 [; z5 Y% Z- y0 f0 q9 Q& _7 N
第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 1403 k9 d# `1 o2 G* x2 p
第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140
& F* F; r, @. [+ w$ T# v1 Q第八节 细胞计数及存活率测定程序... 1415 y! E! L9 a2 d+ ]6 U$ ^, u2 }
第九节 支持试验程序... 142
c: A: N }% r! l0 g4 D0 ~第十节 评论... 144
, G* e7 S# \+ l4 I1 h第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 146 l' b/ t9 r& r
第一节 细胞毒性试验总则... 146
7 V$ E2 W: s# G( ?, m第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 147( ]8 O _5 z( D6 u$ b+ Z
第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 157
, E. I4 ?) f/ h. n5 s) X第四节 评论... 158
! H5 u- H' D) D) k+ B+ i第五节 细胞毒性试验SOP实例... 165. l& E5 J! \7 T$ ?4 E: J
第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 1674 b1 B& t; \+ _' Z2 J
第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 177
Y5 @6 x) Z5 _' Z' H9 Z( |' m第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177
. w" _) ~4 [" C: ^" a6 F' c第一节 前言... 177
' x) s* w4 c! y* q9 N% p" \* L第二节 选择统计学方法的原则... 178" h+ Q. n: l J$ q0 M4 y, P4 {# c
第三节 假设检验：单因素参数检验... 181
. ?! p- V* l! M J# z- H第四节 分类和分级资料的假设检验... 194
3 f$ C' Q. `. I" ?/ f2 c第五节 在毒理学中数据分析的应用... 202& T- C! [0 m9 k7 G j t7 B6 H! Q
第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 206
7 o2 G- v; ^7 _1 H第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 207
& q2 z9 c5 U9 m9 `: x4 H第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 207
: L R# A; j4 y1 ^3 A3 b$ W第二节 常用统计学问题... 212
2 r4 M) P2 b$ I6 `0 h% f$ d第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240; K& f5 p1 v; t; m# ]
第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240! x/ K5 l6 @* U$ c( M
第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 250
+ K9 {6 \1 p1 a6 e8 T$ v- q第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 254% Q# `9 a) J" S4 E8 z3 y' H9 p3 R x
第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 254
7 j/ M" V; q$ k- Y第一节 供试品管理的概述... 254
9 \" g/ o! g0 ^$ j第二节 供试品管理标准操作程序模版... 2593 P: S' Q+ r+ \
第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 2733 v& D- H: n8 Q
第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 273
* \2 N3 `" q) A, ^; i: V第一节 仪器设备管理的GLP要求... 273
' W" G, k0 q. K; ]第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 277 I" R* j5 l& o! v2 {- x" B3 w8 ~
第三节 仪器校准与维护的SOP. 279
$ {+ l% y7 M( [, `第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 282% [+ D' W ~3 K, C% o2 x, J6 O
第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 285
" G* |' n: g2 I5 R r2 B5 |: V! I第四十九章 计算机的安全与管理... 288
( h7 P# C% R6 P8 T7 F3 v- d第一节 计算机安全1——逻辑安全... 288: a) I; E6 a c* U5 ]
第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 293; Y7 s" `) p6 a+ Q+ [" B
第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 297
& B! h4 [6 K% |$ O, o' S7 {2 L1 V第五十章 仪器设备SOP实例... 300
; h2 ]( X' a) B4 V+ q+ P8 z第十篇 质量保证与质量控制... 3104 R- k! U9 x8 c( ^$ H
第五十一章 质量保证部门及其职责... 310
" [. B5 P3 g+ z N: B, S9 a1 G- I" p) T第一节 质量保证部门及其职责概述... 310# [( v$ f( r8 w+ a- C
第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 3152 ]" H4 f. z2 P7 q# y P
第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 319
" G& u4 K' c; Q5 M第五十二章 毒理学具体试验的审查... 3275 y, O* @3 Q: J) V' d2 |' w
第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 327
9 A: z$ [8 q# B2 C& p第二节 一般毒理质量控制... 330+ p: b( [7 \6 f: y0 F! P
第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 336
# `3 X& _ {5 _4 L5 ]9 A第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 338
% C& y9 g& h% c第五节 如何审核病理学数据... 340
& G. d' o. }6 O3 q第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 3423 N3 I, G! s* d! h1 u, K
第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 348
8 ~- @: @5 S) p& B& ?第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 3486 k2 j# N2 p3 h7 [
第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 3571 t& g2 p' o+ d
第一节 专题负责人的管理和职责... 357& H! j3 J* W( b0 b7 q5 ]) E
第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 3639 h( C* I' g4 t" d, M7 D. a
第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 368
% X% F( e- o' F8 Y( m1 Z+ Y第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368* T- ] d/ X* |- g9 c ?
第一节 概述... 368/ N% K2 L+ T9 r8 i6 W- A
第二节 原始资料的归档... 370; B, R# z6 F {+ r, z
第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376 a6 k4 M! l5 \- E
第五十五章 归档的标准操作规程范例... 381& }- g: z) Y. s( ?8 N; \, ?
第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 391
\ [ m- ]# {: ^5 C( Z. d第五十六章 毒理学试验方案模版... 391
# B, h$ T. p' x第一节 GLP法规对试验方案的要求... 391: B. h( ]; j( P2 O
第二节 一般毒性试验方案模版... 393& ~ n4 O' o! V' O8 ^
第三节 局部毒性试验方案模版... 398; V& a X2 e/ Q/ l' w. {
第四节 遗传毒理学试验方案模版... 416# B, W4 ^3 X9 ^) P
第五节 啮齿类长期致癌试验... 418
& F$ C, L* t5 J0 F+ V: [8 Z第七节 体外细胞毒理学试验方案... 424
) B- c0 l0 j- Y3 P+ ~第八节 安全性药理学研究模板... 429$ W" o3 \- \' N7 {( o% ^* M
第十三篇 毒物动力学... 434
4 Q* ?) h2 W1 J; Y$ r0 ~' ?第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 434* S/ O( g3 s$ I* a
第一节 毒物动力学概述... 434
, z) z0 G3 ? o# i第二节 毒代动力学研究指标... 436
1 `1 W C4 G3 l# x9 s# R第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 440
; {% p e2 g( l* F% ~1 n% G第四节 毒物动力学的应用... 441, u% |0 l7 g% w$ L; y8 i# I
第五节 小结... 4536 A/ K; h- F0 L9 V( F" Y2 |
第十四篇 新技术新方法... 454; ?8 w' I8 o6 _$ y" ]6 x
第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 4540 ` k) f; F& X; @
第一节 PCR的标准程序及优化... 454. ?' x q6 L3 ~) I: \% b. F
第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462
( [* b& M) G7 O" ~; u0 p3 i第三节 Northern斑点分析... 468
6 G8 E6 T" g& U+ a% C第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 476# c7 q1 O% _7 c/ k, J7 v i
' Z }" \% G' a n1 [
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