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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册)6 D6 z) T3 l/ X: n7 E. i) e
% @$ t! ?" _8 w& ^9 @' s
内容简介; h" r) L' x! |
F7 O1 X2 c ^" c
% h5 X+ t' s1 r良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。
2 \5 ]# S$ H- r% `+ {目录
- H* X4 L q6 J! `" E# B% @$ b+ y# [
) c. d4 n: \/ W4 z2 ^' K
+ F$ Y L8 }$ m第一篇 总论... 17 F* k& @# } s2 z0 {
第一章 药物安全性评价与GLP. 1: u! h7 Q: j) q
第一节 GLP的历史... 16 M8 H! _, B: ~; E/ E7 I/ F& _) _
第二节 GLP内容... 4: q: @$ p/ @! V8 j
第三节 GLP的实施步骤... 19
# t9 {( O. A x; S' d/ R& V; m1 G第二章 如何编写SOPs. 25# q$ m/ I# N1 t3 _6 g5 z- q
第一节 绪论... 25
4 ]* _( M& I: D4 A* e$ j* C第二节 编写SOPs的程序... 28
0 F% l X" V S) Q3 x第三节 SOPs的一般格式... 30! _. n. Z! @8 j( o/ p7 A+ k& [
第四节 SOPs的类型... 30
7 |! S7 L) N" y% Q% y) h第五节 SOPs的管理... 32
9 M/ j- z. L% i, i第六节 SOPs范例... 32" @; h5 z6 h" T
第三章 药物非临床安全性评价... 42; ^1 q3 ~5 L, z, d7 L) W c7 W$ c& M
第一节 概述... 42/ ?5 ^$ n" z3 |0 Z* P
第二节 药物安全性评价的法规依据... 44
) N' b. H8 N7 c% R% l* G第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 474 m2 q$ d8 ~8 M" Y. [) Y( z9 P5 C
第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 48
0 Z$ P* }+ u% t第五节 对实验动物的要求... 50$ m6 q5 E2 q7 ]5 u
第六节 对供试品的要求... 52
6 a5 S) ^9 d% k& p. x第七节 药物安全性评价的基本内容... 529 W) p# w0 {. [1 X: v
第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 578 p& F$ s6 [ Z% E! m, s* |6 {6 G* h
第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60
+ @5 f. c! A& ]) Y1 O, h第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 60
+ ]0 m( i. x% E/ D0 V) Q7 X U第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 617 C; Z! M/ L& W
第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 61
# I0 L K- k1 }- k. k/ z第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 63" A1 h$ U) N% `- C& K9 R" x
第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 64
& `, f: a- t, j5 [: m8 ?+ ?第六节 致癌研究的指导原则... 66
7 r6 K& O: f+ X5 z. Y, I* G第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 68# Z9 A% [' P U' A$ V! n1 D* g
第八节 增加的安全性问题和指导原则... 69
* I, @' S/ e) ?' K) T第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 72
5 _ S9 n. _) i& h3 U* h第二篇 实验动物... 79; |* @% _6 K5 x/ t, \
第五章 实验动物与动物实验... 79# Q; F8 @+ n3 b+ U$ N. t6 v0 s
第一节 概论... 795 g6 L5 ?! p/ j/ z( u, L
第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 980 U+ B# @- |/ j1 x U4 R' |
第三节 影响动物实验的因素... 98
5 h/ u# t: ?4 K1 y8 \" T第四节 动物饲养... 1057 k- | j& F2 N1 t% G- v
第六章 动物管理组织机构及人员职责... 114% f4 x, _0 x1 [5 z$ w
第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 114/ p2 t5 X. f/ ~; y& H
第二节 动物饲养设施及管理职员... 114! R; _9 V8 @! N
第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 118
' L5 g( x, v! N" V$ ~* W/ E第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 119
, W! n% z6 s' O- J* s第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 126
3 a! y+ M/ O! _' q( f& P第六节 GLP体系下的培训... 142+ e; U! {5 O2 M8 D8 N, ?6 m
第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 147
5 L( K" Y2 H! j5 e第一节 机构动物管理和使用委员会... 147
! `- l! Z8 `/ d7 @' N: c4 H# E第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 1509 W0 B4 ?$ H3 m" X/ y: f6 i1 r$ K
第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 1630 `+ ?, G) E+ K+ V. D5 }
第四节 IACUC相关SOPs. 1659 z" L- d1 b* o- V Q9 V
第八章 职业健康与人员安全... 169( e" Q# I+ f' l9 @) |% I+ y7 c$ p
第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 169
- k$ u& J& ~# C. P3 ]3 j! G第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 170: W; T) b% b* @2 c f9 v) s
第三节 具有危险性药物的动物实验... 1763 W/ Z+ I8 u, q8 U @5 q9 k
第四节 具体标准操作规程... 178
# B/ q: L( r5 u) s第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 189! c4 E4 O% a0 q9 s! A( `
第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189; J+ B* q2 L3 @8 E. S, }5 G
第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 190
1 m! B2 d L6 k5 {1 O: {0 r第三节 动物健康监测... 199
( }7 g( I4 r- u6 B( j第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 210
1 p/ w1 C7 G+ I& H3 r. w3 ^第五节 长时间固定动物的策略... 218& y8 Y3 L. U; J2 h, M1 c, v: y
第六节 采血... 2195 U; b4 u6 `2 I- l8 N; f
第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 221# u8 O! p; [/ ?9 z1 z
第八节 人畜共患疾病及其防治... 222
3 {' N6 M, K3 v. Q) `第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 225
6 U3 \/ v& o( _8 X第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 225' u) ~* O$ m( P6 E) \6 E
第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 2501 c6 T4 P% y0 ]7 Z/ }9 C" f R8 i
第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 2557 ~! ]+ _& V2 q! Y
第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 258
& t3 ~0 S: Q, z2 [7 x. J2 n第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 258# j! ]$ v! X. d, X" u: i
第二节 啮齿类动物饲养管理... 275% {* Y, _ o: l0 G
第三节 啮齿类动物给药方法... 281
) y6 K1 D; ~5 k; ^/ i2 Y. T第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287
# O* x# X j F( Z) C" E第五节 各种指标检查... 292+ b& X. R1 ]+ ^" j6 O
第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 295$ o* }$ U* ]- }" G8 e) @% w
第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 300
) C) f C. ]; \9 W3 k第一节 概述... 300$ I' i( D! ?) F: I; @
第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 302
2 v9 ?. L* D6 m5 }; l- R, T第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 307
* v0 J* U) t4 M, n$ u; w9 o3 n第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324# K# x1 j# R/ k
第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 324
7 ^) K7 C0 s* v4 L. v, e第二节 动物感染实验使用规范... 325
- l( P) e. r1 V第三节 生物材料动物实验申请... 331
7 `* n; G0 c" m! S1 _! \第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 341% o4 E. T: X0 a& C4 u3 L( w
第一节 实验室生物安全通用要求... 341 y' ?+ f% }0 F2 G& ` ^3 K/ _$ N
第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 341
]9 Z: d; ]9 p w1 I第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 345; R2 `* ^- b6 ~
第一节 猴的饲养管理... 345
9 G% i! g% q F" D7 L1 S7 D第二节 灵长类的饲养管理程序... 3690 S. X w$ T/ \: D
第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 370- P+ M( C6 w- N. F h( o
第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 371
9 F& W9 `4 I" J. w第五节 灵长类动物的饲养环境... 377) v f. c0 a& Q- A5 i. [
第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 3832 u3 b1 C* U; }9 B
第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385" S n* H9 ^; g. \
第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396
) p8 k" g8 e" n7 j4 i第九节 灵长类动物生物样本的采集... 401
7 s2 O& u- O, Q! k* _! E$ l5 n第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 403
4 A, T/ e5 Q7 A2 j. I; c第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405
" b4 l) l+ G7 k+ m# R第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 408* q0 G7 d' X+ Q8 ]
第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 408! j) W1 _7 g. U4 _" M) ?, R. x
第二节 家兔的饲养和管理程序... 414
) F g3 ?1 h r7 V; S; Y& z+ ^9 q第三节 家兔的操作程序... 420
# L' @6 }! u1 A& r3 H6 c第四节 家兔的临床体征观察程序... 424# ?; \7 @. F2 u& Z0 X( C! c5 p
第五节 家兔生物样品采集程序... 427
, l5 K4 f) m# X( M! @/ k. i第六节 家兔饲养管理主要记录... 430
: J) Z0 d$ N7 m3 k第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 431
: v" s/ e# H# [8 T: V( D+ k第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431
" v1 J t' i* F1 E# g i第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 436
/ \: c+ P: E0 d2 V4 M; m$ {" R第三节 犬的饲养和管理... 4448 k: P/ r+ f% a' W1 S
第四节 犬临床指标的检测与观察... 4547 t8 N; D# D* w5 n8 G* l" v
第五节 犬的给药程序... 463
& ~. H9 t& B0 ?2 S; F* H第六节 犬生物样本的采集程序... 470! X; Q9 l. N0 a+ v8 G
第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 473" Y& H, F. ?- g* i8 T
第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 4737 }- N- Q, i$ g8 ?9 X& |3 T( ?
第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 474
7 p) w0 {% \# ]3 g! @' `3 }$ K+ F第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 478
2 j/ M. P& T, g% h5 L8 r第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 4782 C9 z5 D4 U5 t \
第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 496
7 N' V% i/ O# M+ @! j第三节 致癌物试验相关的术语表... 504
' G2 ]" y# U- M+ J第四节 遗传毒性试验相关术语表... 508
* ^8 c# V, [: v6 `/ M" B第五节 眼睛毒理学相关术语表... 508+ ^% Q7 f- g7 }2 ?
第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512) ?6 [4 z+ P" F K
第二十章 毒理病理学操作规范概论... 512
5 Y8 X/ }* v& E/ d9 d, F第一节 毒理病理学概述... 512' F. r5 i m4 h F" G9 O/ }' @; }# x
第二节 病理学原始数据... 518
) S2 q7 b- l4 i9 g' {4 H4 n第三节 组织病理学评价... 5205 c/ ^- Z& w) k5 h
第四节 病理学图像数据的评价... 526
, G* _1 ~( }( ]7 o& w; T2 D. t第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530
7 T# P& e6 W$ N7 h" b第二十一章 毒理病理学技术... 534; C" v9 h' S( ~0 u4 \
第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 534% ~, [0 `3 @* b. S5 m$ P
第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 5396 T' e7 ~) ?5 ~8 P: e% F* m
第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 543
: k+ \1 f# _% d" o- c H$ @第四节 免疫组织化学技术... 547( {8 c1 y) t7 {' W
第五节 原位杂交技术... 5513 q* }( d6 ]) W0 G! b6 ^ W! E9 t
第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 556
' T7 x7 R8 ~3 H第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560+ W# P0 H& ~# u8 {9 @/ L
第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 574
$ K* X, I* K7 s( a+ J7 }# p第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577
* p+ l# G- P. \( E; Z第二十二章 毒理病理学基本操作... 584" W# Q. W. r/ @. P! W, `" F6 F$ O
第一节 病理组织处理流程... 5847 E. p }8 V1 h+ L e) t
第二节 动物的尸体解剖程序... 587
% q% z$ }( A$ Q* t第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 591
n5 j$ n; C5 E+ e2 J" D第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 6088 D/ ^# @: W! j; o& p, `+ N
第五节 湿组织修块... 609
# _, C0 E4 O2 d5 y" |/ t+ f- @. P8 N6 k第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 612$ {" w6 \0 ?# B4 C5 w6 ~
第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 622
& M' y* a3 n; Q; G第八节 组织包埋... 624
& k7 a# f% _% l: O第九节 组织蜡块的修整和切片... 627* d' q1 k$ ]. j, y1 i% u" h' f
第十节 切片的染色和封裱... 6282 F9 T6 k+ f6 [2 j) s
第十一节 切片的质量控制和标签... 629
7 O2 Y; D1 ], ?$ p* v& L第十二节 连续切片... 630: Y( I7 V( _4 j9 u
第十三节 二次包埋程序... 630$ \/ @, `6 O5 C7 Z( b' \
第十四节 骨组织脱钙程序... 631
& d" c8 m5 o% O" R, \1 K第十五节 特殊染色技术程序... 632
! E" y; @) ~/ R3 i% D, C第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 6320 c3 \' y2 [( s
第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 633
7 q! i5 a2 U7 o- G第十八节 病理组织切片读片程序... 633
3 h {( H- O) `' F第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 634, _# n* T* }* }) W6 y4 s
第二十节 组织病理学传递单... 635
( y3 Q/ L* M" R- E" E# {第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636
. }9 r, X( Z" [第二十二节 病理资料的存档... 636
. d' D. ? w9 B5 c- c! L* Z第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 642
1 k. Y7 E3 V" g- o第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 644+ S+ b' q& w' [! o
第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 644- i6 T' P$ [: y6 J. G& W
第二节 免疫组织化学基本操作... 649
3 F/ T4 X3 ~5 t9 W# R% [第三节 原位杂交基本操作... 666
}3 l: I6 ]6 R8 q2 ~# [第四节 原位PCR操作程序... 688+ C* v- h) u9 r* G9 X
第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 692
/ ` _4 Q0 j* u R$ C& h, Y第二十四章 临床病理学检验概述... 697/ f- ?( M9 f9 ~( N }4 U
第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 697
( ]7 g1 {5 E( _第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 6989 w6 N# E& o2 a
第三节 临床病理学指标改变的意义... 700% B) w* C* j8 H/ @6 c" f, d: l( v4 T
第四节 血液学检测问题... 702% D) X2 u6 u% |1 k, h) V
第五节 血液生物化学检查... 706
+ z5 A ^8 B5 W' J3 z第六节 尿液分析相关的问题... 711$ m, y5 C% a5 m' _/ f
第七节 数据的解释... 713% v. \* V& M8 s) R$ V5 N
第八节 样品的采集和标识程序... 719
7 A, o# ]% F, ~4 B# X第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 720
* t2 l; k$ ~. L! \5 |$ u% u; \第十节 临床实验室样品的检验... 721; Q4 Y( f7 v9 K
第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 722: k7 c, i' T ^' w1 l
第一节 血液学检测的血液标本... 7220 `6 _5 u$ H, {! [# f; |
第二节 临床化学... 729
4 L) b* Z( {& S" V) U6 U4 X第二十六章 骨髓细胞评价... 740. j" w! w' |% f1 K d4 Q8 t
第一节 骨髓造血与血液毒理学... 740
0 D* h2 U1 W, @0 y8 w) p第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 740
6 I$ O9 D @$ ?+ A/ x' M! h& s, K第三节 犬骨髓的检查程序... 746 g, y8 |; Y3 ?$ s7 r
第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 7495 a5 Y2 k0 o. ?/ r0 B8 J
第二十七章 遗传毒理学试验概述... 749
7 b$ c* d0 a# L+ X4 f第一节 遗传毒理学评价... 749
) J% _3 P9 M+ d! W# W! ]8 @. S第二节 遗传毒理学试验原则... 754
9 N' D& |/ Y7 f- m7 c1 q9 q1 K第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 756! [' G5 G6 y; d: n3 e7 r5 @$ k
第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 760" `) o! h- Q4 d
第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 762
2 q% |) [+ q6 X& [/ F' O9 @第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 762 T% }; E3 Q% {, v1 ^4 R
第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764
7 Y& X# _( I( t第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 766
* r. e; u/ H# B5 r" D% ]4 A0 w ^第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 7661 L v; |1 r' F: g" x2 F1 Q
第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 767
2 k* D) }& E) T5 L' R3 ^" P$ |第六节 生物安全柜的使用... 769) ^- @/ t- O5 y5 X7 v$ Z/ d j
第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 770" D: d, o' u/ D. }) n
第八节 菌落计数仪的校正和使用... 7719 x5 U2 s$ b$ n; f8 K+ `
第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771
$ z0 y' i) X+ x. E' Z第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 772! k# c5 f) ~+ ?7 m x8 S/ ^* w% P
第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 773( X" v( {2 i# |7 W# o. }
第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 777
6 Z% \, w9 Q! m) [' Z! Z" ]第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 782" a# B& g; S3 i8 w- V# a% n
第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 7865 w1 ~0 t A7 Z0 h/ R. l( \1 u0 m o0 T" z
第一节 Ames标准试验程序... 786
6 F, l: o. D0 F3 ]: h. J第二节 试验菌株的维护和保存... 796, X/ ?1 \9 b& s% s
第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 799
; j" o: A. {7 u; Y第四节 Ames试验质量控制... 802
( }: O+ m v2 Y第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 803
* G% j# g, s7 k7 D第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 8106 K7 I0 K. I8 F/ K8 U0 F
第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 828
! A9 t e. Z6 |& M第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840
g; U. Y3 G' R% n. N$ g, Q第一节 简介... 840$ `" |$ n: Z( D# y% k
第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 840% ?# w6 x6 v2 ?9 v) K1 C* H; d. I$ o
第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844 M* I/ B) ~$ }2 ]+ p" z! _. ?
第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846
5 m y' d0 y2 h( L第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 848
3 c- D- b) {! E# |( x; ?* V* {第三十一章 酵母菌基因突变试验... 8514 i$ j; V' r8 e `3 }. v
第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 851
5 l; F2 O9 Q- A( n# v: I9 x第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 853
3 K5 f8 p7 O/ ~6 B4 ~' e9 @2 N第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 854
w% O" |; W$ E, C0 w0 M4 Y$ n+ L: |第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 855
" D* l2 X$ a2 p7 }4 Z8 r第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 8581 @" N! a# K) v
第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 858
1 O$ H: U1 R' r6 k1 A" \第二节 体外细胞微核试验... 859
, o& l9 Q4 Q4 m第三节 微核试验的标准操作规程... 864' @' \. `. f5 \9 ?
第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 865
& Y4 V, ?; {4 v第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 875$ s. p8 x( e4 t
第一节 体内染色体畸变实验方法学... 875
( {/ M2 a" @/ q* D# X( O5 R第二节 体外染色体畸变试验程序... 878
2 i" z0 m8 H8 L% f第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 888" N. }5 \9 e3 A. h7 P
第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 908
; `" k" Z8 v7 J1 o- t. y( j& w第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 912
: |& G% z2 k, d; P S6 @第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 924
) R& _) B2 u. c3 b" v第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 924$ |( G1 v4 u9 I1 {: } a
第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 9265 f, f5 F! X% N& \
第三节 人细胞DNA修复试验... 9308 j+ G0 M$ _; D. W4 t- O: a2 ^& H+ m
第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 932
; H9 n/ c9 V: ^5 z8 n6 B& ], j第五节 放射自显影DNA修复实验... 933
' s9 ~- j8 r! `/ i ]/ r6 u. ]第六节 与UDS相关SOP. 934
$ u N2 I9 r& d9 s9 o8 i$ d第七节 UDS实验试剂配制... 955* u$ h& h- S7 T9 ?1 J
第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 971
7 x0 l/ u' I' F i第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971
: A2 V9 ~( {/ |6 Y* A$ G! q2 r第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973
- x3 W# w S2 C& Q+ i第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 1001
% ]# \+ a2 O# U: x& p5 g `" J7 a% o第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004. o5 |6 }5 W$ u/ ]$ k9 t
第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 1007
+ H1 n# h; T1 j) @第三十六章 细胞转化试验方法学... 1013
: c5 O8 L! `5 h) K: ^% @第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 1013
5 C; l, x* A# d; s* F: j. f第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 1016
q1 S+ q$ H& C3 k第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017" f% K9 U4 H7 y3 _" O! }
第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 1018
) m9 X' @) s, h8 y1 `* ]$ W7 B7 L第五节 细胞转化数据的评价... 1019$ l( z+ H, d) n! W6 d- f$ s
第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 1020. L8 A6 L. j+ B, g8 J* V' \( A
第七节 细胞转化试验试剂配制... 1032: i) z8 J7 ~ D7 Z
第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 13 X9 U" f5 q7 \/ k
第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 1+ i# y: M+ c2 q* s1 F
第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 1, @: x; u: [; s
第二节 GLP要求... 3
. I+ s+ H- k5 f# @第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 3
& r8 I& V% B( Y# t4 o第四节 方法学问题... 63 w6 O) C8 Z1 X) S4 m- z, U
第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 130 y- |6 I. t$ Q% y; p
第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 139 }9 D3 z- k1 d6 Z- _( A, v/ X" S
第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 260 F9 ~! O7 j+ Z0 y+ H7 l/ D' T8 L
第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 33
: u9 {/ y6 R4 D6 x/ J第四节 啮齿类交配指导原则... 40
7 v) f) X5 @# r- E4 |9 S: y* J第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45
" Q0 X/ P3 }' g: j3 l第六节 睾丸精子头计数程序... 54* L: P- k2 B' L# x/ V( d- E
第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 58
) l. v% S( j( d+ b第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 65- S: e; i2 h* I) K9 n' X/ Z
第九节 致畸试验操作程序——兔子... 68
4 K/ h4 _9 w3 [0 `第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 71# V* O4 Y- q& f# R! R
第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 72) |; \- ^$ c8 q j) X. k
第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74
! m9 Y- J! W9 M2 @4 Y第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 75
5 Q+ q0 A- Q3 l% k第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 76
$ Z$ T* G& h* D( l第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77
9 Y: j( K# p$ m- }$ v9 i7 g6 @第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 79
: m; d$ W& j9 Z9 K- J第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 80
# f2 ^( C. M% }# Q第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 83
4 A% Y8 e+ q2 a* p3 _2 j第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83
5 p3 {: o, D" J) a第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84" t( k: S) W* G6 G! }
第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 852 {0 T1 Z' k9 M: P- g+ U! Y0 K
第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 86
/ E% b" b# i+ q; x% I, s第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 87
7 z2 M) u/ o6 W& ~* M第一节 简介... 87
: u; z8 V3 O @' x6 U/ ^第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 87
" _$ p3 g; m. p& o' k第三节 质量关注和质量控制措施... 92
7 @+ k, k9 |. F0 @" X第四节 结论... 95' O# A( C- e3 i" i) r L- B e
第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 96+ o5 ~7 z& P8 `, o1 d4 R
第四十章 生殖发育毒理学术语... 105
7 S; x0 U8 }5 l9 Z' b$ f! P第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117' {6 m# {/ s8 w- l9 n; A
第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 117
9 X- d! A$ @$ F& l第一节 概述... 117
- g3 [; s. L4 ?8 i. ?8 \第二节 体外试验的证实程序... 1183 N3 E+ C3 M8 j7 \$ M$ N$ L
第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 119
( Q& Q+ ^8 w6 J7 C, }第四节 体外试验被考虑接受的领域... 119' N+ q. e K8 x6 U% Y( M' m
第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 120 E9 y4 g0 \& s8 n$ a4 X: w# @4 X
第六节 欧洲替代方法证实中心... 120
* s5 x c9 ^) B# J第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 120
4 G' r! v q. a& \7 M第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 121
t; r: j. v8 b0 ^0 h+ v. c第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 123
% `( i: o2 z, S2 i第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 1264 R$ b5 e& k6 r8 j7 O) H6 D
第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 128
' z- b7 F/ G$ L0 y1 c/ N! H- t第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 131
9 ]5 f% c) U6 r! ?! f* d第十三节 肝细胞冻存... 132$ E( U! F0 m. J5 E% L
第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 1333 o' i2 N* S4 @- x
第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134; j$ ^0 `% Z8 Z7 A9 R1 {
第一节 概述... 134
. O# X- ?( Q1 M/ b. Q# ]第二节 无菌技术... 1346 m" \3 K0 r4 R
第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 1375 S# O, Y+ y/ ?* b) N2 x
第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 138$ r( z" I# l8 P- [/ v; x
第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 139
! P- B8 K; h) i- M" z3 a5 p- i, H第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 140
( w) V z, `9 I2 u" Q( [$ R$ I& J第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140
+ q6 `0 q2 f3 f! |6 M2 G第八节 细胞计数及存活率测定程序... 141* m5 a: j; n% V1 A4 B E) ^6 a
第九节 支持试验程序... 142
- |" p* w& `' a8 m第十节 评论... 1445 p- s/ |% R$ s$ P
第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 146" j3 }* y1 H& {1 j. H5 i9 \
第一节 细胞毒性试验总则... 146/ l* F8 K: @+ S1 l. ~
第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 147
; y: M% I+ v8 R3 }第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 157
/ ^2 H. K! p7 `' i' A1 b第四节 评论... 158
% ]# R/ s5 b8 C0 N" l* Q1 q第五节 细胞毒性试验SOP实例... 165) z$ m ?5 J* X4 t, Z) {
第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 167/ D6 N+ H/ }% o- p9 H+ g7 Z0 m7 J
第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 177
8 L( s- C3 C4 _* J第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177
2 t% x" R u8 j' G第一节 前言... 177, I- q3 x) o, s, {& a
第二节 选择统计学方法的原则... 178
" H' b4 U8 n- g0 e9 z n4 O, ^第三节 假设检验：单因素参数检验... 181
( q. q$ Z3 o2 G: u第四节 分类和分级资料的假设检验... 1948 w+ P# i6 R+ V( ?5 o+ \; h/ I1 k: R
第五节 在毒理学中数据分析的应用... 202
1 H4 m, A. b( C6 |5 `第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 206
; Z5 [) Y* U( V, d6 A' B6 f: c第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 207
0 E- B9 V$ T7 E7 F9 \2 J第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 207
$ X) D9 M0 P U' _5 r0 k第二节 常用统计学问题... 212% _4 C7 i; P; v; c
第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240& }5 i6 c3 c E+ P5 s6 [
第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240
& s6 F. X% _( P+ G第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 250
' M' g. O# Y( A& ^ i1 W$ \: j. ^第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 2548 R+ l9 D! \1 o" ?3 \. s8 |
第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 2545 T# ?) h' ^3 @9 u' U
第一节 供试品管理的概述... 254( Q, ^; G0 ~/ Y, X
第二节 供试品管理标准操作程序模版... 259
0 N& [: O' ^" E) Y, K. Y第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 2730 F5 f4 t3 L* I3 ]
第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 273
0 h5 z" |# v* v0 T' Z1 G第一节 仪器设备管理的GLP要求... 273
& h( l4 G' [; D1 S! y第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 2779 I8 K9 u2 ]" Y2 G# m" i
第三节 仪器校准与维护的SOP. 279) X: h% m( Q6 {" E
第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 282 u0 @& K. t2 l4 ~3 c+ S
第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 2855 U m X, B& {2 Z3 }
第四十九章 计算机的安全与管理... 288
" i, a: p1 ~' A" N) x第一节 计算机安全1——逻辑安全... 288/ x: q A: A# b7 r
第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 293
" V% j% A/ n5 p4 d0 ]9 ]7 S2 r第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 297
: J: s' Y2 b8 y: c p第五十章 仪器设备SOP实例... 300$ w ?$ H$ c1 @# i/ i& R1 B! |
第十篇 质量保证与质量控制... 3105 n& G% R4 _, e, A0 u/ X) j
第五十一章 质量保证部门及其职责... 310
$ w! p6 H$ x @第一节 质量保证部门及其职责概述... 310. d8 `4 j& J! w) b2 |4 H, f4 t
第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 3158 e& z4 x* l0 [
第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 319' q7 m- F8 e3 f: l+ t
第五十二章 毒理学具体试验的审查... 327& P. Z- U, h5 d9 ]
第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 327
% f7 S' ]6 k0 `' W8 R+ C: [第二节 一般毒理质量控制... 330
$ K. M: I6 `* Y' t; t, A第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 336
o% D! T6 M6 W. R第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 338+ \0 b4 O z! S0 @$ k* J
第五节 如何审核病理学数据... 340
2 y; T8 k$ G4 ~* L, k第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 342* N6 K3 N! q# ^7 D! f
第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 348
5 E: h3 r5 J/ ^' c6 a第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 348
2 [3 G$ e* e- d2 f( }' v* d第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 3578 T5 N# {* H9 Q: q& o
第一节 专题负责人的管理和职责... 3579 J# ?0 l/ K9 J% A4 ?
第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 363
! {2 R3 _$ c% D- P9 M" H1 [第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 3681 e6 o' Y$ ~& E' [& @
第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368
2 o4 m# I" V) o+ r- Y, q第一节 概述... 368
/ G8 E: e0 w& q; [5 Z/ x第二节 原始资料的归档... 370
+ P0 z$ J( a! n- e第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376
* k/ N# ` F; `: l- }第五十五章 归档的标准操作规程范例... 381
8 N1 C9 B+ F( v v: }& L. _$ z第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 3910 U( F: k+ J- u% U1 B
第五十六章 毒理学试验方案模版... 391/ S! C8 w) `7 @
第一节 GLP法规对试验方案的要求... 391- K% [0 o" P6 J
第二节 一般毒性试验方案模版... 393
' R! G3 L) N5 g7 C! t8 E7 |' n第三节 局部毒性试验方案模版... 398% Y* z4 z! P' T1 F5 s6 Z
第四节 遗传毒理学试验方案模版... 416
/ K- y0 M' i" R' n( _7 m第五节 啮齿类长期致癌试验... 418+ _! J6 z% O- T5 s, A6 N, X
第七节 体外细胞毒理学试验方案... 424
, ?- J$ M9 p+ W/ [; n2 N/ R6 L第八节 安全性药理学研究模板... 429
! f" N- {7 D5 q6 a# Q8 b第十三篇 毒物动力学... 434% Y3 ]$ F2 I0 o9 |& _5 I+ v6 D
第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 434
! S# v9 Q6 @5 X8 r' K$ @, F9 o# P第一节 毒物动力学概述... 434
* h3 I2 v% k; Y5 p/ a, L3 m4 t* R6 \第二节 毒代动力学研究指标... 436
8 b% ?. _1 U0 o7 T! Z第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 440( r0 h( v- z) Y
第四节 毒物动力学的应用... 441% N5 x6 J' [9 F) |, S; m
第五节 小结... 453
- w G5 M# D5 F+ W4 {) ]5 x2 @第十四篇 新技术新方法... 4548 ~* D9 T3 m1 C3 J- I3 R$ V. I e+ T
第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 454
3 [5 h, F n8 A0 M' k第一节 PCR的标准程序及优化... 454
1 Y8 U$ {$ v, J* ?3 p! g0 i- T! l* N第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462
/ \8 ?: m* t% ?) f第三节 Northern斑点分析... 468
. Y. O8 L4 I d第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 476/ F" w6 @' r! Y. O' u1 L" v5 q3 K
7 ^' Q5 ?& _( U( {/ r
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