FDA 创建的“突破性疗法”这一类别，将缩短漫长而昂贵的开发过程。美国政府的思路是：既然有些药物在早期研究中显示出良好的前景，就应该让它们尽快进入市场，而不必完成传统的3个阶段（Ⅰ～Ⅲ期临床研究）的开发计划。
FDA意识到审批新药需要更多的灵活性，当看到一个新药有意想不到的效果或对患者有重要帮助时，可以打破常规。上世纪90年代初，艾滋病新的病例刚刚露头时，FDA开创了“加速审批”程序，允许制药公司以间接方式证实药物的效果，从而使艾滋病药物迅速进入市场。
截至2013年11月8日，FDA授予33项“突破性疗法”认定，其中药物开发者公开的有26项，包括30只药物——小分子、抗体、反义药物和酶替代疗法和22种适应症。
FDA药品评价和研究中心（CDER）收到106宗“突破性疗法”认定申请。该机构拒绝了48项申请，除去25项等待最终决定的申请，成功率为41％。相比之下，FDA生物制品评价和研究中心（CBER）收到13宗“突破性疗法”认定申请，拒绝了10项。
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去年6月，FDA发布期待已久的加快药物审批指南草案《行业指导原则：严重疾病药物和生物制剂加急审批程序》（以下简称指南草案），首次为该机构通过“突破性疗法”认定途径审批药物提供了官方指南。凭借指南草案广泛的内容，FDA制定了需要“初步的临床证据”表明申请药物与目前可用的治疗药物相比，对“严重或威胁生命的疾病”具有“实质性改善”。业界欢迎该指南草案作为一个良好的开端，但也指出有较多突出的歧义。
药物开发者、患者权益团体和其他组织要求FDA进行详细的说明。辉瑞的7页回应中提出，什么样的证据标准符合“初步证据”。诺华的9页回应质疑“显著改善”和“临床优势”之间的区别。这样的例子不胜枚举。
就目前公开的26项“突破性疗法”认定，抗癌药物是最为成功的领域，占12项（46％）（图1a）。非肿瘤治疗领域主要是感染性疾病（丙型肝炎病毒）和呼吸系统疾病（囊性纤维化）。其余的药物涉及众多疾病领域，其中约一半是遗传疾病的治疗。
“突破性疗法”认定的罕见疾病药物同样令人关注，16项（62％）授予罕见疾病药物状态。其中，7项（罕见疾病药物44％）是治疗罕见的癌症适应症。至少有2项（8％）非罕见疾病药物最终可能授予罕见疾病药物状态（即使目前尚未授予）。由于药品开发商往往对罕见疾病病理生理有很好的理解，所以可以调整药物使其具有非常具体和相关作用机制。罕见疾病试验运行的困难可由同质患者人群较大的效应值益处予以抵消，进而获得“突破性疗法”认定。
就临床试验阶段状态而言，“突破性疗法”认定同样令人惊讶。FDA在其指南草案建议申请者提交“突破性疗法”认定申请，“理想状态是不迟于Ⅱ期临床试验结束的会议”。但“突破性疗法”认定申请中，15项（58％）都正在或已完成Ⅲ期临床试验（图1b）。
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FDA指南草案还规定了“突破性疗法”认定的好处。除了获得快速审评通道，申请者还获得高效的审评员的指导，可以说是受到了FDA各种照顾。
例如，在未进行“突破性疗法”认定之前，crizotinib通过试验花费了4年时间。最近的一篇论文显示， 2008年“加急审评”药品试验平均花费时间5.1年，入组104名患者。获得“突破性疗法”认定后，Pharmacyclics公司称仅用了6～9个月时间完成了ibrutinib治疗套细胞淋巴瘤的临床开发。
FDA在其指南草案中表示，试验结果不能证明公司早期对药物的承诺，可以收回“突破性疗法”认定。葛兰素史克的假肥大型肌营养不良症药物drisapersen可能是推动这种限制的第一个候选物。该反义药物在去年6月对53名患者Ⅱ期临床试验产生令人信服的疗效数据而获得“突破性疗法”认定，但随后在9月对186名患者Ⅲ期临床试验却遭遇了失败。
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FDA作出决定的唯一基础是疾病的治疗和效果，抑或需要考虑药物的安全性和其它因素？
“突破性疗法”认定着眼点在于有益于严重且威胁人类生命的疾病。通常，这意味着有比现有药物或治疗手段有实质性改善的证据。然而，实质性改善含义也可以是更好的安全性。因此，尽管相关是首要原则，但它不是FDA考虑的唯一因素。
“突破性疗法”认定与快速通道审批认定间有何差异？
“突破性疗法”和快速通道审批认定有相似之处，因为两者目的都在于加快治疗严重或危及生命疾病的新药开发和审查，但认定标准存在差异。突破性疗法是治疗严重或危及生命的疾病，其初步的临床证据需表明有一项临床有意义的终点指标较现有药物有实质性改善。相比之下，快速通道审批药物是用于治疗严重或危及生命的疾病，只是非临床或临床数据表明它对未满足的医疗需求有潜在价值。
一项“突破性疗法”认定申请是否可一药多适应症？
是的。“突破性疗法”认定可以耽搁药物或与其它药物组合，做被研究的特定用途。每个开发项目（譬如一个药物或药物组合的每一适应症）需要单独提出突破性疗法认定。
制药公司如果希望讨论药物是否符合“突破性疗法”认定标准，应该与谁联系？
制药公司应首先询问管理研究性新药（IND）申请的审评部门，如果新药申请尚未启动，可与提出的适应症的特定治疗领域管理部门接洽。
是否存在需要多少数据（如最少的治疗患者数）的原则？
对于必需的数据没有明确的要求，但项目必须是独特的。具体地说，FDA法规要求，“初步的临床证据表明，这种药物比现有药物或治疗手段在一个或多个临床终点指标有实质性改善”。
制药公司决定是否或何时申请“突破性疗法”认定的关键标准？
每家制药厂商显然应该根据各自的情况采用相应的标准，但主要是考虑是否符合针对严重的疾病、早期临床证据、实质性进步等要求。
被认定为“突破性疗法”的项目在获准前的临床试验中是否可招募较少患者？
在开发项目被认定为“突破性疗法”后，FDA与制药公司密切合作，以确保临床试验设计高效可行。一项高效的试验设计通常将有助于使患者数量最大限度地减少，这样可以在支持上市批准的临床试验中招募较少患者，但必须符合证明药物安全性和效果的监管标准。
“突破性疗法”认定必须由制药公司提出申请吗？
是的，突破性疗法认定必须提出申请。如果：（1）在审查提交的数据和信息（包括初步的临床证据）后，FDA认为该药开发计划可能符合突破性疗法认定条件；（2）后续的药物开发计划可从这项认定受益，FDA可能会建议制药公司递交突破性疗法认定申请。
如果药物已被认定为突破性疗法，是否还需要申请快速通道审批？
不。获得突破性疗法认定的药物可以所有享受快速通道审批待遇。
如果一个药物的“突破性疗法”认定被否决，它是否自动享受快速通道审批待遇？
不。“突破性疗法”认定和快速通道审批分属独立的程序，需要另行向FDA申请。
原文标题/Learning from the 2012–2013 class of breakthrough therapies
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