检查案例分析：基于 18 家跨国企业统计数据的临床试验质量问题分析

2017年01月12日 来源：国际药品检查动态研究(总第3期）
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背景：在临床试验中，数据质量问题可以引起各种包括造假、渎职、故意或无意违规、重大疏忽等一系列非道德行为。不管这些行为被如何定义，对于研究结果的真实有效性来说，都会大打折扣。而对于药品的上市批准及使用，真实可靠的研究结果和数据是至关重要的。因此数据质量问题的早期发现是非常必要的，这样可以保证在整个临床试验过程中进行及时纠正，保证数据质量。本文将重点对临床数据质量问题的发现进行全面探讨。方法：对 TransCelerate 成员企业针对临床试验中造假和不当行为发现和风险控制的应对策略进行调查和评估，并整理回顾了 1985 至 2014 年间众多行业使用多个应对平台的相关文献报道。结果：对 18 个TransCelerate 成员企业的匿名调查显示，所有参与的调查企业都具备一种或多种鉴别造假和不当行为的策略，同时文献研究也显示这种行为在众多行业中均存在。讨论：TransCelerate 建议建立一个综合全面的方法来自动检测数据质量问题。鉴别方法应包括一个针对临床试验研究特点的应对策略。而一些申办方正在利用更先进的方法、集成各种过程和系统来主动发现并解决问题，依靠先进的技术更有效地进行临床数据实时审查。进一步的研究正在对临床试验中数据质量检测统计的方法学进行评估。

1. 关于 TransCelerate 的对策

对 18 个 TransCelerate 会员企业开展匿名调查，16 家参与了完整的调查并回复了全部的问题，其中两家只回应了部分问题。结果显示，所有参与调查企业都有针对造假行为的鉴别策略，主要包括现场监查、稽查、资料审查、中央数据监控以及先进的数据统计分析。

现场监查是最为常用的一种策略，18 家企业中有 17 家正在使用这种方案，稽查与资料审查等也被广泛运用，有 14 家 TransCelerate 成员应用这些方案。相对而言，目前只有很少的企业通过先进的数据统计分析监测临床试验数据质量

18家 TransCelerate 成员中有 14 家使用了中央数据监控策略，只有 8 家使用基于风险的监查（RBM），其中仅三家企业正在尝试开发使用先进的数据统计方法来发现数据的问题。（图 1)

                               
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由于技术的改进、稽查的结果以及监管机构等因素的影响，过去五年中，16 家企业中的 12 家曾经修改过其鉴别问题的方案，9 家企业在过去两年中修改其方案。（见图 2）

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该调查还对发现造假和不端行为技巧做了分析总结。16 家公司，主要使用 3 种技巧发现临床试验中的造假和不端行为，包括监测离群值和趋势（11 家），确定病人是否真实存在（8 家），监测重复数据（8 家）。（见图 3）

                               
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最后，该调查也评估了企业鉴别造假和不端行为的技术能力。大部分的受访公司（16家中的 14 家）运用数据分析，6 家公司有强大的数据库功能，以及有 1 家公司使用云技术来执行他们的监测目的。

2. 文献调研

根据关键词在 Medline、 Embase、Biosis 以及 Google Scholar 等数据库和网站进行了全面的文献调研。一共检索出 151 篇有关临床试验造假和不端行为的文章，按照主题可分为以下三部分：动机、普遍性以及鉴别方法。

2.1 造假和不端行为的动机

不端行为的动机通常与个人的利益相关。学术研究人员的动机通常是发表具有影响力的论文，以此来得到声望以及基金的支持。阴性的试验结果通常不会形成有影响力的文章，不能在同行中引起轰动，故这是一个科研人员造假的重要动机。而参与生物制药企业资助的研究人员，作假的动机常包括，增加患者的入组、减少重复性工作并减少临床试验相关的报告负担。

2.2 造假和不端行为的普遍性

许多行业都有跟踪欺诈发生率。例如，保险业内人士估计，约有 20% 的保险索赔存在欺诈行为。根据国家医疗反欺诈协会估计在医疗行业中，至少有 3％以上的医疗开支或者超过 600 亿美元的花费，是彻头彻尾的骗局。

尽管目前临床研究行业的造假和不良行为的发生率并无准确的数字，然而根据公开发表的文献显示，临床试验中造假和不当行为的报告不断增加。据文献显示，2000 年至 2010年之间的临床试验研究报告，发现每 6070 篇报告中有一篇被撤回。在可查询的 180 个被撤回的文章中，9 篇是临床研究的文章，每项研究涉及了至少 200 个参加者， 其中有 7 项临床研究因为造假而被撤回。FDA 估计每年其不同的部门收到约 73 份关于数据造假的报告。

2.3 对于造假和渎职行为鉴别方法

目前，保险业以及银行业都已经利用了大数据、数据分析挖掘以及有效模型的建立，来监测保险索赔阶段的异常信息、判断可疑交易以及评估交易的风险。医疗健康以及临床试验领域也正在积极开发这样的一套监控系统，利用多维的统计方法以及算分模型实时的监控不当和造假行为，以此保证数据的质量。

3. 讨论

调查结果显示，公司正在采取预防措施来应对这些数据质量问题的增加，积极开展越来越多的综合检测方法来进行数据审查，同时一些公司开始更多地尝试统计分析和先进的技术。所有的调查对象都有他们的检测应对策略，大多数公司在所有的试验中均采用这些方法，除了一家公司，基本所有公司都至少使用 2 种检测方法。

比较企业使用的应对策略和技术能力可以发现，大多数被调查企业通常采用中央监控系统来进行数据分析和可视化技术操作。14 家企业中有 13 家企业使用中央监控系统，有几乎一半的企业同时使用强大的数据仓来汇总整合规范不同来源的数据。但只有少于一半的研究者在研究过程中使用了先进的统计分析来检测可能存在造假和不当行为的异常数据，这表明生物制药行业在使用先进方法的实时检测结果效率上可能会落后于其他行业的使用。值得注意的是，此次调查仅限于 TransCelerate 成员企业，不代表所有的临床试验，另外此次调查还受限制于回应的不完整性和问题解释的不一致性。

根据文献报道，先进技术的重点使用，包括使用数据挖掘和分析技术来进行数据质量问题监测，在众多行业中是普遍使用的 [Fig4]。例如银行业使用先进发达的统计算法用于实时检测可疑的信用卡活动，即刻接受或拒绝信用卡的消费。生物制药行业目前也正在开发类似方法进行数据违规操作和其他类型不端行为的实时监测。文献中对中央统计监测（CSM）方案进行了讨论，即，使用不同的统计测试方法来检测数据异常行为。然而此方案尚在开发中，而已刊登的文献中尚不能充分区分生物制药行业和学术试验的差异，同时在学术研究中，通常数据类型的选择也主要基于最常见的学术动机。另外研究人员测试了的完整数据库，并没有充分评估此方法在临床试验中数据库解锁前的局部数据库应用。文献回顾显示，在生物制药业的临床试验中对于 CSM 应用的额外研究是非常必要的。

传统的数据质量问题检测方法虽然有其一定价值，但在检查时效上存在局限性。同时现场监测方法虽然也可以检测到众多数据质量问题的发生，但他们同样存在局限性，主要原因在于检查员的能力，以及其缺乏跨现场问题的比较和分析。抽样针对质量的核查也需要人工审查，且由于是小范围现场检查，不足以覆盖足够的问题。现有的统计方法和数据审查受限于是否有足够的数据量，这在整个研究周期的早期更是一个挑战。一个整体的发现数据可靠性的战略应该综合并联合的几种方法，包括像 CSM 这样新的有一定风险的方法。技术的进步有助于减轻传统人工检查的负担，并确保更有效及时地发现问题。

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（来源 IA,Therapeutics Innovation & Regulatory Science ,2016,Jan. 50(1) 15-21. 编译 ：郭宣城、静儿 , 审校 ：朱立红）

【知识链接】

TransCelerate BioPharma Inc，缩写为 TransCelerate，是一家非营利组织，致力于加速和简化创新性新药的研发，从而改善全球人民的健康。该组织的使命是，与 全球生物制药研发社区合作，确定、优化、设计和加速实施，旨在使新药能更高效和高质量的交付。

目前该组织的成员企业有 18 个：艾伯维、艾尔建、安进、安斯泰来、阿斯利康、勃林格殷格翰、百时美施贵宝、默克雪兰诺、葛兰素史克、强生、礼来、默沙东、诺和诺德、辉瑞、罗氏、赛诺菲、盐野义制药、优时比。

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