FDA基于问题的审核（QbR）之二： ANDA和NDA制剂部分的技术审核

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FDA于2005年设计并提出了“仿制药质量评估的理论体系”，即基于问题的审核（Question-based Review，QbR）。

QbR的提出，一方面，旨在提供标准化的审评方法，鼓励评审人员重点审核资料中有重要科学上的问题的同时，可以快速地审评低风险药物，深入审评复杂剂型，最优地利用现有的资料。另一方面，QbR 审评有助于申请厂家了解FDA的产品质量审评逻辑，提高申请文件的质量。

本篇将继续介绍FDA在审阅ANDA申请或 NDA申请的制剂部分时，所关注的问题有哪些？

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1. 是否有关于商业化生产的产品描述？按照单位剂量和体重百分比包装和给药的成品制剂，其组份和配比是什么？每一个辅料的作用是什么？

2.  各辅料的使用量是否超过了FDA IID 辅料数据库中所规定的对应给药途径的日最大摄入量？如果有，请提供合理化解释。

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3.  产品处方若与RLD有不同的地方，需说明。

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4.  对于505（b）(1)的申请，说明所选给药方案的合理化依据（rationale for selecting the proposed dosage form for the drugproduct）；对于505b(2)和505（j）申请，RLD的特征是什么？用于拟定适应症和病人人群基础上的制剂QTPP（目标质量指标）又是什么？如何对QTPP进行合理化说明的？

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5.  制剂的质量属性是什么？哪些属性被界定为关键质量属性？对于每一个关键质量属性，其控制目标是什么，制订其目标的依据是什么？

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6.  实现产品临床表现相关的关键质量属性的方式有哪些？在药物开发过程中运用了哪些体外生物特征评价的方法(如溶出度方法)以确保产品的临床表现？

7.  原料药的理化、生物特性及机械特性是什么？包括物理性质描述、pKa、 手性、晶型、水溶性（pH）、吸湿性、熔点、分配系数及BCS分类（若适用）等。

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8.   原料入库的标准及其标准依据是什么？需要对标准中涉及的每项测试方法进行简单描述，并提供验证或确认报告的总结。

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9.   原辅料相容性的证据是什么？必要时，还需要提供辅料与辅料相容性证据。

10.  辅料筛选的原理是什么？

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11.  制剂的哪些方面属于潜在高风险？

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12.  做了哪些处方开发研究？ 原辅料、中控物料的哪些属性被界定为关键属性？它们是如何影响最终制剂的关键属性的（CQA）？

13.  商业生产的处方与BE实验或临床研究的处方有什么不同？处方变化的依据是什么？处方变化由哪些生物药剂学评估支持？这些变化又如何与商业生产的变化相互联系？

14.  筛选最终生产工艺的依据是什么？

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15.  影响制剂关键质量属性的每一生产步骤的潜在风险是什么？风险如何界定？

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16.  每一步潜在的高风险操作，需要考虑以下因素：

• 选了哪些物料特性和工艺参数做研究，选择的依据是什么？
• 做了哪些工艺开发研究？提供一个总结表，包括批量、工艺参数范围、设备类型和预计产能。
• 哪些属于关键工艺参数和物料参数，它们是如何影响产品关键质量属性（CQA）的？
• 小试规模、中试/注册批规模、商业规模生产的工艺参数是如何调整的？调整的依据是什么？
  
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17.  必要时，商业化常规生产时运用了哪些在线监测技术以达到实时监控？概述每一项在线监测技术是如何实现的？

18.  为确保产品效期内的质量，药品储存期内所用的容器密封系统是什么？容器密封系统与其RLD的容器密封系统有什么不同？

19.  如何评估容器密封系统（包括待包装产品容器）的适用性（能够起到保护、相容、安全和性能）？

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20.  制剂产品的微生物特性如何评估？

21.   有哪些支持性数据显示产品适合其拟定的服用途径（如，添加剂和/或稀释剂、其他同服的药物、给药器械）？

22.  制剂的生产商是哪个公司？列出产品生产、检验所用的所有参与企业及厂房设备，并说明各自的作用。列出上一次FDA审计的时间和结果。生产商是如何解决上一次FDA检查时提出的各种问题的。

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23.   商业化生产的处方是什么？与注册批次不同在哪里？如果有不同，需要提供不同的合理性依据。

24.  需提供生产工艺流程图以显示所有的起始物料、工艺步骤/操作和中间控制。

25.  对生产过程进行详细的描述，包括工艺参数、原料和中间体物料属性、设备类型、批量、过程控制，包括可接受标准和可能的返工。

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26.  需说明中控取样策略及方法以监控生产过程中的有可能影响产品质量的物料属性。

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27.  需提供注册批每一步工艺步骤的中控检测结果。注册批和商业生产批中控是否有差异？若有差异，需要提供差异的合理化依据。

28.  辅料质量标准及依据是什么？辅料属性可接受标准是如何能确保最终制剂的质量的？

29.  制剂的质量标准及其依据是什么？如何能确保产品性能及病人安全性？标准是否涵盖制剂所有的关键质量属性？

30.  标准中的每一项检测，都需要提供分析方法概述，必要时，提供分析方法验证或确认报告。

31.  批分析结果如何与拟定的标准对应？提供批分析结果。

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32.  制剂降解物是什么？需要提供每一个降解物的结构、化学名称、来源和形成机制。如何根据临床前研究制订杂质限度？潜在制剂降解物的控制策略是什么？

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33.  商业规模生产时的拟用的控制策略是什么？使用该控制潜在的风险是什么？

34.  标准品是如何获得的？是否经过确认？

35.  产品商业化包装的容器密封系统及其标准是什么？

36.  稳定性研究的标准是什么？如果稳定性研究标准与放行标准不同，需要提供合理性依据。

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37.  制剂效期是多久？做了哪些稳定性研究以支持产品在容器密封系统中的效期和存储条件。稳定性数据如何进行统计学分析，各个数据趋势如何支持拟定的效期。

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38.批准后的稳定性方案是什么？稳定性承诺是什么？

来源：FDA 官网