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序言“挑战专利不是技术问题，也不是法律问题，它是一种商业策略”。 ------TEVA CEO 2006
由于制药行业的“专利翘尾价值”，即专利药一般在专利到期前达到销售峰值，仿制药公司的专利挑战显得商业价值极大。不管是TEVA还是Mylan，无不是通过专利挑战而声名鹊起，迅速发展壮大，奠定自己在仿制药江湖的老大地位。专利挑战是任何一家有野心的仿制药公司不可回避的一个商业选择。
仿制药专利挑战背景1984年《药品价格竞争和专利期修正案》(Hatch-Waxman Amendment)和2003年颁布的《医疗现代化法》(Medicare Modernization Act，MMA)，为仿制药申请提供了便捷的路径，即505(j)：申请包含信息证明拟申报药物与参比制剂有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等。
505(j)被称为简略新药申请(ANDA)，即所谓的仿制药申请，又称“拷贝型”仿制药。Hatch-Waxman法案规格，仿制药公司在提交ANDA申请时，需递交针对RLD在橙皮书上公开登记专利的四种申明之一：
Ⅰ：该新药在橙皮书中无相关专利登记信息；
Ⅱ：该新药在橙皮书中相关药物的专利已经过期；
Ⅲ：在橙皮书中相关药物的专利过期前，不要求FDA批准该仿制药；
Ⅳ：橙皮书中相关药物的专利是无效的，或仿制药的生产、使用、销售不侵犯专利药的专利。
其中，对于第Ⅳ声明，即仿制药公司对原研药品相关专利提出挑战。本文将通过美国仿制药公司典型的专利挑战案例，为国内仿制药公司进行专利挑战提供借鉴。
橙皮书中RLD的专利全景图FDA橙皮书规定了RLD登记的专利范围，具体如下表所示：
联邦条例314.53规定，新药的专利声明信息根据FDA3542a表与NDA申请同时递交；对于NDA批准后被授权的专利，申请持有人需在30天内通过FDA3542表向FDA进行专利备案。所有通过FDA3542表提交的专利将在FDA橙皮书中相关新药资料中予以公开出版。表FDA3542明确规定了不可列入橙皮书的专利情况，主要包括：
通过分析FDA橙皮书允许登记新药专利范围的限定，FDA橙皮书上登记的专利主要与NDA申报的新药密切相关；不论是活性成分专利还是制剂、用途专利均需要得到NDA申报相关资料数据的支持，否则橙皮书中将不予收录。
仿制药公司的专利挑战典型路径根据Hatch-Waxman法案，仿制药公司在提交ANDA申请时，仅需对RLD在橙皮书上公开的专利进行声明；仿制药公司进行专利挑战时，也仅需对橙皮书上公开的专利进行挑战，挑战成功即可获批上市并同时获得首仿的180天市场独占。
根据仿制药专利挑战即第Ⅳ声明的定义，仿制药公司的专利挑战主要包括两大策略：1)RLD在橙皮书中登记的相关专利无效；2)仿制药不侵犯RLD在橙皮书中登记的相关专利。针对橙皮书上不同类型的专利，挑战策略如下表所示：
Hatch-Waxman法案规定，通过505(j)途径申请(ANDA)的仿制药应与参比制剂有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等。由于药品的活性成分基本无法规避，所以针对基本专利一般通过专利无效进行挑战；而对于制剂等外围专利的挑战，主要通过不侵权和无效相结合进行专利挑战。Grabowski统计了1994年到2006年高价值专利药的诉讼，并且按照专利分类对诉讼结果进行了统计：
由于化合物专利为强专利，挑战难度较大，可选择化合物专利到期后挑战其他重要的外围专利，从而获得首仿权是大多数仿制药厂商的重要策略。接下来将分别介绍不同专利类型的挑战案例。
药品活性成分的专利挑战针对橙皮书上登记的药品活性成分专利主要采取专利挑战策略一，即专利无效。美国的专利无效是一个复杂的制度，主要包括行政途径和司法途径。行政途径指的是通过向USPTO提出单方面再审、双方重审和授权后重审。司法途径指的是向法院提出诉讼并由法院进行判定的方式，主要手段包括：1)提起专利权确认诉讼；2)侵权中反诉无效；3)侵权中提起专利权抗辩。两种途径各有优势，在实际应用中，两种途径交叉使用以增加获胜概率。
案例：
背景知识
利奈唑胺( linezolid，商品名：Zyvox)是用于治疗革兰阳性菌感染的药物，FDA于2000年4月18日批准其上市，2014年全球销售额高达14亿美元。原研法玛西亚普强公司(后被辉瑞收购)申请利奈唑胺相关专利30余项，请求保护的主题涉及化合物、制剂、适应证、联合用药和制备方法等。橙皮书中共登记了化合物、制剂和晶型3项重要专利。
专利挑战
原告：辉瑞(原研公司)
被告：TEVA(仿制药公司)
2009年12月，梯瓦向美国FDA提出200mg/100mL利奈唑胺注射剂的ANDA 申请。在提交专利声明时，梯瓦公司提出对化合物专利US5688792(下称792专利)专利无效、不可实施及仿制药申请并不侵犯792专利。通过文献调查，792专利为在先专利申请(WO9323384)的改进创新成果，无论是基于化合物的显而易见性，还是预料不到的技术效果，均存在较大的质疑空间，为挑战792专利的专利权稳定性提供了机会。2012年5月29日，辉瑞与梯瓦就侵权之争达成和解协议：辉瑞对梯瓦的利奈唑胺发放许可，梯瓦承认792专利的有效性。FDA在30个月后批准了梯瓦的利奈唑胺注射制剂，辉瑞将792专利部分许可给了梯瓦，但仅限于该化合物专利的注射制剂用途，而不允许延及固体片剂，即在专利到期前36个月额外给予梯瓦利胺唑胺注射液仿制药的美国销售权。
药品产品的专利挑战药品产品专利属于外围专利，其保护强度较化合物专利低，容易被仿制药公司绕开或无效。仿制药公司在ANDA申请时，常采用专利挑战策略二，即专利不侵犯。在专利侵权判定中，等同原则是一项重要原则。作为被告的仿制药企业，经常需要对原研公司所提出的侵权行为进行抗辩。仿制药公司可以通过以下四种准则对侵权诉讼进行抗辩：①全部技术特征准则；②现有技术的限定准则；③禁止反悔准则；④公共贡献准则。
案例：
背景知识
莫西普利是一种血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，原研公司为华纳兰伯特，后独家许可给Schwarz公司。盐酸莫西普利(MH)是莫西普利的盐酸盐，是Schwarz的品牌药Univasc中的活性成分。橙皮书中登记了1 项组合物专利。
专利4743450(下称450)名称为“稳定的组合物”，于1988年5月10日公告授权。该专利涉及的药物组合物包括：ACE抑制剂盐酸莫西普利和阻止其降解的稳定剂。没有稳定剂，盐酸莫西普利会经环合而降解、因氧化而变色以及水解。专利450提供了一种“使用一种碱金属或碱土金属碳酸盐来抑制环合反应和变色”组合物的方法。<
美国原研药VS仿制药三部曲：原研药公司的盾序言“失败的公司才竞争，成功的公司只垄断！”
PayPal创始人，《从0到1》作者：彼得·蒂尔
新药研发是典型的高科技行业，其“三高”的天然属性，即高风险、高投入和高回报，决定了新药研发是技术和资本的高壁垒产业。由于新药的治疗对象是复杂的生命体，与计算机等其他高科技行业不同，其研发效率是“反摩尔定律”。正是由于新药研发上述特点，所以其上市以后能否获得绝对的市场优势是收回投资的重要保障。
正如彼得·蒂尔所说“依靠新的技术创新形成的垄断不仅在内部完成了良性循环，在外部性上也存在巨大的价值式的企业垄断”。本文将以美国新药研发为例，介绍新药市场独占保护的主要策略。
新药背景知识根据《食品、药品和化妆品法案》，美国新药申请(New Drug Application，NDA)主要通过505(b)(1)、505(b)(2)两种途径：
505(b)(1)：申请人需提供全部安全性和有效性的研究资料，该类申请主要应用于“新分子实体”(New Molecule Entity，NME)；
505(b)(2)：申请人需提供全部安全性和有效性的研究资料，但部分资料可以引用已公开的数据和资料，该类申请“新化学实体”(New Chemical Entity，NCE)的二次创新，如新适应症、新剂型、新复方等；505(b)(2)不能用于biosimilar的申请。
美国原研药的保护主要目的是尽可能增加原研药在市场独家销售的时间。根据此目的，制药公司在新药保护上主要采取两个基本策略：1)缩短新药审批过程，加速新药上市速度；2)推迟仿制药上市，延长新药上市后的独占期。为了更好的激励制药公司开发新药的动力，美国国会和FDA制定了众多法案和制度。
纵观美国对新药的激励和保护政策，原研公司主要通过行政保护策略和专利保护策略最大化保护新药，以期获取丰厚收益。
行政保护策略FDA为了鼓励新药研发，制定了系列行政手段，主要包括新药特殊审评策略和数据独占保护策略，来加快新药审批，保护新药市场独占。
3.1 新药特殊审评策略
新药上市审评模式可分为标准审评模式和特殊审评模式两大类。大多数创新药物通过标准审评模式上市，一般FDA标准审评需要10-12月；特殊审评模式主要适用于重病、罕见病、儿童用药或有突破性疗效的药物，特殊审评一般6个月，同时其还能有效缩短原研药临床试验周期。特殊审评能够缩短新药审评审批过程，进而延长新药在专利期内市场独占。具体包括有优先审评(priority review) 、加速审批(accelerate approval)、快速通道(fast track)和突破性疗法(breakthrough therapy)4种模式：
图：各特殊审评模式作用区间示意图
制药公司可以充分利用上述四种新药特殊审评制度，缩短新药研发周期，加快新药上市销售，最大化利用新药专利赋予的市场独占。在实践过程中，制药公司可以联合利用不同新药特殊审评模式，即一个药物同时获得多种特殊审评模式资格认证，进一步加快药物的研发及上市进程。
3.2 数据独占(Data Exclusivity)保护策略
药品试验数据主要是指在新药开发的不同阶段所取得的实验数据，包括临床前数据和临床试验数据。数据独占，指在一定期限的时间内未经数据持有人同意，FDA不允许仿制药厂使用原创药的各类试验数据，用以证明药品安全性和有效性的仿制药上市申请。数据独占权由药品批准上市之日起算，无论药品有无申请专利或专利是否有效，均不影响药品获批上市后自动享有的数据独占权。药品数据保护制度是一种行政性的知识产权保护制度，各国药品监管部门往往采取“不受理”或“不批准”仿制药的申请。FDA关于新药数据保护的市场独占期主要分为以下类型：
专利保护期是一种相对保护，专利保护存在被挑战的可能，专利保护期间仿制药仍可上市；数据独占保护期是一种绝对保护，通过在保护期采取“不受理”或“不批准”仿制药申请的行政措施，设置了仿制药上市准入门槛，保证了创新药物绝对市场独占状态，保障上市后创新药物能及时收回巨额研发成本。
专利保护策略专利保护是指专利药品的专利权人在专利保护期限内有权禁止他人制造、使用、许诺销售、销售或者进口其专利药品。专利保护策略包括专利丛林策略，专利长青策略，专利延长策略等。
4.1 专利丛林策略(Patent Tricket)
专利丛林指的是相互交织在一起的知识产权组成密集的网络，一个公司需要艰难穿过这个网络才能把新技术商业化。制药行业的专利一般分为基本专利和外围专利。制药公司可以通过专利丛林战略，围绕该专利药从多个角度着手，申请一系列的专利，编织一个多角度、多层次、宽范围的专利网，从而最大限度地保护药物权利，以期获取更多的利润。一个基础的新药化合物专利申请专利保护的路线大致如下：通式结构的基本化合物(NCE)专利和具体结构化合物专利，以及衍生的外围专利，包括制备方法专利、中间体专利、组合物专利、制剂专利、用途专利等。立普妥在FDA橙皮书上登记情况如下表所示：
另外，原研药公司还会申请众多其他外围专利，但这些专利并不登记在橙皮书上，进一步加大了仿制药公司的仿制难度。原研药公司通过专利丛林策略，提高专利壁垒，延长新药的市场独占期。
4.2 专利长青策略(Evergreening of Patent)
专利常青(又称patent evergreen)是指：专利权人通过在已有专利基础上策略性地提交专利申请，利用专利法及相关法规延长专利垄断权的行为。专利常青中“常青”二字体现了原研药企的市场竞争策略，其并非指某个专利申请行为，而是指基于同一药品的一系列组合专利申请。原研药企针对已知药物开发新用途、新剂型等，来延长新药的市场独占期。以艾尔建的眼用药物ALPHAGAN为例：
ALPHAGAN(含0.15%酒石酸溴莫尼定)橙皮书登记专利 ALPHAGAN(含0.1%酒石酸溴莫尼定)橙皮书登记专利 COMBIGAN(含0.2%酒石酸溴莫尼定和0.5%马来酸噻吗洛尔)橙皮书专利登记
1996年，FDA首次批准以溴莫尼定为NCE的ALPHAGAN，到2007年批准的含有溴莫尼定和噻吗洛尔组合物的COMBIGAN；这11年，ALPHAGAN从没有任何专利保护逐渐发展壮大成一个包括四个产品的系列药物，产品专利保护期延长至2023年。这个过程中，艾尔建陆续布局了16个专利来保护这些产品。
4.3 专利延长策略
专利延长制度是对原研药因临床试验、FDA审评或由于PTO审查延误等所损耗的专利期予以一定补偿的制度。该制度通过适度延长原研药的专利独占期，让原研药公司能够在新药上市后获得丰厚的收益，进而充分调动制药公司开发新药的动力。专利延长制度主要分为PET制度
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