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2018年4月8日-4月16日医药全资讯 每周三分钟，知晓医药天下事
1、复宏汉霖重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液启动III期临床
复星医药4月15日公告称，子公司复宏汉霖研发的单克隆抗体生物类似药HLX-04完成临床 I 期试验，并于近期启动治疗转移性结直肠癌的临床 III 期试验。
2、300美元治愈丙肝？DNDI和Pharco公司发布最新成果
非营利组织DNDi与Pharco Pharma正在开发一种新的、可负担得起的丙肝组合疗法。该组合疗法由吉利德公司的丙肝药物Sovaldi和另一种丙肝药物ravidasvir组成。根据近日公布的II/III期临床研究的最新数据，该组合疗法能够非常高效地治愈丙肝，包括传统上难以治疗的丙肝病例。
3、新型儿童轮状病毒疫苗获批
4月13日，国家市场监督管理总局完成了默沙东五价轮状病毒疫苗中国上市的行政审批，目前处于制作药证的状态。该疫苗仍由智飞生物代理，用于预防儿童轮状病毒腹泻，预计今年三季度可正式在中国上市销售。
4、中国团队首次提出“纳米催化医学”新概念
近期，中国科学院上海硅酸盐研究所施剑林研究员和陈雨研究员带领的研究团队发表综述论文 ，首次提出“纳米催化医学”的新概念。
5、治疗肺癌的新型纳米颗粒顺利进入临床前试验的下一阶段
近日，来自托马斯杰斐逊大学的研究人员表示，非小细胞肺癌纳米颗粒疗法目前已经顺利通过了临床前试验的下一个阶段。
6、利用人工智能分析未经过荧光标记的细胞
经过荧光标记的细胞显微照片无疑是漂亮的，但它们需要侵入性的有时是破坏性的实验程序才能让它们发出荧光。在一项新的研究中，为了避免这种干扰，美国加州大学旧金山分校和谷歌公司的研究人员开发出一种计算机程序，它能够区分不同的细胞类型，并鉴定出亚细胞结构等特征。
7、特殊的癌症蛋白有望帮助拓展癌症疗法
霍华德休斯敦医学院的研究人员通过研究在垂体肿瘤中发现了一种新型的蛋白突变，相关研究有望帮助研究人员寻找开发抗癌药物的新型靶点。名为Gαs的G蛋白能在细胞中启动讯息的发送，但单一的突变常会以一种奇怪的方式来改变Gαs蛋白的活性，这种蛋白的分子“断路开关”实际上能够开启其活性。
8、服用抗菌药增加心血管死亡风险
美国一项研究发现，长期服用抗菌药的老年女性死亡风险显著增加，尤其是心血管死亡风险增加57%。
9、 默沙东与BMS免疫肿瘤竞争走向分析
近日，默沙东和百时美施贵宝将于美国癌症研究协会医疗会议上对外界公布密切关注的免疫肿瘤学药物试验数据。有一件事是肯定的，投资者将会对这些数据进行并行比较，以便更好地确定哪种方案更有可能成为一线非小细胞肺癌患者的处方优先和主要的治疗选择。
10、10个ANDA只是小惊喜！华海药业27个重磅研发项目已在路上
精彩内容 2017年是华海药业丰收的一年：向FDA新申报产品13个，获得ANDA文号10 个，新产品申报以及获批准数均创历史新高;2017年12月29日，CFDA发布第一批通过仿制药质量和疗效一致性评价药品名单，华海药业有7个产品(9 个品规)通过了一致性评价。如此骄人的成绩让业界倍感鼓舞，同时也有人会问：“这之后的华海还有什么高招?” 2017年国外营收破30亿，国内营收增长超40% 图1:2014-2017年华海药业的业绩情况(单位：亿元) (数据来源：上市公司年报) 2017年，在经济局势动荡、行业监管持续高压、国内医药政策密集出台、行业分化趋势不断加剧的形势下，华海药业紧紧围绕“创新发展”和“销售建设”两大主题，加快推进全球化市场布局，创新销售模式，全面推进各项任务，有效地推动了公司业绩的提升。报告期末，公司实现营业收入50.02亿元，同比增长22.21%，实现归属于上市公司股东的净利润6.39亿元，同比增长27.64%。 图2:2016-2017年华海药业各地区主营业务的营收情况(单位：亿元) (数据来源：上市公司年报) 按地区分，2017年华海药业国内营业收入接近19.52亿元，同比增长48.08%，毛利率为78.75%，毛利率增加10.75个百分点;国外营业收入突破30亿元，同比增长9.67%，毛利率为41.06%，毛利率减少0.04个百分点。 国内制剂销售：面对密集的政策调控，在产品价格普遍下跌的情况下，公司以市场布局和销售网络建设为抓手，基本形成全国性的医院布局。OTC业务稳步推进，与12个省份近30家百强KA连锁签订直供协议，组建了覆盖27个省市的自营队伍，形成了具有终端覆盖能力和广泛配送渠道的OTC销售网络。 国外制剂销售：华海美国制剂业务持续保持良好的发展态势，上市销售产品已达48个，其中15个产品市场份额领先。制剂国际业务进一步拓展，完成了东南亚和非洲市场7个制剂项目的申报。此外，华海日本公司正式成立并投入运营，欧洲公司进入筹建阶段，全球化布局稳步推进。 原料药销售：报告期内，在经济局势动荡、价格竞争白热化的压力下，公司启动全面的销售架构变革，细分市场，完善内部协调机制，为客户提供专业化的服务。同时，借助公司强大的技术、生产、认证及垂直一体化优势，开展多元化业务拓展，协同推进全球化业务布局。 2017年的骄傲：10个ANDA+7个品种通过一致性评价 图3:2014-2017年华海药业研发投入(单位：亿元) (数据来源：上市公司年报) 华海药业是国内首家通过美国FDA制剂认证的企业，同时也是目前国内通过美国FDA、欧洲COS(欧洲药典适应性认证)、澳大利亚TGA(澳大利亚药品管理局)等国际主流市场官方认证最多的制药企业之一。最近四年，华海药业研发投入的金额逐年上涨，占营收比例保持在8%左右。 表1:2017年获得美国ANDA文号的药品 (数据来源：上市公司年报) 2017 年，华海药业完成新申报产品13个，其中获得ANDA文号10个，新产品申报以及获批准数均创历史新高，为公司制剂发展注入强劲动力。此外，公司与力品药业合作开发的盐酸可乐定缓释片也顺利获得了美国FDA 批准文号，标志着公司出口制剂平台业务稳步推进。 表2:申报一致性评价品种的情况 (米内网中国药品制剂数据库，截至2018.3.10) 2017年，华海药业紧抓仿制药一致性评价的契机，完成8个品种的申报，其中盐酸帕罗西汀片等7个品种(9个品规)顺利通过了一致性评价。据米内网MED中国药品审评数据库2.0资料显示，华海药业早前完成申报的第八个品种为奈韦拉平片，目前状态为“在审评审批中”。此外，据米内网中国药品制剂数据库数据显示，目前华海药业已备案的一致性评价品种还有盐酸二甲双胍缓释片、盐酸舍曲林片以及利培酮分散片。 表3:2017年申报生产的新品 (数据来源：上市公司年报) 华海药业持续加大研发投入，2017年还完成了9个新产品的申报生产;此外，完成了生物药中试平台建设，GMP体系初步建立;原料药研发方面，加快微生物药物平台、酶催化平台、微通道反应平台等在实际产品开发中的应用，切实提升原料药研发水平。 27个重磅研发项目备受瞩目， ANDA有望再添10个? 2018年，华海药业计划开展的重要研发项目有28个，其中原料药产品有3个，还有10个将在美国计划开展，2018年华海药业又将新添多少个ANDA?我们拭目以待。 表4：新年度计划开展的重要研发项目
(上市公司年报，序号18-27为2018年在美计划开展)
据悉，2018 年将是华海药业的“团队管理建设年”，公司将继续坚持以人为本，狠抓执行落地，以团队建设和管理提升为抓手，创新完善考核机制和激励体系，积极开拓国内外市场，有效稳定产能发挥，公司2018年度经营计划目标为实现销售收入63亿元。 资料来源：上市公司年报、米内网数据库
11、手握两个20亿产品，华东医药三个化药1.1在研项目如箭在弦 精彩内容 近日，华东医药发布最新业绩，2017年实现营业收入278.32亿元，较上年同比增长9.66%;归属于母公司股东的净利润17.80亿元，较上年同比增长23.01%。其中，商业销售收入突破200亿元，制药业务销售收入超过66亿元。目前，华东医药拥有销售规模上亿元以上的产品有7个，包括两个20亿元级的重磅级产品。此外，目前华东医药在研的3个化药1.1类项目进展如何? 中美华东：营收、净利润增长超两成 图1：2014-2017年华东医药的营收情况(单位：亿元) (数据来源：上市公司年报) 2017年，华东医药的商业销售收入突破200亿元，在浙江省继续保持行业领先。华东医药在年报中提到，公司营业收入增速同比有所下降，主要是由于浙江省两票制在2017年11月正式实行，商业分销中的调拨业务在2017年第4季度因该政策的影响集中流失所致。自2018年开始，该方面影响将基本消除，今后公司将重点开展好纯销业务及产品的总代理总经销业务，力争恢复到原有的增长水平并继续扩大在省内医药分销市场的占有率。 公司医药工业核心全资子公司中美华东实现营业收入66.13亿元，实现净利润13.36亿元，分别较上年同期增长21.72%、21.57%。目前，中美华东已形成慢性肾病类、移植免疫类、内分泌类、消化系统类等四大产品领域稳定的产品梯队，2017年四大产品线均保持较好增长。 手握两个20亿元级重磅产品 年报数据显示，中美华东的四大产品领域中有多个销售成绩突出的产品，目前销售规模上亿元以上的大产品有7个，包括两个20亿元级的重磅级产品百令胶囊和阿卡波糖片(商品名：卡博平)。 图2：2013-2016年中国公立医疗机构终端百令胶囊的销售情况(单位：万元) (数据来源：米内网中国公立医疗机构终端竞争格局) 百令胶囊是中美华东的独家产品，具有补肺肾、益精气等功效，用于肺肾两虚引起的咳嗽、气喘、咯血、腰背酸痛、慢性支气管炎、慢性肾功能不全的辅助治疗，该产品的主要销售市场在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院(简称中国公立医疗机构)终端。 百令胶囊2014-2016年在中国公立医疗机构终端中成药壮腰健肾药(肾病用药)产品TOP20中稳居冠军宝座，在中国城市零售药店终端的销售额也超过了2亿元。 市场上，百令相关的产品还有片剂，目前活跃于市场的是青海珠峰冬虫夏草药业生产的百令片，该产品2016年在中国公立医疗机构终端的销售额超过了1亿元。 年报数据显示，2017年华东医药的多个重点研发项目进展顺利，已取得了百令片的生产批文，目前正在开展从华东医药集团新药研究院受让该产品的生产文号。预计产品上市后，不仅能丰富华东医药百令系列的产品线，还将进一步刺激公司业绩上涨。 图3：2013-2016年中国公立医疗机构终端中美华东阿卡波糖片的销售情况(单位：万元) (数据来源：米内网中国公立医疗机构终端竞争格局) 阿卡波糖片用于治疗糖尿病，降低糖耐量低减者的餐后血糖。最近四年，该产品在中国公立医疗机构终端化学药糖尿病用药产品TOP20以及中国城市零售药店终端化学药糖尿病用药产品TOP20中均排在首位。阿卡波糖片的主要销售市场在中国公立医疗机构终端，2016年的销售额超过了50亿元，在中国城市零售药店终端的销售额则为13亿元左右。 市场上，阿卡波糖片的竞争企业有拜耳和中美华东。在中国公立医疗机构终端，拜耳的市场份额从2013年的80.15%下滑至2016年的68.56%，而中美华东则不断抢食市场，从2013年占比不到两成上涨至2016年的31.44%。2016年在中国城市零售药店终端，中美华东的市场份额为27.09%，销售额为3.56亿元。 3个化药1.1类在研项目值得期待 2017年，华东医药及主要工业控股子公司直接、间接用于研发方面的支出总额约4.62亿元，同比去年增长74.84%，占公司医药制造业务收入比例6.95%。2018年，公司将加快新产品研发工作进度，预计2018年度研发费用的支出将增长 30%以上。 华东医药的新药研发以“自主开发+合作委托开发+外部收购及产品授权引进(License-in)”等方式相结合，2017年公司已获临床批件进入临床研究的新产品数量较多，因新的药政法规BE样品批量显著增加，公司还同时关注一致性评价的实施以及多个产品在国际注册申请的开展。 表1:华东医药化药1.1类在研项目的进展情况 (数据来源：上市公司年报) 最新资料显示，华东医药目前主要的在研项目多达33个，其中化药 1.1类有3个，化药 3.1类有4个，化药 3.2类有2个。 2017年12月21日，中美华东与美国VTV公司签订了协议，获得了治疗2型糖尿病的产品TTP273的知识产权并进行商业化，包括但不限于进行技术开发、临床研究、申请监管部门批准、专利或商标注册、生产以及在区域内的所有商业化行为。该项目目前处于国内技术转移，临床前研究阶段。 治疗2型糖尿病的DPP-4类一类新药HD118在2017年底获得临床批文，正在进行临床样品制备，即将开展临床试验。 治疗晚期非小细胞肺癌的一类新药迈华替尼已结束I期临床试验，正在开展一线、二/三线和三线以上等三个II期临床方案设计，预计2018年全面开展大规模多中心的临床试验。 化药3.1类项目包括了治疗淋巴瘤的依鲁替尼及胶囊，治疗白血病的波舒替尼及片，治疗胃溃疡的左泮托拉唑钠及注射剂、沃诺拉赞及片，四个项目目前已获得临床批文，制备临床样品，开展临床试验。 化药3.2类项目有治疗2型糖尿病的卡格列净二甲双胍复方片，目前已获得临床批文，制备临床样品，开始临床试验;还有治疗胃溃疡的复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊，已于 2017 年底申报生产。 公司其他多个在研项目也取得了一定进展，达巴万星及其冻干粉针、吡格列酮二甲双胍复方片新规格(15/850mg)已获得临床批文，均将开展临床试验;卡泊芬净和米卡芬净正在开展发补资料研究;西格列汀二甲双胍复方片完成BE备案，并开展正式BE试验，预计2018年申报生产;公司还进行了多个项目的临床样品制备，如曲格列汀片、利奈唑胺片、阿那曲唑片、来曲唑片、他克莫司缓释胶囊、卡格列净片等，均处在预BE或正式BE阶段。 此外，公司完成了从杭州九源基因工程有限公司受让糖尿病重点产品利拉鲁肽注射液新药的临床批文，目前已启动了一期临床药代研究工作;地特胰岛素已完成临床前试验，申报临床并获得受理;正在开展从杭州九源基因工程有限公司受让利拉鲁肽减肥适应症的临床批文相关工作;公司从外部收购的中药新药软坚口服液(用于肝癌辅助治疗)，2017年已向CFDA递交了文号转移申请并获得受理，目前药品审评中心技术审评中。 结语 华东医药表示，2017年经过全体员工的共同努力，顺利完成了全年的生产经营目标，取得了改革和发展双丰收，使公司上市以来连续十八年保持了稳健与较快的发展。 未来，华东医药将朝着“两个百亿”的华东梦继续前进，到2020年中美华东工业销售实现100亿元，到2025年实现“百令+以卡博平为主的糖尿病系列产品”销售实现100亿元;医药商业2020年销售达到300亿元，2025年销售达到500亿元，实现利润争取达到10亿元;除杭州市外，商业业务在全省各地市市场占有率平均达到25%以上。 资料来源：米内网数据库、上市公司年报
12、扎堆申报重灾区“替尼类”上市现状令人意外！
由于CFDA审评审批制度越来越注重未满足的临床需求，近年来少见的进口新药获批潮在2017年得以发生。其中，抗肿瘤靶向口服用药是获批数量较多的治疗用药领域。那么，抗肿瘤靶向口服用药中，酪氨酸激酶抑制剂、一度扎堆申报严重的“替尼类”究竟药品上市情况如何呢? 新上市进口药多为填补用药空白 如表1所示，非小细胞肺癌(NSCLC)、胃肠间质瘤、骨髓纤维化、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和黑色素瘤等治疗领域，都有靶向口服药新产品上市。 表1 目前已上市的原研抗肿瘤靶向口服药 (点击图片可放大) 此前，骨髓纤维化、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和黑色素瘤暂无靶向口服用药上市，磷酸芦可替尼片、伊布替尼胶囊和维莫非尼片的上市弥补了目前临床用药的空白，以上三个产品都曾被纳入优先审评名单。 非小细胞肺癌(NSCLC)和胃肠间质瘤现有的靶向口服用药市场，将面临来自新产品上市的竞争。而在慢性粒细胞白血病、晚期或转移性乳腺癌、晚期胃癌和肝癌领域，暂时都仍只有一个靶向口服用药获批国内上市。 此外，咸达数据V3.5发现，不是所有国内已上市抗肿瘤靶向口服用药进入了中国上市药品目录集，原研药目前有甲磺酸伊马替尼胶囊、甲磺酸伊马替尼片、苹果酸舒尼替尼胶囊、阿昔替尼片、吉非替尼片、盐酸埃克替尼片、甲磺酸奥希替尼片和伊布替尼胶囊8个产品进入中国上市药品目录集。进入中国上市药品目录集的产品并不一定都有说明书或审评报告，如苹果酸舒尼替尼胶囊。 已有说明书或审评报告的产品，将有助于国内仿制药生产厂家了解原研药的信息。 以甲磺酸伊马替尼片为例，说明书所包括的适应症为：费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期;不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)**患者;联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)儿童患者;复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)**患者。以及来自国外研究资料的安全有效性但中国人群数据有限的适应症：嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者;骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者;侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM)，无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的**患者;不能切除、复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP);用于Kit(CD117)阳性GIST手术切除后具有明显复发风险的**患者的辅助治疗。由说明书可获知甲磺酸伊马替尼片的原研厂家在扩充适应症而做的努力。 国内获批上市的仿制药只有4个 抗肿瘤靶向口服用药作为国内研发的重点关注领域，一度申报过热。然而目前国内已获批上市的仿制药只有4个产品，分别是甲磺酸伊马替尼胶囊、甲磺酸伊马替尼片、达沙替尼片和吉非替尼片，以上仿制药都是在2013年以后才获批上市的。 国内仿制药上市厂家数较少或许与专利期有关。根据《中国上市药品目录集》，甲磺酸伊马替尼胶囊和甲磺酸伊马替尼片的适应症专利到期是2021年，吉非替尼片产品/组合物专利到期是2023年，伊布替尼胶囊的专利期要到2026年，甲磺酸奥希替尼片产品/组合物2032年才专利到期。此外，2018年3月，石药集团欧意药业的达沙替尼片，受理号CYHS1790028被公告不予批准，预测与专利有关。 甲磺酸伊马替尼胶囊正大天晴上市了独家规格50mg，甲磺酸伊马替尼片原研享有独家规格0.4g。《中国上市药品目录集》说明书的用法用量是**每日一次，每次0.4g或0.6g，但样本医院暂未监测到甲磺酸伊马替尼胶囊50mg和甲磺酸伊马替尼片0.4g的销售数据。 达沙替尼片原研拥有独家规格100mg，慢性髓细胞白血病起始剂量为100mg，但样本医院目前仅20mg和50mg在销，且市场份额较大的是50mg。由此可见，目前在售的主流销售规格并不是适应症的最低起始规格。 如表2所示，2010年以前在国内上市但暂无仿制药上市的产品有甲苯磺酸索拉非尼片、盐酸厄洛替尼片、苹果酸舒尼替尼胶囊和尼洛替尼胶囊。其中尼洛替尼胶囊暂未有仿制药生产厂家启动临床。 表2 国内抗肿瘤靶向药仿制药上市及启动临床现状 (点击图片可放大) (数据来源：咸达数据V3.5) 少数知名国内企业有斩获 正大天晴是抗肿瘤靶向口服用药仿制药上市和在研产品数最多的国内生产厂家。正大天晴目前已上市的有甲磺酸伊马替尼胶囊和达沙替尼片，2016年以后启动BE研究的产品除了上述2个产品，还有吉非替尼片、甲苯磺酸索拉非尼片、盐酸厄洛替尼片、苹果酸舒尼替尼胶囊、依维莫司片、甲苯磺酸拉帕替尼片、阿昔替尼片和马来酸阿法替尼片。 除了仿制药，正大天晴还开发了抗肿瘤靶向口服用药的1类新药盐酸安罗替尼胶囊，2017年4月以“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势和重大专项”获得优先审评。2017年5月进入第七批临床自查核查公告名单，2017年6月进入药物临床试验数据现场核查计划公告(第12号)，目前注册现状为2017年12月“生产现场检查”，预计2018年上半年有望获批。 仿制药获得优先审评的还有齐鲁制药的吉非替尼片和上海创诺的盐酸厄洛替尼片。齐鲁制药的吉非替尼片在2016作为首仿药上市。齐鲁制药2016年启动仿制药BE研究的仅甲磺酸伊马替尼片。 上海创诺的盐酸厄洛替尼片以“专利到期前1年的药品生产申请”为由纳入优先审评程序，2017年4月进入第六批自查临床自查核查公告名单，2017年10月进入了药物临床试验数据现场核查计划公告(第15号)，目前在资料发补阶段。上海创诺2016年以后启动仿制药BE研究还有吉非替尼片和甲磺酸伊马替尼片。 小结<<< 自2012年起，抗肿瘤靶向口服用药特别是酪氨酸激酶抑制剂一度被报道为国内扎堆申报严重的治疗领域。但是，从目前获批的产品以及2015年仿制药注册法规改革对项目要求提高的政策趋势发展来看，最后能在此领域有所收获的暂时都是国内知名大厂。 主要有三个条件限制：1)酪氨酸激酶抑制剂虽然不是激素类或细胞毒性药品，但是大多数省份的GMP都要求其不与其它普通制剂共线，或要求其有独立的生产线;2)目前注册批都要求十万片量的规模，肿瘤药市场规模虽大，但主要归功于产品单价大而非规模大，原料药成本也非常高，十万片并非所有生产厂家能负担得起的;3)有独立开发抗癌药的研发和生产实力的生产厂家，在审批时或许更受青睐。 综上所述，酪氨酸激酶抑制剂虽然曾过度申报，但最终获批的预计还是以大生产厂家为主。2017年酪氨酸激酶抑制剂进口新药上市较多，但仿制药获批数为零，2018年可能会有新的突破。
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