流化床制粒经验分享

流化床制粒经验分享

最近做了好几个项目都是涉及流化床制粒的,通过项目的开展和相关资料的阅读对流化床制粒进行了一定的总结,分享给大家,希望对大家有帮助。
整个总结分为设备篇（简单介绍一下流化床的关键部件）、物料篇（主要介绍流化床制粒所用的各种粘合剂）、工艺篇（对流化床制粒的几个过程进行分别介绍）以及其他一些常见问题。如有不足之处,敬请广大站友指正和补充。

1. 设备篇
一个完整的流化床设备包括了空气处理单元、物料槽、扩展槽、过滤袋、喷液系统(粘合剂制备罐、蠕动泵、喷枪)和控制系统等部门组成,对其中关键的几部分进行说明：
空气处理单元：流化床制粒所用的空气必须经过过滤和除湿(加湿),这里特别要强调的是除湿(加湿)装置,空气的湿度对流化床的制粒效果会有显著的影响,在不同的季节,空气的湿度显著不同,冬季1度露点相当于每kg空气中还有4g水,而夏季20度露点相当于每kg水中含有15g水,如果没有加湿或除湿设备,那可能导致工艺的重现性差。露点温度并不是越低越好,低了物料容易产生静电影响最终收率,还会导致LOD偏低；太高会延长干燥时间,一般建议控制进风露点在8-10度左右,10度露点温度相当于每kg空气中含有8g水,对于细粉率极高的物料,可见采用15度左右的露点温度,可以有效降低静电和保证流化状态。
物料槽：物料占物料槽总体积的35-90%最为合理,粉末制粒后得到的颗粒与起始粉末的堆密度会略有升高,但是差异不大,所以只要保证开始投料量处于物料超最佳体积范围即可。物料槽的底盘开孔率非常重要,它决定了物料流化时的压差,开孔率一般为12%,底盘的孔径一般为100μm.
喷枪：液体在经过雾化后溶液体积扩散1000倍左右,喷嘴的口径大小一般对制粒效果没有太大的影响,溶液型粘合剂建议使用**喷嘴,混悬液和淀粉浆建议使用大孔径喷嘴。喷嘴的数量常见的有单喷嘴型,三喷嘴型和六喷嘴型三种,但是要注意多喷嘴型时每个喷嘴的喷液范围不可重叠,否则会造成粘合剂局部过量。
过滤袋：常采用聚酯材料,一般为20 μm 的透过率,最小可达到3-5 μm,目前也有金属过滤器,在制粒时通过压缩空气反冲出去上面的物料粉末,每个过滤器都配有冲洗喷头,可实现在线清洗。


2. 物料篇
主要是想介绍一下流化床制粒所用的粘合剂
（1）淀粉浆：在流化床制粒时,淀粉浆的浓度一般建议在8%一下,需要特别注意的是淀粉浆在不同温度下的粘度差别非常大,所以用蠕动泵喷液时的速率也会不同,这边有个参数可供大家参考,建议将淀粉浆加热至82-86度时停止加热,整个制粒过程中始终保持温度大于60度。如果觉得淀粉浆的粘度低,可以采用混合粘合剂,如6%淀粉浆+3% PVP.

（2）预胶化淀粉：可以部分溶于冷水,建议浓度5-8%,也可以直接以粉末形式加入处方中,以水作为润湿剂制粒,但是与液体形式相比要达到相同的粘合效果需2-4倍量
（3）PVP K30：溶于水or乙醇,浓度范围5-30%,流化床中常用浓度为20%,也可直接加入粉末处方,用水或乙醇作为润湿剂进行制粒,但是达到相同粘合效果所需用量需大大增加。使用PVP作为粘合剂需要特别注意两点,一是含PVP的片剂在储存后通常会变硬,所以适合于泡腾片or 咀嚼片,而是PVP具有较强的引湿性,如果要避免这一点,可以使用PVP的衍生物, 如BASF的VA64和ISP的S630,它们的粘性同PVP K30,但是吸湿性大大减小。
（4）PVP K90：常用浓度为3-5%,配制时溶解速度较慢,制备的颗粒粒径大,硬度大,不是特别常用。
（5）HPMC：通常使用的是低粘度型号,常见的有Dow的E3和E5,日本信越的pharmacoat 603和606,常用水或者水/乙醇作为溶媒,常用浓度10-15%,如果以水为溶媒可以先将HPMC分散于80-90度热水中,搅拌均匀后加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中,在加水稀释溶解。
3. 工艺篇
流化床整个制粒过程主要分为四个步骤：物料预热、喷液、干燥和冷却,各过程描述如下：
(1)物料预热：其实在物料预热之前还有空机预热,空机预热的主要目的有两个：一是流化床开机初始的进风风量一般都不稳定,通过空机预热让设备运行一定时间后可以保证该参数趋于稳定,避免参数不稳定对后面物料预热造成不利影响；二是通过机器预热,可以大大减少物料预热时间,提高效率。
物料预热阶段的参数设置建议：file:///C:\Users\ADMINI~1\AppData\Local\Temp\ksohtml\wpsDD95.tmp.png开始物料细粉率极高、静电也比较大,建议在保证物料流化状态下采用较低的进风风量,流化床的抖袋频率尽可能高一点；以物料温度作为程序的跳转点,跳转点的物料温度因产品性质和生产批量的不同略有不同,一般是在45-50度。
(2)喷液：建议每次进行流化床之前,特别是首次使用一种粘合剂时,先进行喷液测试,记录喷液曲线,即蠕动泵上的标示数对应的喷液速率；观察在设定的雾化压力下粘合剂的雾化状态,判断标准：雾化喷液时,手掌与喷液方向垂直快速穿过整个喷液面,以手掌上没有明显湿润感为宜。
喷液阶段的参数设置建议：喷液开始阶段,物料的粒径逐渐由小变大,为了保证流化状态,可以对进风风量进行相应调整（风量由小到大）；过滤袋的抖袋频率开始喷液时可以设置相对较高,等物料逐渐成颗粒时可以降低抖袋频率和时间。喷液阶段一般是以时间为跳转点。

如果是处于工艺摸索阶段,建议定时从流化床取样口取样,观察颗粒状态,特别是要防止颗粒过湿,另外,为了保证颗粒质量同时提高生产效率,建议将整个喷液过程分为若干个(一般为2-3个)喷液速率进行梯度制粒。定时记录系统相关参数（包括了进风风量、进风温度、排风温度、物料温度、喷液速率、雾化压力、物料压差、过滤袋压差、过滤袋抖袋频率和时间等）,一个好的流化床工艺在每个喷液速率梯度下均会有平台期,即上述所有的参数均保持稳定。如果系统的参数在整个喷液状态不停变动即使最终制备的颗粒较好,不一定说明你工艺较优,尤其是重现性很可能不佳。
(3)干燥：喷液结束后,对物料进行干燥,干燥温度一般不可过高,否则容易造成过干燥,在工艺摸索阶段一般需要在达到一定物料温度时取样,测定颗粒的LOD,当LOD在设定范围内时干燥结束,如果不清楚应该达到的LOD值,普通片一般建议1%-1.5%,也看到过一些产品的LOD定于<1%,一般建议LOD值尽量不高于2%,但是这些建议不适用于以下产品：缓释片(干燥后LOD值一般都相对较高),空白片和中药片剂(颗粒一般都较难干燥,很难达到2%以下),当工艺成熟后可以以干燥时间作为过程跳转点,file:///C:\Users\ADMINI~1\AppData\Local\Temp\ksohtml\wpsDD96.tmp.png干燥一定时间后颗粒可以达到一定的物料温度,对应相应的LOD。
(4) 冷却：没有太多需要说明的地方,只要静置冷却即可,一般以物料温度或者时间作为跳转程序跳转点。
4、常见问题篇
(1)采用流化床制粒得到的颗粒细粉较多,如果不希望更改处方,可以调整那些工艺参数？
答：可以采用的方法包括：降低进风风量、增加喷液速率、降低雾化压力,后二者效果更为明显,但前提是必须保证粘合剂(润湿剂)具有较好的雾化状态。
(2)产品之前采用湿法制粒工艺,有无可能改为流化床制粒？
答：这种转化一般是能实现的,但是需要特别注意用流化床和湿法制粒机制备的颗粒性状差别会很大,比如堆密度,如果湿法制粒得到的颗粒堆密度为0.7,那么采用流化床制粒后得到的颗粒堆密度一般只能在0.5左右,还有就是湿法制粒的处方转化为流化床制粒后,粘合剂的用量需增加50%左右。不过缓释片的制粒还是建议采用湿法,不推荐采用流化床制粒。
(3)小剂量的物料如何保证混合均匀性？
答：小剂量药物一般不推荐采用等量递加混合均匀后再转入流化床中制粒,可以直接将药物溶解或混悬于粘合剂中,采用雾化喷入,保证含量均匀。这里需要注意的是在喷液完成后务必用溶剂润洗容器,否则容易导致含量偏低；如果流化床制粒采用淀粉浆作为粘合剂,file:///C:\Users\ADMINI~1\AppData\Local\Temp\ksohtml\wpsDD97.tmp.png淀粉浆通常是在加热后喷入的,所以要保证药物是热稳定的,如果热不稳定可以将药物单独溶于或混悬于水中在粘合剂之前喷入。

(4)如果物料之间的密度差异大,如何防止在流化床制粒时的分层？
答：这种案例其实是不建议用流化床制粒的,但是如果一定需要采用该法,可以先在流化床外混合均匀后转入流化床,运行后开始阶段采用较大的喷液速率进行制粒。
(5)如何消除制粒过程中的静电？
答：流化床整个制粒过程中,静电最严重阶段是物料预热阶段,如果静电严重很容易导致物料损失严重。流化床设备本身会有一些连接导线减少静电,除此之外,提高水分含量对于静电消除非常有效,在处方中加入少量微粉硅胶对于静电的消除也非常有帮助。一些小型流化床设备的流化室是塑料材质的,整个过程中静电都会很严重,得时不时用湿抹布擦擦流化室外部。
6 热敏性药物在使用流化床制粒时需要注意什么？
答：主要需要注意两点：一是尽可能降低进风温度,是物料温度不高于限定值；二是尽量提高进风风量,使物料保持较好的硫化状态,避免底部局部高温对物料可能造成的影响。
(7)流化床制得的颗粒有那些评价参数？
答：评价参数包括了LOD、堆密度和振实密度、粒径分布、流动性以及可压性等,其中前面三个参数建议必须测定。颗粒的最终评价还是得基于压片状况。
占位,收藏--俺们厂马上要买流化床了,小型供试验用,正好先学习下。嘿嘿
这个东西一直没有操作过,用也是别人操作,不过最近打算找机会去练练手,有些东西手过一遍要有用得多。
谢谢楼主,呵呵,一般流化床制粒时间较长,但对一些粘性大的原料制粒效果比普通湿法制粒好得多,另外HPMC加入处方量纯化水中经过电动强力搅拌后效果也不错的,PVPK30与K90有时可以联用的,如5%固含量水溶液,其中比例为8：2等。。。国产设备一般没有除湿(加湿),进口设备的滤袋一般质量好些光滑不易跑粉
一个字：好！
当年老板叫我上大生产流化床做实验
一次最小量45kg
当时那种感觉激动啊,爽啊,期待啊,盼望啊！有机会玩大的了！
后来调试机器,请了个高级工程师过来,砰的一声,烧坏了~！
一切都白想了!
一个挺大的遗憾！！！

,呵呵,一般流化床制粒时间较长,但对一些粘性大的原料制粒效果比普通湿法制粒好得多,另外HPMC加入处方量纯化水中经过电动强力搅拌后效果也不错的,PVPK30与K90有时可以联用的,如5%固含量水溶液,其中比例为8：2等。。。国产设备一般没有除湿(加湿),进口设备的滤袋一般质量好些光滑不易跑粉

对于粘性大的原料流化床制粒的优势的确非常明显,不过如果辅料的调节空间很小,粘壁会很明显,有时物料的收率不高。
HPMC用冷水直接配制我们之前也试过,一些低粘度的还好,但是也得搅拌很长时间才能完全溶解,在大生产时还得加个过滤器,防止有未溶解的小块进入喷枪。如果粘度稍高了就不行了,一定得用热水先分散,用冷水搅拌过夜发现还是有小块,掰开一看发现里面还是干的
PVP K30和90联用的确是个好方面,制备的颗粒一般偏硬一点
原来单位在购买流化床的时候自己也参与考察过几家国产的,的确没什么除湿（加湿）设备,发现在实验室小打小闹影响不大,但是如果到工业大生产没这部分影响还是挺大的。
过滤袋我们基本不考虑国产的,不是崇洋媚外,国产的和进口的没法比,之前一个进口的过滤袋破了个口,拿针补一下,和没破的效果一模一样

当年老板叫我上大生产流化床做实验
一次最小量45kg
当时那种感觉激动啊,爽啊,期待啊,盼望啊！有机会玩大的了！
后来调试机器,请了个高级工程师过来,砰的一声,烧坏了~！
一切都白想了!
一个挺大的遗憾！！！

流化床的小试转大生产的确很值得研究,自己正准备在帖子里加上这部分,45kg批量相对于大生产还是比较小的,我们一般用的批量都是200kg左右,据说山东鲁安有一台批量试1吨的流化床,用于生产扑热息痛,老是在想得有多大的进风风量才能把物料给流化起来啊
有经验的朋友指点一下,用流化床制粒要向使粒子又圆又硬,从辅料的选择及工艺参数角度的注意什么呢?

有经验的朋友指点一下,用流化床制粒要向使粒子又圆又硬,从辅料的选择及工艺参数角度的注意什么呢?

流化床制得的颗粒堆密度一般都比较小,不可能做的非常硬,建议从下面几个方法试试
辅料：选用水溶性的填充剂,同时采用高粘度的粘合剂
工艺：在保证流化状态的前提下采用较小的进风风量和雾化压力

2. 物料篇
主要是想介绍一下流化床制粒所用的粘合剂
（1）淀粉浆：在流化床制粒时,淀粉浆的浓度一般建议在8%一下,需要特别注意的是淀粉浆在不同温度下的粘度差别非常大,所以用蠕动泵喷液时的速率也会不同,这边有个参数可供大家参考,建议将淀粉浆加热至82-86度时停止加热,整个制粒过程中始终保持温度大于60度。如果觉得淀粉浆的粘度低,可以采用混合粘合剂,如6%淀粉浆+3% PVP.

（2）预胶化淀粉：可以部分溶于冷水,建议浓度5-8%,也可以直接以粉末形式加入处方中,以水作为润湿剂制粒,但是与液体形式相比要达到相同的粘合效果需2-4倍量
（3）PVP K30：溶于水or乙醇,浓度范围5-30%,流化床中常用浓度为20%,也可直接加入粉末处方,用水或乙醇作为润湿剂进行制粒,但是达到相同粘合效果所需用量需大大增加。使用PVP作为粘合剂需要特别注意两点,一是含PVP的片剂在储存后通常会变硬,所以适合于泡腾片or 咀嚼片,而是PVP具有较强的引湿性,如果要避免这一点,可以使用PVP的衍生物, 如BASF的VA64和ISP的S630,它们的粘性同PVP K30,但是吸湿性大大减小。
（4）PVP K90：常用浓度为3-5%,配制时溶解速度较慢,制备的颗粒粒径大,硬度大,不是特别常用。
（5）HPMC：通常使用的是低粘度型号,常见的有Dow的E3和E5,日本信越的pharmacoat 603和606,常用水或者水/乙醇作为溶媒,常用浓度10-15%,如果以水为溶媒可以先将HPMC分散于80-90度热水中,搅拌均匀后加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中,在加水稀释溶解。

结合我的一点经验说几句:

1.如果做颗粒剂,其实最适合成粒的粘合剂是糊精浆,10%左右即可,也可根据实验情况选择合适的浓度,比较各种粘合剂,其实糊精浆的粘度不是最大的,但是成粒性是最好的,而且过程参数也更容易控制。
如果是充填胶囊或者是压片用的颗粒,就无所谓了,水、不同浓度的乙醇,各类湿法制粒常用的粘合剂都可以应用

2.PVP,HPMC不是很适用于流化床制粒时做粘合剂用,这两个辅料如果是用乙醇溶,粘度会比较低,成粒性不是很好,用水溶,粘度大,成粒性好,但是过程参数很难控制,尤其是喷雾过程中,颗粒偏软,容易导致塌锅
现在很多胶囊的产品都是用流化床制粒,尤其是中药胶囊,颗粒充填后,经常在胶囊中有“结棍”现象,如果将制完的颗粒包上一层HPMC的膜,防潮性会得到很大的提高（其实就是利用了HPMC的成膜性）,不过成本就增加的多了

先写这些,晚点继续哈

有经验的朋友指点一下,用流化床制粒要向使粒子又圆又硬,从辅料的选择及工艺参数角度的注意什么呢?

是用切喷制粒就可以了

但是要把切喷用好,也不是很容易滴,5～10批做下来,应该差不多了

请教楼主一个问题,最近用流化床包衣,包衣液位混悬液,里面含有二氧化硅,经常造成喷头堵塞,但这个辅料作用又很重要,不可能更换。想问一下用什么办法可以解决堵枪的问题啊？本人也是刚刚接触流化床,经验实在不多,希望楼主能知道一下啊
请教楼主一个问题,最近用流化床包衣,包衣液位混悬液,里面含有二氧化硅,经常造成喷头堵塞,但这个辅料作用又很重要,不可能更换。想问一下用什么办法可以解决堵枪的问题啊？

我能解决：1.气路问题2.粘合剂问题3.流化温度

请教楼主一个问题,最近用流化床包衣,包衣液位混悬液,里面含有二氧化硅,经常造成喷头堵塞,但这个辅料作用又很重要,不可能更换。想问一下用什么办法可以解决堵枪的问题啊？本人也是刚刚接触流化床,经验实在不多,希望楼主能知道一下啊

首先觉得应该考察是否真的是file:///C:\Users\ADMINI~1\AppData\Local\Temp\ksohtml\wpsDDA8.tmp.png微粉硅胶导致堵塞喷头的,一般如滑石粉之类的成分才更容易产生这种现象
包衣液经过筛网过滤可以大大降低喷头堵塞的几率,建议用60目或者80目的筛。此外还可以从如下两个方法改进
1、在整个包衣过程中包衣液要持续搅拌（这个估计你已经这么做了）
2、不知道你用的什么型号的微粉硅胶,尽可能采用超细粒径的型号,重点推荐Degussa的

首先觉得站友应该考察是否真的是file:///C:\Users\ADMINI~1\AppData\Local\Temp\ksohtml\wpsDDA9.tmp.png微粉硅胶导致堵塞喷头的,一般如滑石粉之类的成分才更容易产生这种现象
包衣液经过筛网过滤可以大大降低喷头堵塞的几率,建议用60目或者80目的筛。此外还可以从如下两个方法改进
1、在整个包衣过程中包衣液要持续搅拌（这个估计你已经这么做了）
2、不知道你用的什么型号的微粉硅胶,尽可能采用超细粒径的型号,重点推荐Degussa的

谢谢您的解答！
试过不加硅胶,结果和流畅,但包出来效果不好；第二种方法还没试过,有结果了再跟大家汇报

来源：网络汇总

辛苦楼主了~~~~~~~~

感谢楼主！