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[市场快讯] 2018年7月23日-7月29日医药全资讯 每周三分钟,知晓医药天下事

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xiaoxiao 发表于 2018-7-29 22:10:23 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 xiaoxiao 于 2018-7-29 10:12 PM 编辑

2018年7月23日-7月29日医药全资讯 每周三分钟,知晓医药天下事


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1、慢阻肺新药思合华®能倍乐® 中国获批

7月27日,勃林格殷格翰宣布思合华®能倍乐® (噻托溴铵/奥达特罗吸入喷雾剂)获得中国药品监督管理局正式批准,用于慢性阻塞性肺疾病(包括慢性支气管炎和肺气肿)患者的长期维持治疗。

支气管扩张剂是慢阻肺稳定期治疗的核心药物。相比单个支气管扩张剂的使用,联用双支气管扩张剂药理机制互补、协同增效,更有助于加强疾病控制、缓解疾病负担。

思力华®(噻托溴铵)是慢阻肺稳定期治疗的经典药物,在此基础上,勃林格殷格翰专门研发了全新的高效能吸入长效Beta2受体激动剂奥达特罗,二者强强联手,协同增效(用药后5分钟内起效,改善肺功能,作用又可持续24小时)。

思合华®能倍乐®也是目前慢阻肺治疗领域唯一含有噻托溴铵、且唯一经由独创软雾吸入装置能倍乐®递送的双支气管扩张剂(双支扩剂)。在中国, 其获批**推荐剂量为噻托铵5μg/奥达特罗5μg,每日一次。

TOviTO III期临床研究项目充分证实了思合华®能倍乐®治疗慢阻肺的有效性和安全性。TOviTO项目包含八项系列临床研究,在全球共纳入超过15,000例慢阻肺患者,结果显示思合华®能倍乐®较噻托溴铵喷雾剂进一步改善慢阻肺的主要临床指标(包括肺功能、呼吸困难、急性加重和生活质量等),有多项研究一致证明疗效全面超越噻托溴铵的双支气管扩张剂,且安全性与单药治疗相当。

TONADO研究亚组分析(含549例中国患者)和近期发表的VESUTO研究则进一步证实,思合华®能倍乐®治疗东亚慢阻肺患者的疗效与全球数据一致。此外,多项权威研究均表明,以思合华®能倍乐®为代表的双支气管扩张剂在改善肺功能、缓解呼吸困难、预防急性加重上均优于糖皮质激素/长效β2受体激动剂(ICS/LABA)。

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2、中药注射剂安全问题待** 面临临床受限及将再评价

徐述湘/经济参考报

中药注射剂是我国特有的药品剂型,在过去缺医少药的年代里发挥了积极的临床作用。但近年来随着药品不良反应监测体系的发展和完善,其药品不良事件的报告数量明显增加,业内、患者和公众对中药注射剂安全性问题的关注成为近年来的热点话题之一。

目前中药注射剂中大约80%是在国家实施新药审批办法前开发的品种,当时研发水平和科技条件有限,生产工艺和质量研究不太完善,某些品种临床试验数据支撑力远远不够。近年来,要求中药注射剂再评价的呼声越来越高,中药注射剂临床使用受限的政策越来越趋紧,在有效监管的环境中,中药注射剂的安全问题期待突破。

修改药品说明书 多品种陆续进行

7月19日,国家药监局官网挂出公告:血塞通注射剂〔血塞通注射液、注射用血塞通(冻干)〕、血栓通注射剂〔血栓通注射液和注射用血栓通(冻干)〕被要求修改产品说明书,强调“儿童禁用”。据业内统计,这两大中药注射剂“明星”品种2017年度城市医院销售数据就高达120多亿元。

原国家食品药品监督总局2016年1月就曾要求对血塞通注射剂和血栓通注射剂说明书进行修订,今年7月这次修订说明书可谓更为严厉,不仅明确“儿童禁用”,并且也将上述两个品种药物限制在有抢救能力的医疗机构内。

关于中药注射剂修改药品说明书的要求,可以追溯到2005年。2005年12月12日,原国家食品药品监督管理局发出通知,要求用于消炎解热的穿琥宁注射剂生产厂商修改药品说明书。

国家药监局今年加强了中药注射剂药品说明书的修订:5月29日发布关于修订柴胡注射液说明书的公告;6月11日发布关于修订双黄连注射剂说明书的公告;6月12日发布关于修订丹参注射剂说明书的公告;6月14日发布关于修改天麻素注射剂说明书的公告;7月3日发布关于修改注射剂型清开灵和益气复脉说明书的公告。再加上7月19日的公告,两个月内连续6次发布中药注射剂修改说明书的公告。

13年来,已经有血塞通注射剂、血栓通注射剂、清开灵注射剂、注射用益气复脉(冻干)、丹参注射液、双黄连注射液、柴胡注射液、鱼腥草注射液、红花注射液、冠心宁注射液、鱼金注射液、复方网络注射液、莲必治注射液及穿琥宁注射剂等10多种常见中药注射剂被责令修改说明书,注明儿童或孕妇禁用或者慎用。2009年还撤销了人参茎叶总皂苷注射液和炎毒清注射液2个品种的药品标准。

2017年2月,《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2017年版)》修订公布,115个中药品种临床使用受限,涉及38个中药注射剂品种。其中,26个中药注射剂品种须在二级及以上医疗机构使用才能报销。不完全统计,目前至少有45种中药注射剂临床使用受限,或被责令修改说明书标注慎用、禁用人群。

中药注射剂被要求修改药品说明书中有一个突出现象,就是多个中药注射剂应标注“新生儿、婴幼儿禁用”或“儿童禁用”或“儿童慎用”。可以理解,这些中药注射剂逐步退出儿童市场已经大势所趋,譬如血塞通注射剂、血栓通注射剂、清开灵注射剂、参麦注射液、双黄连注射液、丹参注射液、柴胡注射液等。

2017年国家药品不良反应监测年度报告显示,儿童药品不良反应的药品剂型中,注射剂占83.5%,明显高于总体报告中注射剂的构成比,提示儿童注射用药风险高。

尽管从结果来看,中药注射剂说明书的修改,多涉及一些共性问题,如儿童或孕妇的禁用、慎用,但同时又表现出各自不同的特点,在注意事项、警示语等项目中有各自不同的要求表述。分批次推出修改中药注射剂说明书,说明药品监管部门的谨慎,也提示中药注射剂不同品种之间的结构和安全的复杂性,体现出药监的专业监管能力。

再评价 市场洗牌不可避免

谈到中药注射剂的安全和有效问题,业内人士多会提到20世纪40年代我国第一支中药注射剂柴胡注射剂在战火中诞生的故事。当时将柴胡水蒸馏提取制成的针剂,产生了积极的临床效果,缓解了抗日根据地缺医少药的燃眉之急。

随后,中药注射剂被当作中药现代化的产物,一度备受市场青睐。同时,受当时科技水平和研究条件所限,中药注射剂面临原材料生产、提纯工艺等多方面问题,成为药品不良反应的“重灾区”,即使修改中药注射剂说明书并对其临床使用设限,防止被滥用,可以一定程度上减少安全风险,但中药注射剂需要在新的生产技术和工艺条件下,采用新的监管法规和使用环境中进行再评价,已经成为业内共识。

2009年原国家食药监局发布了“中药注射剂安全性再评价7项技术指导原则”,明确提出中药注射剂安全性再评价,并开展中药注射剂的专项整顿。2015年,《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》一文再次提及注射剂再评价。

2017年10月8日,《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确提出,力争用5到10年时间,完成注射剂上市后再评价。今年3月23日,原国家食品药品监督管理总局发布2017年度药品审评报告显示,2018年我国将研究启动中药注射剂再评价,制定再评价技术指导原则。

国家药监局局长焦红近日表示,2018年下半年要启动药品注射剂再评价工作。中药注射剂再评价工作启动,企业是主体,将是对现存的130余种中药注射剂进行“大浪淘沙”的过程,产品“安全、有效”这两个方面的标准,将在新的历史条件下得到更合理的评价,其中一部分企业的产品,或某些品种将会被淘汰,中药注射剂市场企业、品种和品牌将加速洗牌。

同时,也要看到中药注射剂再评价的工作难度,可能比化学药品注射剂再评价更难一些。中药注射剂的成分多是复杂组分,不像化学药品那么单一和清晰;中药注射剂的临床使用不规范现象也比较突出,不合理的大输液、不合理的中西药配伍等,都将加剧中药注射剂的安全风险,同时又难以判断其临床疗效。

迎大考 积极应对或转型是对策

中药注射剂企业面临的临床受限以及即将启动的再评价,都是从2009年以来的中药注射剂专项整顿基础上发展而来。当前中药注射剂生产企业已从2009年之前的400余家缩减至200余家,产业集中度提升明显,许多品种已逐步退市。

华润三九近日资料显示,该公司中药注射剂占总体营收比例已下降,比例约8%;中恒集团在2017年年报中坦言,2017年血栓通注射液销售量同比下降38.9%,主要因为国家医保目录(2017版)中,血栓通注射液被临床限制使用;丽珠集团表示,2017年第四季度起,受新版医保目录和药占比的压力,其主打产品参芪扶正注射液在部分医院承压较大,在2018年一季度,该品种出现了收入端24.7%的下降。

同时也要看到,近年来修订药品说明书的中药注射剂品种,不少是年销售额过亿元、有的是超过50亿元的大品种。其中部分领先企业,如神威药业、步长药业等相继投入了大量的人力、物力和财力用于药品原料、作用机理和品质均衡保障等方面的研究,着力解决药品安全性和有效性研究的历史欠账。

压力之下,部分注射剂生产企业或将选择转型。资料显示,以大输液起家的华润双鹤,其非输液营收占总营收的比重已经从2014年的39.03%提升至2017年的62.97%;另一家大输液巨头科伦药业的非输液产品占总营收的比重由2014年的21.85%增加至2016年的25.97%。

同时,业内人士指出,中药注射剂质量安全的提升,必须依靠生产技术及装备的革新,需要企业进行大规模的集中投入才能启动,国家应出台政策鼓励中药注射剂企业积极开展再评价工作,并对项目和企业及时给出官方评价结论,促进再评价成果的临床转化效率。

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3、国内外乙肝新药盘点 杰华生物、东阳光……谁是研发之星?

7月28日是世界肝炎日。世界权威医学杂志《柳叶刀》在2018年3月底发布了一份“全球乙肝流行、防治”的最全报告,作为全球乙肝流行大户的中国诸如患病人数、诊断率、治疗率等多项数据均处于不容乐观的位置。"世界乙肝第一大国"的帽子在未来很长一段时间将会一直顶在中国头上。

全球乙肝发展现状


                               
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世界卫生组织发布的《2017年全球肝炎报告》显示,目前全球大约有3.25亿人感染慢性肝炎其中约有2.57亿人患有乙型肝炎感染,7100万人患有丙型肝炎感染;2015年,病毒性肝炎共造成134万人死亡,病毒性肝炎已经成为全球公共卫生面临的重要威胁之一。

中国是乙肝大国,有近1亿慢性乙肝病毒携带者,约占全球乙肝携带者1/3。我国大陆目前的慢性乙肝病毒感染者大约有8500万,其中有2000万~3000万感染者为需要接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者,有大约100万人已经进展为肝硬化,每年因乙肝病毒感染导致的新发肝癌患者约20万~30万人。如何将乙肝变为治愈,成为了无数人的渴望,以及药物研发者的巨大挑战。


                               
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乙肝难治的客观原因

1、乙肝病毒为部分环状DNA病毒,广泛存在于肝脏、胰腺、淋巴细胞等组织中,并且不断复制。血液中的乙肝病毒比较容易清除,但是组织细胞中的乙肝病毒很难清除。

2、免疫耐受。乙肝感染者很多是通过母婴垂直传播与婴幼儿水平传播的。幼儿的免疫系统的发育与病毒感染、复制是一起的,等到婴幼儿长大,免疫系统成熟后,免疫系统会错认为乙肝病毒是机体的一部分而发挥不了清除效果。

3、基因整合。初始感染乙肝病毒到发现明显症状开始治疗,通常会有一段很长的时期,这时已经发生基因整合。这个时候治疗,即便是各个指标下降或者转阴,细胞内整合基因的病毒在停药后可能会复制、表达,因此造成反跳、复发。

4、基因变异。只要乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)为阳性,可能乙肝病毒已发生变异。病毒复制活跃,有传染性。已变异的病毒对抗病毒药物不敏感,容易复发率高、而且效果不好。

国内主流的两种抗乙肝治疗方法对比

目前国内的抗乙肝药物主要分为两类,一类是免疫调节剂(干扰素),一类是直接抗病毒药物。干扰素(普通干扰素、长效干扰素)被称为疗效与麻烦同在的“富人药”,不良反应较多和价格昂贵是限制其使用的两大瓶颈。

目前国内上市的直接抗病毒药有五个,分别是拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦,这些药物均是核苷酸类似物。核苷酸类似物只能针对病毒的聚合酶,而对乙肝病毒的DNA没有作用。它可以抑制病毒的复制,降低病毒载量,却不能彻底清除病毒。一旦病毒发生变异,将会产生耐药性。


                               
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国外在研乙肝药物:生命不息,研发不止

乙肝病毒表面抗原抑制剂(HBsAg抑制剂):病毒抗原分泌到血液中抑制了人体免疫系统对HBV病毒的免疫,在对HBV的“免疫耐受”及慢乙肝的发生发展过程中扮演了重要角色,因此表面抗原成为了目前诸多抗乙肝药物的靶标。Replicor公司的Rep 2139和Rep 2165能够快速消除了血液中的肝炎表面抗原,从而降低乙型肝炎病毒载量,并增加抗-HBs抗体效价。

HBV反义药物:反义药物主要指反义寡核苷酸(ODNs),根据核酸杂交原理 ,反义药物能与特定基因杂交 ,在基因水平干扰致病蛋白的产生过程 ,即干扰遗传信息从核酸向蛋白质的传递。Ionis与GSK合作开发的两款HBV反义药物能减少乙肝相关的病毒蛋白的产生,从而抑制病毒感染与复制。这两款新药均处于二期临床试验中,用于初治慢性乙肝患者。

RNAi疗法:RNA干扰药物由siRNA(silencing RNA)组成,通过干扰RNA来减少所有HBV的转录,即关闭所有的HBV基因产物的生产。目前,Arbutus Biopharma和Arrowhead两家公司是这块领域的领先者,研发管线中均有药物进入二期临床。

衣壳蛋白抑制剂:衣壳蛋白是用来保护乙肝病毒DNA的蛋白外壳,在调节HBVcccDNA的表达和稳定性中发挥作用,衣壳蛋白抑制剂通过影响核壳蛋白包装信号从而抑制核壳蛋白合成和病毒复制。目前已知的4款国外衣壳蛋白抑制剂,均处于临床一期。

治疗性疫苗:随着免疫学研究的发展,疫苗兼有了预防与治疗双重作用,治疗性乙肝疫苗属于特异性主动免疫疗法。目前的治疗性乙肝疫苗分为三大类,分别为蛋白疫苗、基因疫苗、细胞疫苗。蛋白疫苗是目前研究最为深入的治疗性乙肝疫苗,其主要原理是将HBV衣壳蛋白或核心抗原(HBcAg)进行一定的修饰后接种给患者。


                               
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国内在研乙肝药物:东阳光乙肝新药进入二期

虽然乙肝新药研发困难重重,国内研发水平也落后于欧美,但是一些企业并没有放弃研发的脚步,依旧取得了一定的成绩。艾咪朵尔和美他卡韦处于临床二期阶段,均属于重大新药创制科技专项。其中美他卡韦与恩替卡韦同属脱氧鸟苷类似物,前期研究认为其具有不错的疗效和低耐药性,有较强的市场潜力。

甲磺酸帕拉德福韦与TAF类似,由西安新通药业主持研发,其药理毒理、Ⅰ期、Ⅱ期临床研究工作均在国外完成,而且已获得了FDA三期临床批件。特别值得一提的是东阳光的甲磺酸莫非赛定,它是国内目前唯一在研的衣壳蛋白抑制剂,具有不错的抗HBV效果,已经开展二期临床试验,有望成为first-in-class品种。

这里也还需要提到几个月前刚上市的国产创新药—乐复能(重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白注射液)。该药于2018年4月12日获得CFDA批准上市,由杰华生物历时多年研发而成,获得了国家“十一五”、“十二五”科技重大专项支持。2015年6月,乐复能赶在7.22临床自查之前通过了CDE的技术审评,批准的适应症为HBeAg阳性的慢性乙型肝炎。此次乐复能的成功上市,给国内乙肝患者带来新的治疗选择,同时杰华生物集团CEO表示今年将启动该药美国FDA或欧盟标准的国际临床试验,未来的发展值得我们期待。


                               
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乙肝治疗目前尚无理想的根治方法,但是诸多抗乙肝新药的研发正走在路上。相信随着医药研发人员的不断努力,不久的将来将会出现能完全治愈乙肝的创新疗法出现,给众多的乙肝患者带来希望。


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4、临床试验新政解读 这7点药企一定要注意

27日,业内期盼已久的 IND (Investigational New Drug,临床研究申请)新政终于尘埃落定。

此后临床试验的主要流程图如下:

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相比于 2017 年 12 月 14 日发布的征求意见稿,此次正式发布的文件主要有以下 7 大变化。

1、CDE 关于初步审评的时限没有明确

正式稿中缺少 CDE 初步审批时限,这可能会导致项目整体时间无法预估。同时相对于征求意见稿,CDE 给到的初审意见和会议召开时间的间隔缩短。


                               
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2、60 日自申请受理并缴费之日

也就意味着企业需要缴费工作和材料申报工作两手抓。


                               
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3、注意!提交发补的机会只有一次,且需要在 5 日内提交

发补一次的条例,在此前的征求意见稿中并没有提及,这说明国家局对企业的申请资料要求更高,对注册部的要求也更高,企业最好是一次**齐申报,毕竟在 5 天内完成补正资料还是比较难的。


                               
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4、如果确实不符合要求,申请会被暂停,但后续仍可启动。

相比征求意见稿「申请事项终止」的表述,新规保留了申请人继续补救的机会。


                               
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5、认可国外临床试验批准

可省略了申请会议、召开会议的步骤,直接提交 IND 申请,对于中外同步开发的国内药企以及外资企业,无疑是重大利好。


                               
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6、新增适应症,重复的资料可免于提交

相比于征求意见稿,正式稿中保留了关于新增适应症的部分规定,但删除了40 日内完成补充申请申报的技术审批的时间条例。


                               
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7、细化了临床试验开展阶段的监管

相比于征求意见稿,正式稿真正做到了事前、事中、事后的全方位监督


                               
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