内容概要
Lonsurf 复方片按计划在日本推出
BMS 公司公布治疗癌症的 pan-Notch 抑制剂
α-生育酚类似物具备抗血管生成和抗肿瘤活性
抗血小板药 vorapaxar 获 FDA 批准
TaishoPharmaceutical 公司在日本推出 Lusefi
新型组胺 H1/H4 双重激动剂治疗变应性结膜炎
AMD 的新型非维甲酸类治疗药明显降低 RBP4 血浆水平
皮质抑制素衍生物在试验性 CNV 中展现潜力
Takeda公司的维多珠单抗获 FDA 批准
FDA 批准达巴万星治疗细菌性皮肤和皮肤结构感染
FDA 批准 Epanova 治疗高甘油三酯血症
世界 MS 日：干细胞疗法、小分子和生物标记物的新近发明
干细胞疗法诱发病毒 MS 模型的神经恢复
Pharmaxis公司 LOXL2 抑制剂治疗纤维化前景展现
Takeda公司在日本推出 Zacras 和新剂量 Azilva
FDA 批准Lymphoseek 用于头颈部癌症
优化 GPR40激动剂治疗 2 型糖尿病
GLP-1/2双重激动剂 ZP-GG-72 的首批数据出炉
FDA 批准Omidria 用于白内障和眼内晶体置换手术
XOMA 推出治疗增生性玻璃体视网膜病的新型抗 TGF-β MAb
Vedolizumab 治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病进入美国市场
Takelda在日本上市
FDA 批准Eloctate 治疗血友病 A
新型广谱抗菌药得以发现和鉴定
FDA 批准口服和静脉用磷酸泰地唑胺治疗皮肤细菌感染
新型抗病毒药对各种 RNA 和 DNA 病毒性病原体有效
类风湿关节炎候选药BI-638683 在 I 期试验中耐受性良好
InterMune公司开发出改善了疗效和安全性的新型吡非尼酮类似物
正文
Lonsurf复方片按计划在日本推出
TaihoPharmaceutical 公司已经证实口服核苷类抗癌药 Lonsurf(R)（三氟胸苷/盐酸tipiracil；TAS-102）被《全国医保报销价格目录》收录，计划将于5 月 26 日在日本推出。根据在日本实施的 II 期试验结果，Taiho 公司 3 月份获批在日本首先生产销售，用于不可切除晚期或复发性结直肠癌的适应症（只有标准治疗难以奏效时）（见 2014 年 3 月 24 日《汤森路透药物新闻》）。难治性转移性结直肠癌患者的一项全球性 III 期试验（RECOURSE）表明，TAS-102 组的总生存率（该试验的主要终点）较安慰剂组明显改善（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01607957）。该公司正计划在美国和欧洲寻求监管批准（TaihoPharmaceutical 新闻稿）。
BMS 公司公布治疗癌症的 pan-Notch 抑制剂
Bristol-MyersSquibb (BMS) 公司研究者鉴定出一种口服pan-Notch（神经性基因座notch同系物蛋白）BMS-983970，拟用于治疗癌症。BMS-983970 对 Notch 1 和 3 的 IC50 值分别为 5 和 8 nM，也抑制了 T 细胞急性淋巴细胞性白血病（T-ALL）细胞系的增殖，IC50 为 2 nM。BMS-983970 在犬体内的 t1/2 为 14 小时，人肝微粒体和犬肝微粒体 t1/2 分别为 79 和 108 分钟。犬、猴、小鼠和大鼠对 BMS-983970 的口服生物利用度值分别为 80%、74%、62% 和 42%。BMS-983970 治疗对 T-ALL 和实体瘤异种移植模型的疗效稳健，最低有效剂量为 1 mg/kg，每日口服一次。此药的毒性也可以接受（Gavai, A.V. et al 105th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 5-9,San Diego) 2014, Abst 1643）。专利文献中以前介绍过该化合物 (WO 2014047374)。
α-生育酚类似物具备抗血管生成和抗肿瘤活性
韩国一个研究团队介绍了一种新型α-生育酚类似物治疗癌症的结果。该化合物称为 BJ-1301，是 α-生育酚的一种氨基吡啶类似物，对其抑制血管形成和肿瘤生长进行了试验。天然及合成抗氧化物（包括维生素E）通过激活生长因子受体（如血管内皮生长因子受体，VEGFR）而对活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生抗氧化活性，随后抑制血管生成，我们对此进行了调查。结果表明合成抗氧化物 BJ-1301 在鸡胚绒毛膜尿囊膜（chorioallantoic membrane，CAM）中抑制了 VEGFR 诱发血管生成及异种移植人肺癌 A549 细胞 CAM 的肿瘤生长。活体内试验中 VEGFR 诱发和肿瘤血管生成及生长抑制效应超过了天然及合成对照剂 α-生育酚 2,2,5,7,8-五甲基-6-羟色烷（PMC）和 SU-4312（一种酪氨酸激酶抑制剂）。该药还抑制了 ROS 的生成，在活体内或活体外的药效都强于α-生育酚和 PMC。BJ-1301并未表现出 SU-4312 那样的 VEGFR-2 抑制活性。现已确定这种作用方式是由 NADPH 氧化酶直接活化剂 12-O-十四酰佛波-13-乙酯抑制 ROS 生成所介导的。总之，BJ-1301 抑制了 CAM 模型中的 VEGF 和肿瘤诱发血管生成及肿瘤生长，其部分作用方式也得以确定（Banskota, S. et al Exp Biol (April 26-30, San Diego) 2014, Abst 842.5）。
专利文献中介绍了 BJ-1301 (WO 2013085340)。
抗血小板药 vorapaxar 获 FDA 批准
FDA 批准了 Zontivity（vorapaxar）片，用于出现过心脏病发作或患有外周血管疾病患者降低心脏病发作、卒中、心血管死亡风险，减少冠脉血运重建的需要。Merck & Co. 旗下子公司 Merck Sharp & Dohme 出品的 Zontivity，是新一类蛋白酶–活化受体 1（PAR-1）拮抗剂的首个抗血小板药。该药的处方资料包括出血风险相关加框警告，Zontivity 禁用于有过卒中、短暂性缺血发作或颅内出血者（FDA 新闻稿）。
TaishoPharmaceutical 公司在日本推出 Lusefi
TaishoPharmaceutical 公司推出了选择性钠/葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂 Lusefi(R)（鲁格列净；TS-071）2.5 和 5 mg 片剂，用于治疗 2 型糖尿病。该产品的获批根据的是对日本 2 型糖尿病患者实施的一项 III 期研究，证实 Lusefi 单药治疗或与 6 种口服降糖药联合治疗对改善血糖的效果极佳。血糖控制最长维持了 52 周。Lusefi 在整个研究期间还表现出良好的安全性。Lusefi 将由 Taisho Pharmaceutical 综合附属公司 Taisho Toyama Pharmaceutical 和 Novartis Pharma 公司营销（Taisho Pharmaceutical 新闻稿）。
新型组胺 H1/H4 双重激动剂治疗变应性结膜炎
Ora 和 Griffin Discoveries公司研究人员报道了 2 种结构不相关组胺 H1 和 H4 双重受体拮抗剂，用于缓解变应性结膜炎症状体征。使用结膜变应原激发模型，对比选择性 H4 受体拮抗剂（GD-135）奥洛他定和泼尼松龙（阳性对照剂）及赋形剂对照品，检查了组胺 H1/H4 受体双重作用拮抗剂 GD-134 和 GD-136。使用短豕草变应原致敏的雌性 BALB/c 小鼠，第 0 天和低 17 天给予氢氧化铝局部激发后，分配到 6 个治疗组（每组 n = 9 只；0.1% GD-134、0.1% GD-135、0.1% GD-136、1.0% 泼尼松、0.1% 奥洛他定和赋形剂）。第 18 和 19 天每日给予一次局部治疗，第 20 天每日局部治疗 4 次，第 21 – 24 天每日 2 次局部激发，并接受每日 3 次局部治疗。第 21–24 天激发后进行评价，第 25 天处死动物。在此模型中，选择性 H4 受体拮抗剂无影响，但与所有水平激发相比， GD-134 和 GD-136 明显降低了变应原诱发充血，均超过了两种阳性对照剂。激发结束时奥洛他定使斜视评分明显降低。总之，双重作用 H1/H4 受体拮抗剂治疗变应性结膜炎可能优于传统疗法（Chapin, M.J. et al Annu Meet Assoc Res Vis Ophthalmol (ARVO) (May 4-8,Orlando) 2014, Abst 2482）。
AMD 的新型非维甲酸类治疗药明显降低 RBP4 血浆水平
哥伦比亚大学医疗中心研究人员评价了 BPN-3855 的药动学和药效学，这是一种新型维甲酸类视黄醇结合蛋白-4（RBP4）拮抗剂，拟用于治疗老年性黄斑变性（age-relatedmacular degeneration，AMD）。在体外研究中，BPN-3855 在人体、大鼠、犬和小鼠肝微粒体中表现出良好的代谢稳定性。在雄性 Sprague-Dawley 大鼠中，静脉单剂量使用 BPN-3855 (0.5 mg/kg) 后的全身总清除率较低，稳态时估计表观分布容积较小。表观 t1/2 为 6.3 小时，单剂量口服用药 (5 mg/kg) 的生物利用度为 31%，而第 7 次用后的生物利用度为 43%。单次和多次口服用药后未在尿液中检出 BPN-3855。观察到血浆 RBP4 降低与 BPN-3855 浓度升高之间存在良好相关性。总之，不同结构类型的 RBP4 拮抗剂看似都可良好耐受，并使血浆 RBP4 水平明显降低，值得进一步研究（Racz, B. et al Annu Meet Assoc Res Vis Ophthalmol (ARVO) (May 4-8,Orlando) 2014, Abst 1955）。
皮质抑制素衍生物在试验性 CNV 中展现潜力
科学家们报告了 SMD-02-1001（SirenasMarine Discovery 公司）的活体外和活体内数据，这种皮质抑制素 A 衍生物拟用于治疗脉络膜新血管生成（CNV）。在活体外研究中，用药对 HUVEC 细胞进行处理以评估增殖，抑制作用的 IC50 为 4.9 nM。SMD-02-1001 对 11 个细胞系（包括人成纤维细胞、血管平滑肌和白细胞）的选择性比对 HUVEC 细胞的选择性 > 1000 倍。此药还在体外抑制了萌发血管形成，其作用与血管内皮生长因子受体 (VEGF) 或 VEGF 受体激酶直接抑制无关。活体内研究中，给氧诱发新生幼仔视网膜病变模型单次注射该药，剂量范围是 0.001 – 10 mcM。该药并未对视网膜新生血管形成显示出抑制作用，但似乎以浓度依赖方式减少了血管闭塞。此外，玻璃膜损伤模型中，SMD-02-1001 (0.001-10 mcM) 治疗明显以浓度依赖方式缩小了病变体积，10 nM 时缩小 3/5，10 mcM 时缩小 2/3。该药还显示出脱靶效应，在肝微粒体中稳定，提示药理学性质不错。SMD-02-1001 有望成为老年性相关黄斑变性的一条全新治疗策略，值得进一步研究（Caballero, S. et al Annu Meet Assoc Res Vis Ophthalmol (ARVO) (May 4-8,Orlando) 2014, Abst 4955）。
Takeda公司的维多珠单抗获 FDA 批准
FDA 批准了Entyvio(TM)（维多珠单抗，vedolizumab）治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）及克罗恩病（CD），对象为皮质类固醇、免疫调节剂或肿瘤坏死因子抑制剂治疗无效的患病成人。第 0、2 和 6 周静脉给予 Entyvio 300 mg，随后每 8 周用药一次。Takeda公司于 2013 年 6 月提交了 Entyvio 的 BLA。此次申请根据的是 4 项 GEMINI III 期研究的数据（见 2013 年 6 月 25 日《汤森路透药物新闻》）。2013 年 12 月，该药获得批准推荐，FDA 延长了《处方药用户费用法案 (PDUFA)》优先评审生效日，以全面审查 UC 适应症及 CD 适应症（见 2013 年 12 月 10 日和 2013 年 12 月 30 日《汤森路透药物新闻》）。Entyvio 于 3 月份获得 EMA 人用药品委员会（CHMP）肯定性意见，用于治疗中重度活动性 UC 和 CD（见 2014 年 3 月 25 日《汤森路透药物新闻》）（Takeda Pharmaceutical 新闻稿）。
FDA 批准达巴万星治疗细菌性皮肤和皮肤结构感染
FDA 批准了 DurataTherapeutics 公司的Dalvance(TM)（达巴万星，dalbavancin），用于治疗金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌所致的皮肤和皮肤结构感染。达巴万星是根据《FDA 安全和创新法案》“即刻鼓励抗生素开发 (GAIN)”编而当选“感染性疾病认定产品”的首个获批药物。该药将静脉输注 1000 mg，1 周后静脉使用 500 mg。2014 年 4 月，FDA 抗感染药物顾问委员会建议达巴万星用于这些适应症（见 2014 年 4 月 1 日《汤森路透药物新闻》）。EMA 在去年年底受理了达巴万星的 MAA 后展开评审（见 2013 年 12 月 24 日《汤森路透药物新闻》）（FDA 新闻稿和 Durata Therapeutics 新闻稿）。
FDA 批准 Epanova 治疗高甘油三酯血症
FDA 批准了 Epanova(R)（ω-3-羧酸）作为治疗重度高甘油三酯血症成人的饮食辅助。AstraZeneca公司分部 Omthera Pharmaceuticals 于 2013 年 7 月提交了 NDA（见 2013 年 7 月 10 日《汤森路透药物新闻》）。AstraZeneca 公司计划在其他市场为此适应症提交上市申请，将开展 III 期研究（EpaNova 减轻高甘油三酯血症高 CV 风险患者的他汀残留风险的结局研究；ClinicalTrials.gov 标识号 NCT02104817），检查 Epanova 与他汀类药物的合用。预计该实验将于 2014 年 5 月开始，将招募 28890 例有动脉粥样硬化心血管疾病风险的患者。这项试验的数据有望为支持开发 ω-3-羧酸与他汀类药物的固定剂量复方药提供支持（AstraZeneca 新闻稿）。
世界 MS 日：干细胞疗法、小分子和生物标记物的新近发明
从 2009 年开始，多发性硬化国际联盟（MSIF）及其成员MS 协会每年组办一次“世界MS 日”，这一运动旨在提高全球对多发性硬化（MS）的意识。将在全球范围举办各种活动，关注的主题是渠道，这就是说不仅要有建筑场地的物理渠道，还要有药物、信息和治疗的渠道，以及与无 MS 患者相同的社会和经济机会。
该病是中枢神经系统的一种慢性炎症性疾病，特点是脱髓鞘和神经退行性变，症状丰富多样，严重程度轻重不一。该病的发生通常始于神经系统功能障碍发作，加重的常见症状包括麻木、刺痛、无力、平衡受损、视力模糊、复视、眩晕及膀胱或肠道功能障碍。世界卫生组织估计全球有 200 百万人患有 MS。
我们在下文报道了小分子和干细胞治疗 MS 试验模型中的最新喜人结果，并鉴定出区别MS 复发期和缓解期的生物标记物。
干细胞疗法诱发病毒 MS 模型的神经恢复
小鼠 MS 模型中 CNS 持续病毒感染诱发炎症介导脱髓鞘，脊髓内移植人胚干细胞源性神经前体细胞（hNPC）与持久的临床恢复相关。用小鼠肝炎病毒 JMH 毒株感染小鼠，造成后肢麻痹、脱髓鞘和神经炎症。hNCP 治疗之后，临床疾病严重程度减轻，移植后 6 周以后运动技能改善。hNPC 使移植后存活了 1 周左右。小鼠脊髓也显示神经炎症和脱髓鞘减轻。短暂出现移植细胞似乎具有免疫调节作用，包括脊髓内CD4+CD25+FOXP3+ 调节 T 细胞；这些细胞部分通过分泌转化生长因子（TGF）β-1 和β-2而起作用（Chen, L. et al. Stem Cell Rep 2014,Advanced publication）。
Pharmaxis公司 LOXL2 抑制剂治疗纤维化前景展现
Pharmaxis 公司目前正在开发同工酶赖氨酰氧化酶样蛋白 2（LOXL2）抑制剂，拟用于口服治疗纤维化和癌症，近日在 ATS 大会上报告了这一系列小分子的首批临床前数据。
LOXL2是纤维化高度上调所致特发性非纤维化的潜在靶标。一种称为 PXS-5120A 的化合物，针对 LOXL2 的 IC50 值为 10 nM，选择性分别是 LOX 和其他胺氧化酶的 200 倍和 500 倍。还发现良好的全身暴露量和 ADME。在 CCl4 诱发纤维化小鼠模型中，PXS-5120A 是有效的抗纤维化化合物，正如天狼星红和 α-平滑肌肌动蛋白染色所见。博莱霉素诱发肺纤维化小鼠中，使用 Ashcroft 评分测量，使用 5 和 15 mg/kg 剂量的 PXS-5120A 前药、LOXL2 抑制剂 PXS-5129A，明显减轻了肺纤维化，其作用呈剂量依赖性。还观察到胶原评分及 α 平滑肌肌动蛋白染色降低。预计将于 2015 年开始 I 期试验（Schilter, H. et al Int Conf Am Thorac Soc (May 16-21, San Diego) 2014,Abst A6669）。
Takeda公司在日本推出 Zacras 和新剂量 Azilva
TakedaPharmaceutical 公司宣布 Zacras(R)和 Azilva(R)现今在日本面市，用于治疗高血压病，前者是阿齐沙坦/苯磺酸氨氯地平固定剂量复方片剂，后者是阿齐沙坦 10 mg 片剂。Zacras 每日一次经口服用，拥有高剂量（20 mg 阿齐沙坦/ 5 mg 氨氯地平）和低剂量（20 mg 阿齐沙坦 / 2.5 mg 氨氯地平）两种规格。已经在售的 Azilva 片剂有 20 和 40 mg规格，10 mg 片剂属于新的剂量规格（TakedaPharmaceutical 新闻稿）。
FDA 批准Lymphoseek 用于头颈部癌症
FDA 批准了 Navidea Biopharmaceuticals 公司扩大使用 Lymphoseek(R) (锝Tc 99m tilmanocept) 注射剂的适应症，用于指导口腔鳞状细胞癌患者头颈部癌症的前哨淋巴结活检。Lymphoseek 成为首个且 FDA 唯一批准的用于检查前哨淋巴结的放射性药品申请，即将上市。本次申请是按快速通道和优先评审资格批准的。Navidea 公司的 NEO3-06 前瞻性 III 期研究表明，与现行金标准的多级淋巴结清扫和病理检查相比，Lymphoseek 能正确识别病理阳性淋巴结患者，具有统计学意义，这些数据支持了其获批（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT00911326）。这些发现表明 Lymphoseek 准确识别出待评估试验受试者中的前哨淋巴结，或许能预测淋巴结总体病理状况。此外，试验中对受试者的癌症阳性淋巴结实施多级清扫，使得每例患者平均切除 38 个淋巴结，而 Lymphoseek 平均切除 4 个淋巴结，大大降低了行前哨淋巴结活检的头颈部癌症患者的潜在并发症率。Lymphoseek 去年首次获批用于乳腺癌和黑色素瘤患者的淋巴绘图。Navidea 公司还有一份 sNDA 正在 FDA 评审，将进一步扩展 Lymphoseek 的说明书，重点是更为灵活和更为长期的使用规范。FDA 给其指定的生效日是 2014 年 10 月 16 日（Navidea Biopharmaceuticals 新闻稿）。
优化 GPR40激动剂治疗 2 型糖尿病
Amgen Inc 公司的科学家们发表了一篇论文，介绍了对苯基丙酸衍生G 蛋白偶联受体 40 激动剂 AMG 837 进行优化，制备出治疗 2 型糖尿病的新型临床候选药，如可将任何中枢神经系统不良作用降到最低的 AM-4668。以前报道过 AMG 837 是 G-蛋白偶联受体 40 (GPR40) 的强效选择性激动剂，被选为治疗 2 型糖尿病（T2DM）的临床候选药。GPR40 在大脑内表达，但对其功能了解得不多。治疗 T2DM 时，在胰腺 β 细胞中发现了目标 GPR40。因此，研究人员通过引入更大的极性表面，对其进行优化，降低大脑穿透性，发现了不穿透大脑的 GPR40 激动剂 AM-4468（化合物 10）。AM-4468 属于一种异噁唑，与其母体化合物（ED50: 41-104 nM）相比，活体外较低纳摩尔浓度（ED50: 3.6-36 nM）便是更为强效的人 GRP40 激动剂。该药对各种属动物也表现出良好的药动学。在食蟹猴体内的口服生物利用度、清除率和半衰期分别为 65%、0.04 L/h/kg 和14 小时。此外，大鼠口服 5 mg/kg 后 3 小时的脑/血浆比值仅有 0.02，证明大脑穿透力较低。AM-4468 对心脏 hERG 受体或肝 CYP 酶的活性微弱。人 GPR40 敲入小鼠中，葡萄糖激发前 4 小时口服 10 mg/kg，明显降低了 AM-4468 治疗小鼠的血糖水平，比赋形剂治疗小鼠的葡萄糖曲线下面积低 19%。取自这些小鼠的胰腺胰岛细胞中，药物诱发胰岛素分泌的 EC50 为 55 nM (Liu, J. et al ACS Med Chem Lett 2014, 5(5): 517)。
GLP-1/2双重激动剂 ZP-GG-72 的首批数据出炉
Zealand Pharma 公司的 ZP-GG-72是一种高血糖素样肽 1（GLP-1）/高血糖素样肽 2（GLP-2）受体激动剂，代谢性内毒素血症的临床前研究中证明有效，有人认为代谢性内毒素血症会降低 2 型糖尿病的胰岛素敏感性。该药对人 GLP-1 和 GLP-2 受体的 EC50 值分别为 0.33 和 0.65 nM。与此相比，艾塞那肽和利拉鲁肽对 GLP-1 的值分别为 0.004 和 0.026 nM，替度鲁肽对 GLP-1 和 GLP-2 的值分别为 50 和 0.05 nM。小鼠药动学评估显示 ZP-GG-72 的半衰期为 0.3 小时，艾塞那肽、利拉鲁肽和替度鲁肽分别为 1.1、4.5 和 0.6 小时。以 250 和 500 mg/kg 每日皮下注射 2 次，ZP-GG-72 改善了瘦弱小鼠的血糖控制，增加了大肠重量。血糖改善源自 GLP-1 受体的激动作用，而肠道重量增加则是 GLP-2 受体的激动作用所致。与此相反的是，艾塞那肽和利拉鲁肽对大肠重量却没有这些作用，替度鲁肽对血糖控制的活性降低。饮食诱发肥胖小鼠的研究显示相似的效应类型，但 ZP-GG-72 的半衰期延长到 8.8 小时。ZP-GG-72 是当前的临床 GLP-1/GLP-2 协同激动候选药，宜每日用药一次，对这一尚未满足的临床需求，有望成为一个新的治疗方式（Russell, W.S. et al.74th Annu Meet Sci Sess Am Diabetes Assoc (ADA)(June 13-17, San Francisco) 2014, Abst 374-OR）。
FDA 批准Omidria 用于白内障和眼内晶体置换手术
FDA 已经批准了 Omeros 公司的 Omidria(TM)（OMS-302；酮咯酸氨丁三醇/去氧肾上腺），供白内障或眼内晶体置换（intraocularlens replacement，ILR）期间使用，通过防止术间瞳孔缩小和减轻术后疼痛，以保持瞳孔大小。出自该公司PharmacoSurgery(R) 平台的首款商业产品，是扩瞳药和抗炎药物的专利复方药，为白内障和其他 ILR 手术期间标准使用的冲洗液再添一员。在关键性试验中，所有患者在术前都使用标准扩瞳药和麻醉药，Omidria 与安慰剂相比，对预防瞳孔缩小及减轻术后疼痛的改善具有统计学和临床意义（2012 年 3 月 14 日和 2012 年 11 月 7 日《汤森路透药物新闻》）。该公司计划夏末/秋初在美国发布产品，准备工作接近尾声（Omeros News 新闻稿）。
XOMA 推出治疗增生性玻璃体视网膜病的新型抗 TGF-β MAb
XOMA-089由 XOMA 公司研制，属于一种新型的完全人体单克隆抗体，可中和转化生长因子 (TGF) β-1和β-2配体，拟用于治疗增生性玻璃体视网膜病（PVR），临床前研究评价了其活性。给带有诱发 PVR 的有色家兔玻璃体内注射 XOMA-089，以时间和剂量依赖方式降低了 PVR 的临床分级和严重程度，包括视网膜脱离的严重程度和眼内膜的形成。第 28 天，XOMA-089（5 mg/玻璃体）注射使 PVR 分级降低 64.3%。XOMA-089 减轻了患眼的严重程度，各项试验中均分从 4.5 降到 2.0，从 3.25 降到 1.25。在相同剂量水平，发现单次注射XOMA-089 抑制 PVR 与每周注射一次 XOMA-089 同样有效。XOMA-089 治疗减轻了视网膜腔隙内的纤维化、退化和剥离。家兔玻璃体液中，XOMA-089的终末浓度使暴露水平长久保持；而在外周血中，XOMA-089的峰浓度延迟出现，并且明显低于其他眼睛（Mirza,A. et al. Annu Meet Assoc Res Vis Ophthalmol (ARVO) (May 4-8, Orlando ) 2014,Abst 1121）。
Vedolizumab 治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病进入美国市场
Takeda 公司的 Entyvio(TM)（vedolizumab,维多珠单抗）已在美国商售，用于治疗中重度活动性结肠炎（UC）或克罗恩病（CD）成人。此生物制剂用于这些适应症获得了 FDA 批准，5 月份还收到了欧盟的销售许可证（见 2014 年 5 月 21 日和 2014 年 5 月 29 日《汤森路透药物新闻》）。在美国，整联蛋白受体拮抗剂用于有以下情况的中重度活动性 UC 成人：一种肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂或免疫调节剂疗效欠佳、无效或不能耐受，或对皮质类固醇疗效欠佳、无效或表现出依赖。对于CD，维多珠单抗用于有以下情况的中重度活动性疾病成人：一种 TNF 阻滞剂或免疫调节剂疗效欠佳、无效或不能耐受，或对皮质类固醇疗效欠佳、不能耐受或表现出依赖（Takeda 新闻稿）。
Takelda在日本上市
TakedaPharmaceutical 公司宣布在日本推出低剂量 (100mg) 阿司匹林和Takepron(R)（兰索拉唑 15 mg）组成的复方片剂 Takelda(R)。设计新片剂旨在帮助使用低剂量阿司匹林并有胃或十二指肠溃疡史患者预防发生溃疡，将会减轻使用 Takepron 和低剂量阿司匹林患者的药费负担。Takelda 适用于以下情况并有胃溃疡史或十二指肠溃疡史患者减轻血栓和栓塞风险：心绞痛（慢性稳定心绞痛和不稳定心绞痛）、心肌梗死、缺血性脑血管疾病；或者做过冠状动脉搭桥术或经皮腔内冠状动脉成形术（Takeda Pharmaceutical 新闻稿）。
FDA 批准Eloctate 治疗血友病 A
FDA 批准了 Biogen Idec 公司的 Eloctate(TM)（[重组]抗血友病因子、Fc 融合蛋白）控制预防出血发作、围手术期管理及常规预防用药，对象是血友病 A 成人。FDA 的批准标志着 Eloctate 在全世界首次获得许可证。Eloctate 治疗此适应症拥有罕用药认定，是首个在体内长时间循环的重组血友病 A 治疗药（见 2010 年 12 月 24 日《汤森路透药物新闻》）。这是血友病 A 的唯一治疗药，每 3–5 天预防性注射一次，降低出血发作频率，为血友病 A 患者提供了延长预防性注射间期的可能。Biogen Idec 公司计划下月开始商售此药。获批根据的是全球 III 期研究 A-LONG 的结果，以及 III 期儿科研究 Kids A-LONG 的中期药动学和安全性数据（ClinicalTrials.gov 标识号分别为 NCT01181128 和 NCT01458106）。开放的多中心 A-LONG 试验对 Eloctate 治疗 165 例年满 12 岁重度血友病 A 复治患者进行了研究。结果表明，研究预防用药组与按需治疗组相比，重度血友病 A 成人和青少年的出血发作次数明显减少，具有统计学意义。此外，98% 的出血发作注射一两次 Eloctate 便得到控制。这项研究评价了个体化和每周一次预防用药减少或预防出血发作，以及按需用药治疗出血发作。个体化用药组中，每例研究受试者开始用的都是每周两次的给药方案。使用受试者的药动学参数调整用药间期（每 3–5 天）及剂量（25-65 IU/kg），目标是维持控制突破性出血发作所需的因子 VIII 最低水平为 1-3 IU/dL 或更高。在这项研究中，每周一次预防用药组的剂量为 65 IU/kg/周。年化总出血率中位数（ABR）或每年出血发作预计次数，个体化预防用药组为 1.6，每周一次预防用药组为 3.6，按需治疗组为 33.6。无受试者对 Eloctate 产生抑制剂。一例受试者出现短暂的阳性中和抗体测试结果，但重复测试时未得到证实。未报告严重血管栓塞或严重过敏反应。常规预防治疗和按需治疗组中，5.5% 受试者报告了不良反应，包括关节炎、虚弱、上腹痛、下腹痛、血管病、心动过缓、胸痛、咳嗽、头晕、味觉异常、冷感、热感、头痛、高血压、关节肿胀、关节痛、操作性低血压及皮疹。每种事件都只发生 2 例或更少。2 例受试者因不良反应退出研究：1 例因皮疹，1 例因关节痛。支持 Eloctate 用于儿童适应症的，是 Kids A-LONG 研究对 38 例 2–11 岁男孩展开的中期安全性和药动学研究结果。这些数据表明，Eloctate 一般可良好耐受，未检测到抑制剂。Eloctate 的半衰期相对延长，与成人和青少年的发现一致。对于2 – 5 岁儿童，与对青少年和成人相比，Eloctate 的半衰期较短，血友病因子清除率较高（按体重调整），因此这一年龄组可能需要更高剂量或更多给药次数。Eloctate 正在其他几个国家审批，包括加拿大、澳大利亚和日本。按照与瑞典 Orphan Biovitrum 公司的合作，Biogen Idec 公司拥有在北美的商业化权利（见 2010 年 2 月 18 日《汤森路透药物新闻》）（Biogen Idec 新闻稿；FDA 新闻稿）。
新型广谱抗菌药得以发现和鉴定
Merck ResearchLaboratories, WuXi AppTc 和Kyorin Pharmaceutical 公司的研究人员发表了一篇文论，记载发现和鉴定了一系列新型细菌性 II 型拓朴异构酶（DNA 促旋酶）抑制剂，其作用是广谱抗菌药。该系列中的先导化合物是 AM8191，在活体内和活体外感染模型中表现出强效抗菌活性。最近有报道称，非氟喹诺酮类细菌 II 型拓朴异构酶（DNA 促旋酶和拓扑酶 IV）抑制剂（NTBI）克服了氟喹诺酮类药物的耐药性，因其结合的是促旋酶和 ParC 的不同位点。但很多 NTBI 都有不利的 hERG 结合，会导致 qTC 延长。NTBI 由 8 个原子的交联剂连接芳香杂环左手侧和右手侧组成。本文试图克服心脏不良作用，研究人员在氧杂双环辛烷（oxabiocyclooctane）交联剂的基础上鉴定出一系列化合物，包括 hERG 结合力降低（IC50 >18 mcM）的 AM8191。晶体结构分析表明，借助交联剂位置 7 上的碱性胺与酶的 Asp83 残基发生相互作用，AM8191 与金黄色葡萄球菌 DNA 促旋酶结合。AM8191 使细菌生长迟缓（MIC 0.015-8 mcg/mL），并抑制了 DNA 合成。AM8191 的作用是金黄色葡萄球菌和大肠杆菌促旋酶（IC50 分别为 1.02 和 0.78 mcM）和拓扑酶 IV（IC50 分别为 10.4 和 0.5 mcM）的双重抑制剂。AM8191 表现出不错的药动学。金葡菌鼠生存模型的活体内研究中，AM8191 静脉或口服用药表现出良好的疗效，ED50 分别为 2.5 和 2.2 mg/kg。大肠杆菌模型中也证明了其疗效（ED50 = 23 [iv] 和 85 [po] mg/kg）（Singh, S.B. et al ACS Med Chem Lett 2014, 5(5): 609）。
FDA 批准口服和静脉用磷酸泰地唑胺治疗皮肤细菌感染
CubistPharmaceuticals 公司的Sivextro(TM)（tedizolid phosphate，磷酸泰地唑胺）在美国获批，口服或静脉用药，治疗成人的革兰氏阳性菌急性细菌性皮肤和皮肤结构感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。Cubist 公司在 2013 年 10 月提交申报，2014 年 3 月获得推荐批准（见 2013 年 10 月 23 日《汤森路透药物新闻》和 2014 年 4 月 1 《汤森路透药物新闻》）。截至 2014 年 2 月，Cubist 公司为磷酸泰地唑胺治疗皮肤和皮肤组织感染申报了 MAA（2014 年 2 月 28 日《汤森路透药物新闻》）。预计EMA在 2015 年上半年公布其决定。还在对该药治疗医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎进行研究（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT02019420）（Cubist Pharmaceuticals 新闻稿）。
新型抗病毒药对各种 RNA 和 DNA 病毒性病原体有效
一类新的小分子广谱抗病毒药表现出良好的临床前疗效和耐受性，据报道对各种 RNA 和 DNA 病毒性病原体都有效。该药的靶标是天然免疫转录因子——干扰素调节因子 3 (IRF-3)，此因子对抑制病毒复制和清除感染至关重要。KIN-1160两个独特的支架都能刺激 IRF-3 活性，对 RNA 和 DNA 病毒性病原体表现出强效抑制，包括一类异黄酮药物和另一种苯并噻唑药物。异黄酮类药物是作为呼吸道病原体的广谱治疗药进行开发的，包括流感病毒、副粘病毒和冠状病毒。先导化合物具有口服生物活性，活体内可良好耐受，临床前感染模型中对流感和鼠肝炎病毒表现出良好的抗病毒疗效。苯并噻唑类物质组成的另一组独特化合物，也成了临床前开发考虑的对象，原因是其具有口服生物利用性和活体内耐受性，并对呼吸道病毒具有广谱疗效，包括登革热病毒和西尼罗病毒在内的黄病毒属及包括巨细胞病毒在内的庖疹病毒。总之，这些天然免疫拮抗剂的首批结果，是广谱抗病毒药开发的一个潜在新靶标（(Bedard, K. et al. 27th Int Conf Antivir Res (ICAR) (May 12-16, Raleigh)2014, Abst 104）。
类风湿关节炎候选药BI-638683 在 I 期试验中耐受性良好
实施了一项随机、双盲、安慰剂对照 I 期试验，评价趋化因子 CCR1 受体拮抗剂 BI-638683的安全性、耐受性、药动学和药效学（BoehringerIngelheim）（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01195688）。活性治疗组和安慰剂组按 6:2 比例，给健康年轻男性志愿者 (N = 63) 单剂量使用 1-700 mg 的 BI-638683。所有 BI-638683 剂量都可良好耐受，未发生严重不良事件（AE）或重度性质事件。AE 与剂量亦无关，数量或类别与安慰剂无差异。最常见 AE 属胃肠道，BI-638683 和安慰剂组分别发生 10.6% 和 12.5%。BI-638683 血浆暴露量的增加接近剂量 – 线性方式，t1/2 值介于 5 – 15 小时。150-mg 剂量在 2 小时后对 MIP-1-α CCR1 受体的抑制达到 90%；抑制与 BI-638683 剂量直接相关。75 mg BI-638683对 RANTES-诱发 CCR1-依赖基因 CCL2、CLEC5A、RAB7B和 PPARG 的抑制作用最大。24 小时后高剂量仍对几种基因有抑制作用（Baum, P. et al. Annu Eur Congr Rheumatol (EULAR) (June 11-14, Paris)2014, Abst THU0128）。
InterMune公司开发出改善了疗效和安全性的新型吡非尼酮类似物
InterMune 公司的研究人员报道发现了新型吡非尼酮类似物，抗纤维化疗效改善，有望减轻对胃的副作用。
吡非尼酮是获批治疗特发性肺纤维化（IPF）的少数几种抗纤维化药物之一。为了在改善疗效的同时减少用药次数、减轻药费负担和副作用，研究人员通过基于细胞的检测，从抑制成纤维细胞增殖、成纤维细胞分化为成肌纤维细胞到促纤维化细胞因子的合成和释放，调查了一大批有此可能的吡非尼酮类似物。然后再对有希望的所有候选药，进行吸收、分布、代谢和排泄（ADME）、药动学及安全性进行优化。确定了前 2 个候选药 ITMN-30162 和 ITMN-14440 在临床前研究物种中的药物血浆暴露量以及在啮齿动物博来霉素诱发肺纤维化模型中的疗效。基于细胞的检测中，该药的效价改善，如与吡非尼酮相比，转化生长因子 β-1（TGF-β-1）-刺激内皮缩血管肽释放改善高达 > 130 倍，血小板源性生长因子（PDGF）刺激成纤维细胞增殖改善 > 40 倍。小鼠 14 天博来霉素诱发肺纤维化模型中，ITMN-30162 和 ITMN-14440 每日用药一次明显降低了 Ashcroft 评分、肺重量、支气管肺泡灌洗（BAL）细胞计数和 BAL 液中的胶原，还有免疫组化证据证明细胞增殖和成肌纤维细胞蓄积减少。大鼠 28 天博来霉素诱发肺纤维化中，两种候选药使 Ashcroft 评分和胶原染色百分比明显降低，并使非组织中的增殖性基因表达明显减少。总之，ITMN-30162 和 ITMN-14440 的人体估计有效 AUC 提示，以吡非尼酮十分之一的剂量便可取得相当的活性水平，而胃肠道副作用微乎其微，光毒性和非临床药动学提示人体可每日一次或每日两次用药。启动 IND 的开发活性正在进行之中 (Ramphal, J. et al Int Conf Am Thorac Soc (May 16-21, San Diego) 2014,Abst A1953)。
|手机版|药群论坛
( 蜀ICP备15007902号 )
收藏
支持
反对
