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发布日期 | 20100607 | 栏目 | 化药药物评价>>综合评价 | 标题 | 13种复合维生素制剂处方合理性 | 作者 | 王涛 | 部门 | 审评四部 | 正文内容 | 注射用复合维生素类药物研发思路,与其他治疗性药物不同,医学会和药政管理当局在其中发挥重要作用。以美国为例,该类品种开发的基本思路是:(1)根据营养学会发布的膳食推荐指南,美国医学会(AMA)和美国食品药品监督管理局(FDA),制定并以FDA名义发布肠外多种维生素补充推荐指南。(2)企业依据FDA相关指南研发品种。(3)该类品种上市后,企业根据FDA更新指南更新处方。
3 N- _/ C, F" g& o# |5 @. f7 k 目前国内多种维生素类品种研发,主要是照搬不同国家处方,以注册分类3类药物在国内申请上市,而没有对中国营养学会和中华医学会发布的指南进行过考量,而这些指南恰恰是国内申报的基础。目前申报现状是:不同国家的不同处方在中国共存。针对国内注射用13种复合维生素或13种复合维生素注射液申报现状,CDE于2010年4月19日在北京江西大厦组织了专题讨论会。邀请临床营养学专家与药品审评中心共同讨论,并达成初步共识,CDE会后进行了整理。# p8 c( N! e7 e3 d& B: g
1.处方合理性) h: h' ~5 g( ^7 ]- m' ], B6 ^
应依据《中国居民膳食推荐指南》和《肠外肠内营养临床指南》对处方合理性进行考察。
1 k+ P& _$ A) B$ Y/ H& l 2007年中国营养学会发布了《中国居民膳食推荐指南》(2007年版),对维生素参考推荐量进行了规定(见下表2)。经与美国营养学会制定的参考摄入量(RDA)(见下表1)比较,中国维生素参考摄入量与美国基本一致,不存在种族间推荐差异。* f) | h$ z4 }6 e; g m1 U8 Z
2006年中华医学会肠外肠内营养学分会发布了《肠外肠内营养临床指南》(2006年版)。就维生素需要量,在该指南第二部分“成人营养素需要量”进行了论述:①迄今为止,国内尚未明确制定危重患者需要额外补充微量营养素的规范;②推荐意见为:重症疾病状态下是否需要增加维生素与微量元素的供给量,目前无确定性结论。在合理用药的前提下,可参照美国FDA推荐剂量,根据医生的判断,结合患者需求,调整部分维生素的应用剂量。(推荐级别为D)。; ~: u, g$ K$ R; s" \+ O
国内多种维生素类品种,应参照国外思路、依据上述两个指南进行研发。由于国内该领域研究基础较为薄弱,《肠外肠内营养临床指南》建议参照美国FDA肠外维生素补充指南(见下表1)对维生素进行补充。也即,美国FDA推荐剂量可作为国内推荐剂量的重要参考。! C8 s% D, G) s, W3 i; K7 ^3 ^' T
FDA多种维生素推荐剂量的产生过程。1975年美国医学会营养学组(NAG-AMA)依据美国营养学会RDA数据,提出9种水溶性维生素和4种脂溶性维生素处方指南。1985年FDA和AMA肠外多种维生素工作组推荐增加维生素C、硫胺(维生素B1)、维生素B6、叶酸的处方量,同时推荐成人处方中增加维生素K1。2000年FDA对处方再次修订并发布(见表.1),其维生素含量为:维生素A3300 IU、维生素D3200 IU、维生素E 10 IU、维生素K 150μg;维生素C 200mg、维生素B16mg、维生素B23.6mg、烟酰胺40mg、维生素B6 6mg、维生素B12 5μg、右泛醇15mg、叶酸0.64mg、生物素60μg。企业根据FDA处方指南开发多种维生素注射制剂。. f" N$ y" k) {2 t
对组方中维生素K1含量的考虑。美国肠外与肠内营养学会(ASPEN),认为成年人肠外多种维生素处方变化尚无肯定结论:①从临床考虑,医学界表达了对新处方中添加维生素K1的担心:家庭肠外营养病人长期使用会出现血管通路堵塞的并发症。通常情况下,该类病人需要长期口服抗凝药物(如华法林)以维持血管导管通畅。但是,低剂量(0.5-2.0mg)维生素K1就能逆转华法林的抗凝效果。即使将更低剂量(从0到0.15mg)的维生素K1加入到新处方中,仍有抵消抗凝药物抗凝作用、造成静脉通道堵塞,进而导致病人死亡的担心;而且肠切除或营养不良综合征病人抗凝药物口服吸收都很困难。②从病人考虑,病人乐意接受含K1的多种维生素制剂,而且还可以延缓代谢性骨病发生(骨钙素为骨中最为丰富的非胶原性蛋白质,为维生素K依赖性)。添加150μg维生素K1到多种维生素注射剂中,有如下潜在优势:①持续低剂量每天给予对华法林抗凝作用影响较小;②更接近生理剂量,血药浓度波动小,提高与维生素K相关凝血因子的合成效率;③接近生理剂量,便于由肠外营养向肠内营养转换;④有更好的依从性。FDA在指南中,表述了对添加150μg维生素K1到多种维生素注射剂中利大于弊的观点。与会专家认为,国内维生素K1推荐量应与美国相同,剂量过大会增加干扰华法林抗凝效果的担忧,建议维生素K1添加量为150μg。( l% h+ L( M3 w1 I$ l$ F s
表1.RDA、NAG-AMA和FDA肠外维生素补充指南. \& ]2 [( `8 K
| | 仅肠外使用处方 | 维生素 | RDA | NAG-AMA** | FDA*** | 维生素 A | 800-1000 IU | 3300 IU | 3300 IU | 维生素 D | 200 IU | 200 IU | 200 IU | 维生素 E | 12-15 IU | 10 IU | 10 IU | 维生素 K | 65-80 mcg | | 150 mcg | 维生素C(C) | 60 mg | 100 mg | 200 mg | 硫胺(B1) | 1.0-1.2 mg | 3 mg | 6 mg | 核黄素(B2) | 1.2-1.7 mg | 3.6 mg | 3.6 mg | 烟酸(B3) | 13-19 mg | 40 mg | 40 mg | 吡哆醇(B6) | 1.6-2.0 mg | 4 mg | 6 mg | 叶酸 | 180-200 mcg | 0.4 mg | 600 mcg | 维生素B12(B12) | 2 mcg | 5 mcg | 5 mcg | 右泛醇 | 4-7 mg* | 15 mg | 15 mg | 生物素 | 30-100 mcg* | 60 mcg | 60 mcg | *代表安全和足够的每日膳食摄入量;** NAG-AMA 1975年推荐处方;***FDA2000年指南
6 [2 y, [6 q& g) W$ u0 C) t( D 2.推荐建议
( {( m# q$ ]( ^+ g! \2 R) v 根据国内《中国居民膳食推荐指南》、《肠外肠内营养临床指南》和临床营养学专家意见,并参考FDA指南,确定一个13种维生素注射剂处方(具体见下表2),其中维生素K建议使用维生素K1,维生素K1推荐剂量为150μg。
$ [( q6 C0 |& L# l$ g' E表2、中国13种维生素注射剂处方
% ^5 S) p8 s& r0 g8 b* J | 成人参考摄入量(中国营养学会)(2007年) | 儿童型 | 成人型 | 维生素A(棕榈酸酯) | 800 IU | 2300 IU | 3300 IU | 维生素D3 | 200 IU | 400 IU | 200 IU | 维生素E(醋酸) | 14 IU | 7 IU | 10 IU | 维生素K1 | 2μg/kg公斤体重 | 0.2mg | 150μg | 维生素C | 100 mg | 80mg | 200mg | 硫胺素(HCl)(维生素B1) | 1.4mg(女1.3mg) | 1.2mg | 6.0mg | 核黄素(核黄素磷酸钠) | 1.4 mg | 1.4mg(1.9mg) | 3.6mg(4.9mg) | (维生素B2) | 烟酰胺(维生素B3) | 14 mg | 17mg | 40mg | 吡多醇(HCl)(维生素B6) | 1.2mg | 1mg | 6.0mg | 维生素B12 | 2.4 | 1μg | 5 μg | 右泛醇 | 5 mg | 5 mg | 15 mg | 叶酸 | 400 μg | 140μg | 600 μg | 生物素 | 30 μg | 20 μg | 60 μg | 为有效防止国内13种维生素申报混乱现象,建议应采用行政干预:确立上述一个处方标准,不建议有多个处方标准共存,也不建议确定处方正常值范围(否则,会派生出无数个处方组合,给管理上带来混乱)。如果申报人执意要开发不同于标准处方品种,应使用临床数据来证明该组方优势。
4 O+ |4 e1 J0 l 申办人还应关注国内开发该类品种时抗氧剂和助溶性的使用。8 a _' w8 G1 i- g1 u
以上是药品审评中心目前关于复合维生素研发与评价的观点,供参考。
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http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=311744
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发布日期 | 20020521 | 栏目 | 化药药物评价>>综合评价 | 标题 | 有关复合维生素的研讨 | 作者 | 审评三部 | 部门 | | 正文内容 | 2002年5月14日审评三部全体人员同审评四部与会同志对复合维生素进行了研讨。具体内容如下:
! s' c P' C3 c9 S. c% C- ^6 ~我们随时倾听大家的意见和建议。 s( {: Z, t/ `& `+ O. C
联系地址:国家药品监督管理局药品审评中心审评三部 010-68585566-525
4 W, z/ F: ]2 [9 f' f7 w7 C8 {& Q! ?; V类别:审评三部 | 备注 | 7 N: e5 G9 N5 Z# ?
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