【药事】从丙硫氧嘧啶看临床用药两面性

【药事】从丙硫氧嘧啶看临床用药两面性2015-02-25[url=]医药经济报[/url]
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　　丙硫氧嘧啶(PTU)作为一种硫代酰胺类抗甲状腺药物，能够抑制甲状腺过氧化物酶，从而阻断甲状腺激素生成，由于疗效确切、使用方便、价格低廉，因而在甲状腺功能亢进治疗领域发挥了重要作用。

　　去年9月，CFDA发布药品不良反应信息通报(第63期)，提醒医务人员警惕丙硫氧嘧啶的严重不良反应。国家药品不良反应监测数据库分析提示，2013年国家药品不良反应监测数据库共收到丙硫氧嘧啶不良反应报告432例，其中严重不良反应报告99例，严重不良反应按系统分类排名前两位的依次是肝胆系统损害以及白细胞和网状内皮系统异常，合计占总例次数的71.5%。此外，还收到5例抗中性粒细胞抗体(ANCA)相关性血管炎的报告。

　　不过，在笔者看来，任何临床治疗药物都具有两面性，既可以治病，也可以致病。临床对药品的要求不应仅局限于对疾病的治疗作用，而是在治病的同时，尽可能少地出现ADR。合理用药不仅仅是医学问题，也不仅仅是临床医师需要注意的问题，医生、患者、药师、药品管理部门相互协作才能真正实现合理用药。

认识丙硫氧嘧啶

　　1947年，丙硫氧嘧啶经FDA批准上市，并将丙硫氧嘧啶的妊娠分级定为D级。一般情况下，丙硫氧嘧啶是患者对甲巯咪唑过敏或不耐受时使用的二线治疗药物。

　　丙硫氧嘧啶的给药方式分2种：一是长期单独使用。单独使用硫脲类抗甲状腺药物时，一般分为初始、减药和维持3个阶段。初始阶段，多给予大剂量，如丙硫氧嘧啶50～100mg，3次/d，治疗2～3个月，至甲亢临床表现得到控制、甲状腺功能基本恢复正常时进入减药阶段。减药期间，每2～4周减少丙硫氧嘧啶50～100mg/d，至丙硫氧嘧啶50mg/d时，维持治疗1.5～2年。二是作为手术或放射碘治疗的辅助用药短期使用。

　　查阅文献可以发现，有在妊娠期间使用甲巯咪唑导致胚胎发育异常(出生缺陷，包括皮肤发育不全)的报道，而使用丙硫氧嘧啶迄今没有此类报告。因此，丙硫氧嘧啶可能更适合用于治疗妊娠早期的甲亢患者。

不良反应攻略

　　在丙硫氧嘧啶药物不良反应中，皮肤系统、血液系统和免疫系统不良反应最常见。最危重不良反应包括粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、重度肝损伤、肝坏死和抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎等。

　　药疹 皮肤不良反应中以药疹最多见，多表现为荨麻疹，伴有皮肤瘙痒、抓痕，极罕见表现为剥脱性皮炎。药疹的发生率在5%左右，多见于用药后1～2周内。

　　轻度药疹不需要停用硫脲类抗甲状腺药物，加用抗组胺药后，多数可以自行缓解甚至消失。出现全身性皮疹或剥脱性皮炎时则须立即停药，给予抗组胺类药物治疗，必要时加用糖皮质激素。

　　粒细胞缺乏症 药物引发的粒细胞缺乏是一种严重甚至可致死的不良反应。发生率较低，为0.1%～0.5%。发生时间可在整个用药过程中，但最多见于用药的前3个月。粒细胞缺乏的主要临床表现为咽痛和发热。多数患者用药前粒细胞水平正常。

　　防治药物引发粒细胞缺乏的方法是在用药的早期阶段监测粒细胞水平，这样有助于早期发现粒细胞减少。除定期监测血粒细胞水平外，给药时告知患者服药期间有出现粒细胞缺乏的风险也极其重要，一旦患者出现咽痛、发热等粒细胞缺乏的表现时，需立即停药并给予相应处理，必要时使用粒细胞集落刺激因子(G-CsF)和糖皮质激素。G-CsF可加快粒细胞水平恢复正常，但对粒细胞数<0.1×109/L患者，效果不如粒细胞数>0.1×109/L患者，前者需要综合治疗。粒细胞缺乏持续时间>10d患者，预后较差。

　　肝损害 研究发现，丙硫氧嘧啶可使半数以上的患者出现肝损伤，以轻度为主。症状性肝损伤少见，重度肝损伤更少，发生率不足0.1%，但可致死。肝损伤好发于用药的早期阶段，多见于用药的前1～3个月。肝损伤的类型有肝细胞性和胆汁淤积性。轻者表现不明显，甚至无症状;重者可以出现腹胀、乏力、食欲减退、黄疸等。而丙硫氧嘧啶多为肝细胞性肝损伤，所致肝损害呈剂量非依赖性。

　　防治硫脲类抗甲状腺药物致严重肝损伤最重要的措施是定期监测肝功能。给药前应检查肝功能，以便明确是否为甲亢或其他原因所致肝功能异常。用药早期应每2～4周做1次肝功能检查。轻度肝功能异常不影响硫脲类抗甲状腺药物的使用，中重度异常建议首选放射碘治疗。及时发现、及时减药或停药并积极给予相应治疗，肝损伤可以逆转。2009年美国FDA就抗甲状腺药物致肝损伤发布了警示公告，提醒人们重视硫脲类抗甲状腺药物，特别是丙硫氧嘧啶引起的重度肝损伤问题。

　　ANCA血管炎 丙硫氧嘧啶诱导的ANCA阳性血管炎临床表现多种多样，有发热、皮疹、关节肌肉疼痛、贫血及肺、肾等多器官受累，也可伴有听力受损、心包炎、神经系统症状等不典型临床表现。

　　防治ANCA相关性血管炎的方法包括：1.控制硫脲类抗甲状腺药物使用时间，以1年半左右为宜，最好不超过3年。2.治疗期间应警惕相关的临床征象，特别是使用该药治疗的患者，应进行血ANCA检测或在用药后每半年检测1次血ANCA。3.ANCA阳性的患者应进一步评估有无血管炎发生。如有血管炎发生，还需就累及脏器的情况和严重程度进行评价。4.单纯ANCA阳性患者应停用硫脲类抗甲状腺药物。停药后血清ANCA水平可逐步下降，直至转为阴性。5.ANCA阳性血管炎一经诊断必须立即停用药物，合并重要器官损害时应使用免疫抑制剂。本病大多数患者预后良好，停药后血管炎症状可缓解或消失，ANCA转阴或抗体效价下降，极少数患者可出现肾衰竭、肺出血，甚至危及生命。　　

药师建议　　

　　对于丙硫氧嘧啶临床用药安全性，笔者建议，医务人员应及时告知患者可能出现的不良反应，嘱其定期检查血常规、尿常规、肝生化指标及肾功能等，并注意身体变化，如出现发热、头痛、食欲不振、恶心、呕吐、疲劳、瘙痒、腹部右上区疼痛或压痛、深色(茶色)尿、皮肤或眼白变黄、浅色肠道排泄物、肌肉关节疼痛、水肿等症状，应及时就医。药品生产企业亦应当加强药品不良反应监测，及时修订丙硫氧嘧啶的药品说明书，更新相关的用药风险信息如不良反应、注意事项等，以有效的方式将丙硫氧嘧啶的风险告知医务人员和患者，加大合理用药宣传，最大程度保障患者的用药安全。

　　总之，合理选药，定期监测，发现相关不良反应时及时停药并给予对症治疗，是防治丙硫氧嘧啶不良反应的重要措施。

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会诊病例分析

病例一

　　一名19岁女性患者使用丙硫氧嘧啶治疗甲亢，100mg，3次/d。约3个月后，出现黄疸、腹痛、恶心、呕吐和瘙痒，诊断为肝衰竭。给予普萘洛尔、地塞米松、锂和碘化钾，患者甲状腺毒症得到改善。住院第4天，患者接受肝移植手术，2d后死亡。肝脏病理检查显示纤维化，桥接坏死和肝硬化，考虑为丙硫氧嘧啶引发的肝损害。

病例二

　　一名8岁的女孩应用丙硫氧嘧啶治疗甲亢，50mg，3次/d。1个月后，游离甲状腺素30pmol/L，总三碘甲状腺原氨酸3.1nmol/L，促甲状腺激素0.07mU/L;2个月后，患者巩膜逐渐变黄，出现波动性的清醒和嗜睡。实验室检查显示：ALT 161U/L，AST 144 U/L，γ-谷氨酰转移酶143IU/L，总胆红素645 mmol/L，直接胆红素512 mmo|/L，氨290 mmol/L，凝血酶原时间20.2s，延长凝血酶时间43.4s。怀疑患者出现的肝毒性为丙硫氧嘧啶诱发。停用丙硫氧嘧啶，并给予碘化钾和氢化可的松。肝脏超声显示，肝肿大及回声增强。肝活检显示，淤胆性肝炎和腺泡坏死。4周后，患者肝酶水平逐步改善并接近正常值：ALT 71U/L，AST 66U/L，γ-谷氨酰转移酶36 IU/L，总胆红素43mmol/L，氨60mmol/L，凝血酶原时间14秒，延长凝血酶时间37s。

病例三

　　一名17岁的女孩使用丙硫氧嘧啶治疗甲亢发展为急性肝炎并进行肝移植。患者应用丙硫氧嘧啶150mg，3次/d，6个月后，患者出现黄疸和急性肝炎症状。凝血酶原时问增加到40.8s(正常值：12～14s)，总胆红素33.4mg (正常值：0.2～1.3mg/d1)，直接胆红素17.4mg (正常值：<0.3mg/d1)，ALT 338IU/L，AST 135IU/L，肝活检发现广泛肝坏死，肝内弥漫性胆汁淤积和胆管增殖。患者无其他肝炎诱因，停用丙硫氧嘧啶并口服泼尼松和维生素K后肝炎症状仍有进展，紧急接受肝移植术，术后完全康复。

■陈明(福建中医药大学附属第二人民医院药学部)

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不错的资料，谢谢分享