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[临床] 选择生物等效研究或体外溶出实验的科学判断标准

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静悄悄 发表于 2016-3-1 09:35:52 | 显示全部楼层
发布日期  20110913  
, M, x3 z0 k) Z! V1 Y7 C) x栏目  化药药物评价>>综合评价  
/ M: b- K+ y; k% z; @$ _  a标题  生物等效性试验和等效性判定标准  
6 p" k' R) `+ g' a4 Z7 `% O作者  王凌 张玉琥  7 i4 k& P2 S! D4 P- u5 [8 R" z" f
部门  化药药学二部  : @3 G# x' _5 x. b/ q$ H1 e- O9 d
正文内容  1、生物等效性判定标准设定的背景4 x5 S( I" D& w4 X" _2 {: j
      生物等效性(Bioequivalence,BE)是指生物效应的一致性,主要包括临床应用的安全性与有效性。仿制药的研究开发与临床药品应用的替换,其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。因此,BE试验在药品研发中具有非常重要的地位和作用。药物制剂间的BE评价,虽然可以通过临床对照试验,用临床指标判断两种或两种以上制剂是否具有生物等效性,但临床效应测定结果的影响因素众多、结果变异大、样本量要求大,因此并不是首选的评价方法。目前,国内外最常用的BE评价方法是药动学方法,即采用生物利用度(Bioavailability,BA)指标进行BE评价。通常,BA指制剂中活性成分被吸收的程度和速度。用药动学方法进行BE评价,就是考察药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下,服用相同剂量,其活性成分吸收的程度和速度是否满足预先设定的等效标准。在药动学参数中,表征吸收程度和速度的参数主要是AUC、Tmax和Cmax。因此,用药动学方法评价制剂间是否具有生物等效性,就是以统计学方法评价试验制剂与参比制剂测得的AUC、Tmax和Cmax等指标是否满足预先设定的等效标准。预先设定的等效标准如何,也就成为影响BE评价的关键因素之一。
5 M& m7 r, @0 E# x      根据临床医生的建议以及FDA以往的经验,对大多药品来说,如果循环系统的药物暴露差别在20%以内,将不会对临床治疗效果产生显著影响。基于此点,FDA设定了试验制剂和参比制剂的药代动力学参数(AUC和Cmax) “差异应小于20%”作为等效性判定标准,具体判定方法为:通过双单侧t检验及(1-2α%)置信区间法,得到两种制剂AUC或Cmax几何均值比值的90% 置信区间(Confidence Interval, CI),对于非窄治疗窗的药物,此90% CI必须落在80.00%~125.00%范围内。另外,FDA和EMEA的指导原则还特别强调,此置信区间必须保留两位有效数字,并且不得通过四舍五入的方法,使受试药物BE检验合格,即下限的最低值为80.00%,而上限不得超过125.00%,比如某项生物等效性试验结果为79.96%~110.20%,则判定为生物不等效[1,2]。作为非正态分布的Tmax,则要求用非参数的统计方法证明制剂间差异无统计学意义。
& R9 v) F  n5 T+ Z1 S0 b( v2、全球主要国家、组织和机构采用的生物等效性判定标准
2 I- K! Z: }. P1 G      同FDA要求一致,其他主要国家、地区的药品监管机构(包括欧盟EMEA,日本厚生省)和世界卫生组织(WHO)都以80.00%~125.00%作为AUC和Cmax 90% CI的等效性判定标准[2-4]。在上述机构所制订的指导原则中,对于AUC的等效性判定标准比较严格,通常只能缩小范围(如:针对某些治疗窗窄的药物,EMEA建议可以缩小范围至90.00%~111.11%)[2,3]。相对而言,Cmax的等效性判定标准具有一定的灵活性,比如加拿大药品监管机构(Health Canada)只要求Cmax均值的比值落在80~125%即可[5]。EMEA和WHO则提出,对于某些特殊情况的药物(如高变异药物,即药动学参数的个体内差异在30%以上),可以根据情况适当扩大等效性判定标准的范围 [2,3],如EMEA建议对于个体内变异(CVintra)为35%的药物,等效性判定标准可以扩大到77.23%~129.48%,当CVintra为40%时,该范围可扩大至74.62%~134.02%,当CVintra为50%或以上则可以扩大至69.84%~143.19%[2]。但申办方必须提供证据证明,在此判定标准下,不会引起药物安全性问题,并保证药物的临床疗效没有显著差异,即需要证明Cmax差异的增大不会引起不良反应的显著增加,也不会显著影响疗效。此外Cmax等效性判定标准范围的扩大必须在BE试验开始前设定,并提供相应的证据,而不能在试验结束后,根据试验结果更改[2,3]。3 `9 g5 \) a3 j# V: E" q/ K
      日本厚生省则建议,如果扩大Cmax的等效性判定标准范围,必须满足以下三个条件:(1)受试者人数不低于20,或在增加受试者人数之后总人数不低于30;(2)Cmax均值的对数差值在log(0.9)~log(1.1)之间;(3)对于体外溶出试验,在任何的试验条件下,当参比制剂体外溶出为30%,50%和80%时,受试制剂和参比制剂溶出度差别都在10%以内[5]。1 n' U9 {2 L7 {$ X" h! K! n6 R7 e
3、我国目前的现行标准和展望
+ G" w6 Z2 ]* v% `1 R      我国2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中,AUC的90% CI的等效性判定标准和国际标准一致,而Cmax的标准,由于当时技术水平相对较低、临床试验条件等的限制,为方便BE试验的管理和审评,统一设定了较为宽松的等效性判定标准,即70%~143%[6]。5 _, U4 F8 ^% z. G5 I3 R5 G
      近年来,随着我国临床药动学试验水平的进步和制剂研究水平的提升,对于药品质量控制的要求将更加严格,以确保高质量仿制药的开发。因此,参考先进国家与组织的规定,有必要提高Cmax的等效性判定标准要求,即采用80.00%-125.00%作为等效性判定标准。在此标准下,特殊药物,如高变异药物,可以适当扩大等效性判定标准范围,但申办者必须在BE试验前提供相关安全性和临床疗效的证据,以及个体内变异情况的证据,在此基础上重新设定等效性判定标准,如:75.00%-133.00%或者70.00%-143.00%。在试验结束后,即使发现由于个体内差异很大,造成生物不等效,也不能根据结果再次对等效性判定标准的范围进行放大。应当通过扩大受试者人数重新进行临床试验,降低标准偏差,来重新判定生物等效性。
4 G& |% T6 U" R4 Z6 }6 H# u4、总结6 W: b$ C+ k, h: V, \( k9 L
      综上,国内BE试验的管理、实施和标准的制定将与国际通用标准进一步接轨,采用更为严格、统一的标准。本文作者就Cmax的判定标准进行了探讨,分析了目前国内外主要国家和地区组织的现行标准,供药品研发和注册申请人参考。- o$ Z6 Q2 N* Z# n

3 O. _8 V# f" |$ J5 v8 \参考文献
( N7 a: N3 O( D/ v1 U4 F7 T% p[1]US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 2002. Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations.
0 g! j0 z; R  G8 z, _[2]Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). 2010.
& x  o' T- R; k+ F[3]World Health Organization, WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, WHO Technical Report Series 937, Annex 7: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability.
* B" q( Z3 P( m  b6 R4 J[4]Guideline on the Investigation of Bioequivalence. Japan National Institute of Health, Division of Drugs, 1997. Guideline for Bioequivalence Studies of Generic Products,
' K) P: R0 j* n8 i[5]Health Products and Food Branch, Minister of Health, Canada, 1992. Guidance for Industry: Conduct and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies - Part A: Oral Dosage Formulations Used for Systemic Effects.; U* T4 u2 p) i6 B1 H- r
[6]国家食品药物监督管理局,药物审评中心,2005. 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则., g) G7 I7 r" f& E, M

$ F/ @0 x' N9 ], H, h, Phttp://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=312414
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