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[不良反应] 阿奇霉素新增心脏猝死风险 将成限用新证据

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北京-丹丹 发表于 2014-4-29 07:52:06 | 显示全部楼层 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式

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 阿奇霉素是一种常见的抗生素,其临床应用历史悠久,应用范围广泛,产量及销量极大。然而,2012年5月17日,《新英格兰医学杂志》上的一篇研究报道[1]显示,在为期5天疗程的抗生素治疗中,阿奇霉素与患者的心血管死亡风险增加相关,其危险比增加了2.49倍。本次阿奇霉素增加心脏猝死风险的报道,虽然可能波及到众多阿奇霉素的生产企业,对其生产、销售等产生影响,但从积极方面来说,有利于促使医生从患者安全的角度,提高用药意识,并为抗生素限用原则提供了一些积极且具体的临床证据,进一步推进抗生素的合理应用。

  一、阿奇霉素的临床应用

  阿奇霉素在临床实践中为最广泛使用的抗生素之一,与常见的14元环的大环内酯(包括红霉素,克拉霉素)不同,阿奇霉素是一种15元氮杂环结构。阿奇霉素曾是跨国制药巨头辉瑞的重磅抗生素类药物,商品名为希舒美。阿奇霉素的药品专利于2005年到期,目前国内仿制药众多,包括片剂、颗粒、胶囊、肠溶片、糖浆剂、混悬剂、注射液等多种剂型。并且,阿奇霉素的临床适用症十分广泛,包括:化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎;敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作;肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎;沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎;敏感细菌引起的皮肤软组织感染等。因此,阿奇霉素在临床上适用于大多数常见疾病,使用非常普遍。

  通常认为,阿奇霉素的安全性和耐受性良好,其使用最长为期5天的疗程便可以方便的治愈多种呼吸道感染。在循证医学分析中,阿奇霉素的耐受性良好,一般仅在患者中发生胃肠道的副作用(恶心和腹泻)等轻微副作用[2]。然而,最近的研究表明,阿奇霉素和心血管风险增加之间有潜在的关联[3]。事实上,阿齐霉素不是第一个与心血管危险相关联的大环内酯类抗生素,先前研发的大环内酯类抗生素均与心血管风险相关联。如先前的研究已经证明,红霉素具有使QT间期延长和潜在的发生致命性心律失常的风险。在使用犬心脏模型的研究中,红霉素被发现可以抑制钾离子通道,从而延长在M细胞的动作电位,并提高整个左心室复极化过程。心肌细胞钾离子通道的抑制,在心电图(ECG)中就表现为QT间期延长。同样,克拉霉素是另一种常用的大环内酯类抗生素,研究表明其也与QT间期延长有关。虽然QT间期延长往往是一个心脏毒性的指标,但是不同药物诱发心律失常的相对潜力可能会有所不同。对以上三种大环内酯类抗生素的QT间期的延长效应进行比较研究表明[4],3种药物均能产生类似的延长复极化过程及增加QT间期时间,但三者对心律失常的影响可能不同。当钾浓度降低时,红霉素和克拉霉素会导致早后去极化和尖端扭转发生,但阿奇霉素未发生此过程。在阿奇霉素上市后的监测中仅发现极少数的患者发生尖端扭转,从而表明其药物相对安全。然而,随着更多病例报道的积累和临床研究表明,其仍然具有潜在的心脏毒性,其早期关于心脏风险的担忧在本次事件中再次引发。

  二、药理作用机制及特点

  阿奇霉素的作用机理是通过与敏感维生素的50 s核糖体的亚单位结合,从而干扰其蛋白质的合成(但不影响核酸的合成)。体外实验和临床研究均表明.阿奇霉素对多种致病菌有效,包括常见的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和沙眼衣原体等。另外,细菌产生的Beta-内酰胺酶不影响阿奇霉素的活性,可以代替青霉素类药物应用于耐药菌的治疗。

  健康志愿者口服阿奇霉素片后,阿奇霉素广泛分布于全身,生物利用度为37%,2-3小时血浆药物浓度达峰[5]。血浆消除半衰期接近于组织消除半衰期,为48~96小时。并且,在口服给予阿奇霉素后,其在组织中浓度可能超过血浆中浓度的10 - 100倍。因此,高效的组织穿透能力(组织蓄积)和超长的半衰期使得阿奇霉素可快速有效的治疗一般的病原体的感染。还有,阿奇霉素的自身特性可以使其在临床给药方式上采用每天一次,3次为一个疗程的简便方法给药。综上所述,高组织液药物浓度、长半衰期和简便的给药方式等综合原因可能正是在阿奇霉素过去在医药市场中取得成功的重要因素。当前,具有广谱的抗菌活性的阿奇霉素,已经广泛应用于社区获得性感染等常见疾病,并强有力的替代了红霉素等大环内酯类其它药物。

  三、阿奇霉素的风险研究

  2012年5月17日的《新英格兰医学杂志》上的一篇研究报道[1]显示,在为期5天疗程的抗生素治疗中,阿奇霉素是与患者的心血管死亡风险增加相关,其危险比增加了2.49倍。即每百万例应用阿奇霉素的患者中将增加47例的心血管死亡;而且在自身具有高风险基础的心血管疾病的患者中,每百万例患者中将增加245例的心血管死亡。另一项新兴的证据表明, 阿奇霉素治疗可以延长QT间隔,其诱导的心律失常可能致命,并且大部分具有基础心脏疾病的患者发生QT延长的风险更高[3]。此外,如当阿奇霉素用于与其它可能使QT间期时间延长的药物,如西沙必利,氟哌啶醇,维拉帕米和Beta受体阻滞剂等联合使用时,使得心脏的QT间期延长,心脏毒性风险可能更高[6]。

  为此,2013年美国食品和药品管理局(FDA)发布警告称,阿奇霉素药品有可能引发心脏电活动异常变化,或导致潜在致命的心律不齐,并在已有心律不齐的患者中发生不良反应的风险尤其高,包括已有的QT间期延长,低血钾,低血镁,心动过缓,和那些服用用于治疗心脏节律异常或心律失常的某些药物等。根据现有的证据,患者无并发症或其他危险因素的情况下,阿奇霉素是比较安全的,可放心使用。但是,在更复杂疾病的患者中,附加的检查和临床监测是必要的。在启动治疗,患者应评估与QT间期延长有关的其他风险因素和随之而来的药物。如患者判定为高风险,应予以考虑替代药物。当前,辉瑞中国表示,已根据临床结果向FDA提交了说明书修改的申请,相信很快就会得到通过,届时希舒美的说明书将加上相应的内容,中国版的希舒美说明书也将与国外同步进行修改。目前,阿奇霉素的药物标签已经更新,以加强"警告和注意事项"一节,以及与相关的涉及阿奇霉素QT间期延长和尖端扭转事件的风险信息。另一方面,临床医生在使用阿奇霉素时,应当重视对风险因素(如药物,电解质紊乱,心脏异常)的意识,以确保安全和适当使用阿奇霉素。

  四、 阿奇霉素的典型特征--快速耐药性

  阿奇霉素维持治疗时的另一个重要的副作用是,可能会快速引入微生物对大环内酯类药物的耐药性。几十年来的大环内酯类抗生素的研究表明,其抗菌机理基本是相同的,因此常见药物红霉素、克拉霉素和阿奇霉素三者之间已经证明具有交叉耐药性,这也是所有其他大环内酯类药物常见的环境副反应。其实,自1952年红霉素从链霉菌属中发现以来,其最初被认为是一种全新的毒性低的广谱抗生素,能有效对抗多种革兰氏阳性和阴性细菌以及某些大型病毒。但是,当其广泛应用后,其快速促进了多种耐药菌的产生,尤其对阿奇霉素敏感的金黄色葡萄球菌属细菌。

  研究表明,阿奇霉素治疗一年后,细菌的耐药性由10%提高到83%[7]。并且,阿奇霉素可能与非结核分枝杆菌感染,特别是多药耐药细菌品种如脓肿分枝杆菌的比率增加相关[8]。 虽然多种耐药的细菌感染是比较少见的,但其耐药性和发生比率必须进行密切监测。阿奇霉素耐药机制与其他大环内酯类药物基本相同,包括药物进入细菌后通过降解细菌钝化酶如红霉素酯酶或大环内酯磷酸转移酶等和药物的主动外排机制来对抗其活性。而阿奇霉素会快速导致细菌耐药性的产生这个明显缺点,对其临床限用属于政策亟需,而这也可能在将来一定程度上限制其在临床的应用。

  五、结束语

  目前的证据表明,阿奇霉素类似于其它大环内酯类抗生素可诱导QT间隔的延长,并在少数手基础心脏疾病因素影响的患者中,可能会导致尖端扭转型心律失常,具有死亡风险。阿奇霉素的抗菌谱包括许多病原体通常导致婴儿和儿童的上下呼吸道感染的菌属,因此其在国内儿科临床中广泛应用,如儿童中耳炎,咽炎,肺炎等的治疗。此外,阿奇霉素的临床滥用可能导致超级耐药性细菌的产生,而本次阿奇霉素的风险提示可能为教育患者合理应用抗生素提供了契机。将来,随着相关耐药菌的增多,阿奇霉素的抗菌活性及治疗范围将越来越窄小,加之频繁发生的不良反应将进一步限制其临床的广泛使用。鉴于阿奇霉素的确存在小概率死亡风险的副作用现象,预计更多新开发的、更安全、更有效的抗生素类药物将逐步取代阿奇霉素。

  参考文献

  [1] Ray WA, Murray KT, Hall K, et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death[J]. N Engl J Med, 2012, 366(20):1881-90.

  [2] Florescu DF, Murphy PJ, and Kalil AC Effects of prolonged use of azithromycin in patients with cystic fibrosis: A meta-analysis[J]. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, 2009, 22(6):467-472.

  [3] Howard PA Azithromycin-induced proarrhythmia and cardiovascular death[J]. Ann Pharmacother, 2013, 47(11):1547-51.

  [4] Milberg P, Eckardt L, Bruns HJ, et al. Divergent proarrhythmic potential of macrolide antibiotics despite similar QT prolongation: fast phase 3 repolarization prevents early afterdepolarizations and torsade de pointes[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2002, 303(1):218-25.

  [5] Foulds G, Shepard RM, and Johnson RB The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues[J]. J Antimicrob Chemother, 1990, 25 Suppl A:73-82.

  [6] Huang BH, Wu CH, Hsia CP, et al. Azithromycin-induced torsade de pointes[J]. Pacing Clin Electrophysiol, 2007, 30(12):1579-82.

  [7] Phaff SJ, Tiddens HAWM, Verbrugh HA, et al. Macrolide resistance of Staphylococcus aureus and Haemophilus species associated with long-term azithromycin use in cystic fibrosis[J]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2006, 57(4):741-746.

  [8] Tramper-Stranders GA, Wolfs TF, Fleer A, et al. Maintenance azithromycin treatment in pediatric patients with cystic fibrosis: long-term outcomes related to macrolide resistance and pulmonary function[J]. Pediatr Infect Dis J, 2007, 26(1):8-12.

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