欧盟GMP第6章Quality Control 自学笔记（中文版）

2014-04-30 Rose 蒲公英

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本次学习的QualityControl部分于2014年3月28日发布，将于2014年10月1日生效。

该部分的修订增加了新的章节，包括检验方法的技术转移和其它如OOS的项目。主要包括以下内容：

1、原则

阐述了质量控制的定义，即质量控制包括取样、质量标准和检验、组织架构、文件和放行程序，这些放行程序应确保所有必要的和相关的检验都已进行，且只有被判为合格的物料和产品才能被分别放行使用和投入市场。

同时阐明质量控制不仅限于实验室操作，还须涉及与产品质量有关的所有决策。

2、综述

规定了每个生产企业应当设有独立的质量控制部，该部门独立于其他部门。其负责人应当具有适当的资质和经验，可以管理同一个企业的一个或多个实验室。应当配备适当的资源，确保所有的质量控制活动有效并可靠地进行。

同时规定了质量控制负责人和质量保证部门的主要职责，如建立、确认并执行所有的质量控制程序；必要时监督物料和产品的对照品和留样样品的控制；确保产品的稳定性考察；参与关于产品质量投诉的调查；视情况进入生产车间取样和调查等。所有的操作应按照批准的程序进行操作并记录。

另外，成品的评价应涵盖所有相关的因素，包括生产条件、过程检查结果、生产（包括包装）记录审核、符合成品质量标准、最终包装。

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3、良好的质量控制实验室规范

规定了质量控制实验室的设施和设备的要求。实验室设备不应在高风险区之间随意移动以避免意外的交叉污染。特别是，微生物实验室应安排好以使交叉污染风险最小化。

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质量控制室的人员、设施、设备应与产品性质和生产规模相适应。由于特殊的原因，可以委托外部实验室进行检验，但应当在检验记录中予以说明。

4、文件

规定了质量控制室的文件主要文件：

i.质量标准；

ii.取样、检验、记录和复核程序，记录（包括检验记录或实验室工作记事本）；

iii.仪器校准/确认、仪器维护的程序和记录；

iv.OOS和OOT结果的调查程序；

v.检验报告或证书；

vi.必要的环境（空气、水和其它公用工程设施）监测数据；

vii.分析方法的验证记录。

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同时规定与批记录有关的任何质量控制文件的保管原则；应采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验结果、产量、环境控制）。任何超标或超趋的数据应处理并启动调查；除与批记录相关的信息外，还应当保存其它原始数据如实验室工作记事本或记录，以方便查阅。

5、取样

规定了取样规程应描述的信息：

i.取样方法；

ii.所用器具；

iii.取样量；

iv.分样的方法；

v.所用的样品容器的类型和状态；

vi.被取样容器的标识；

vii.任何特别注意的预防措施，特别是无菌和有毒物料的取样；

viii.贮存条件；

ix.取样器具的清洁和贮存方法。

同时规定了取样原则，即取样的样品应能代表被取样批次的物料或产品，也可抽取其它样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）。采取的取样计划应适当地调整并基于风险管理方法。

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样品的容器上应贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一容器。应采取方法使混淆的风险最小化，并防止不利的贮存条件。

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6、检验

检验方法应经过验证。对正在使用但不需要进行验证的检验方法，应对检验方法进行确认。所有在生产批件或技术资料中描述的检验操作应按批准的方法进行。检验结果应当记录，任何计算应当严格核对。检验记录应当至少包括以下数据：

i.物料或产品名称、剂型;

ii.批号、生产商或供应商;

iii.检验标准和检验规程的依据;

iv.检验结果，包括观察情况、计算结果，以及检验报告的编号;

v.检验日期;

vi.检验人员的签名;

vii.检验、计算复核人员的签字;

viii.清晰的合格或不合格（或其它状态）结论，指定负责人的签名和日期;

ix.所用仪器的编号.

另外还有以下规定：

1）所有的在线监控，包括生产人员在生产区进行的监控，应按照质量控制部门批准的方法进行并记录结果。

2）需特别关注实验试剂、溶液、玻璃器皿、标准品和培养基的质量，应按照书面的程序进行它们的配制和控制，控制水平应与它们的使用和有效的稳定性数据相适应。实验室试剂、溶液、标准品和培养基应标示配制和开瓶日期和配制人签名，试剂和培养基的标签上应注明有效期和特定的贮存条件。此外，对于滴定液，应注明其最后的标定日期和最后的电流系数。

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3）标准品应按使用目的建立，其质量和标化应清晰地说明并记录。除非有充分的证明，最好应以从官方渠道取得的法定标准品作为一级标准品（当证明并有记录表明二级标准品可被溯源到一级标准品，采用二级标准品是允许的）。这些法定物质应用于专著中描述的目的除非经过国家主管部门的许可。

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4）必要时，任何用于检验的物质，其收货日期应在容器上标注，同时注明使用和贮存方法。在某些情况下，在收到检验试剂时或使用前，需要对其进行鉴别或其它检验。

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5）培养基的配制应根据培养基生产商的要求除非有科学的证明。使用前，所有的培养基应进行性能确认。

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6）使用过的微生物培养基和菌株应按照标准规程净化和经过一个防止交叉污染和残留物残留的方法处理。微生物培养基的使用期限应确定、记录并科学地证明。

7）必要时，检验用动物在使用前应被隔离检疫，应在一个确保其适合预期用途的方法下饲养和控制。动物应当有标识，并适当地记录以显示其使用历史。

7、持续稳定性考察

对于持续稳定性考察的规定如下：

1）上市后，应按照持续的适当的计划实施药品的稳定性考察，以发现上市包装产品的与处方有关的任何稳定性问题（如杂质或溶出度的变化水平）。

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2）持续的稳定性考察的目的是在有效期内监控产品的质量并确定产品能在标示的贮存条件下符合质量标准的要求。

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3）持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需考虑待包装产品。例如，当待包装产品在被包装前或从生产厂被运到包装厂，还需要贮存较长的一段时间，应当在相应的环境条件下，评估和研究其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品的考察。

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4）持续稳定性考察计划应有书面方案，结果应有正式的报告。用于持续稳定性考察的设备（特别是稳定性试验箱）应按通则进行确认和维护。

5）持续稳定性考察的计划应涵盖产品有效期，应至少包括以下内容：

i.若可以，每种规格、每个不同批量的考察批次;

ii.相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法;

iii.可接受标准;

iv.检验方法依据;

v.容器密闭系统的描述;

vi.试验间隔时间（测试时间点）;

vii.贮存条件的描述(应采用符合ICH/VICH规定的长期稳定性试验标准条件，并与产品标签上的贮存条件一致);

viii.针对于药品的其它适用的内容

6）持续稳定性考察方案可与提交生产批件申请的初始长期稳定性研究的不同，但应在方案中说明和证明（例如，检验频率或ICH/VICH推荐规范的更新时间）

7）考察的批次和检验频率应能提供足够的数据用于趋势分析。除非另有正当理由，否则每种规格和每种内包装形式的药品，至少每年应考察一个批次（除非当年没有生产）。对于在进行的稳定性考察通常要求用动物进行检验且无可替代的选择时，可通过验证技术确定方法同时，检测频率的确认可考虑减少风险的方法。

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8）在某些情况下，持续稳定性考察应包含额外的批次。如重大变更或生产或包装有重大偏差的批次应进行稳定性研究。任何重新加工、返工或回收的批次也应考虑列入稳定性考察。

9）持续稳定性考察结果应提供给关键人员，特别是质量授权人。当持续稳定性研究是在待包装品或成品生产以外的地方进行时，则相关各方之间应有书面协议。生产商应保存持续稳定性考察结果以供监管当局检查。

10）应对超标或重要的异常趋势进行调查。对任何已确认为超标的结果或重达的异常趋势已影响到放行到市场的批次，应向监管当局报告。可能影响到市场上的批次的，应考虑按GMP实施指南执行并向监管当局咨询。

11）应当对所获得的数据包括稳定性考察的任何临时性的结论进行书面总结并保存，该总结应定期审核。

8、检验方法的技术转移

1）转移检验方法前，转让方应验证待转让的检验方法是遵守生产批件的资料或相关技术资料的。应审核最初的检验方法验证以确保与现行的ICH/VICH的要求一致，在技术转移过程开始前，应进行差距分析并记录以确定需进行的补充验证。

2）检验方法从一个实验室（转让方）到另一个试验室（接受方）的技术转移应在方案中详细描述。

3）转让方案应至少包含以下内容：

i.要执行的检验和相关的待转让检验方法的说明;

ii.额外的培训要求说明;

iii.标准品和待检品的说明;

iv.检品的任何特殊的运输和贮存条件的说明;

v.基于目前方法学验证研究的可接受标准和遵守的ICH/VICH 要求.

4）技术转移结束前，与方案有偏差的项目应调查。技术转移报告应记录过程的比较结果，若可以，还应确认需进行进一步方法再验证的领域。

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从以上内容可以总结出，欧盟GMP对质量控制部分的理念与中国2010年版GMP的基本一致，只是个别细节有所不同，如欧盟GMP对持续稳定性考察的项目并没有明确规定要求全检，但中国2010年版GMP要求全检；另外，中国2010年版GMP中未规定检验方法技术转移，等等。

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另外，在自学过程中，凭自身的英语水平能力，有个别语句翻译不到位，可能会引起一些概念不清或有歧义，将在今后的学习中进一步确认。

文：Rose

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这块得好好学习了，谢谢楼主