[其他] 【十几万制药人都阅读】新版GMP的复验期之辨

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北京-丹丹 发表于 2014-2-15 11:14:20 | 只看该作者回帖奖励

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【十几万制药人都阅读】新版GMP的复验期之辨

2014-02-14 [url=]蒲公英[/url]

在新版GMP涉及物料与产品管理相关条款中，除了对有效期的标识作出规定外，还多处提及“复验期”问题。如第112条规定，仓储区内的原辅料标识应标明有效期或复验期。第113条规定：“只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。”第114条规定：“原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。”第165条规定，物料的质量标准应包括有效期或复验期。GMP原料药附录中对“复验”亦有述及。
“复验期”对不少药品生产企业而言，还是一个陌生的概念。GMP附则中对“复验期”的解释为：“原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期。”对这个解释，不同的企业、不同的认证专家也有不尽一致的理解。不少企业在实施GMP过程中，对如何理解和确定复验期问题存在困惑。笔者一得之见，祈请教正。
   一、       概念之辨
依据我国现行的药品管理法律法规，无论是原料药还是制剂，其标签上均应标示“有效期”，并无复验期一说。所谓有效期，也就是表示药品在规定的贮藏条件下质量能够符合规定要求的期限。目前仍有部分进口药采用失效期来标示使用期限的，即指药品在规定的贮存条件下，其质量达不到国家认可的质量标准和要求，不能继续使用的日期。它与有效期是含义不同的两种表示方法。如某药标明失效期为2015年7月，则该药品可使用到期2015年6月30日，2015年7月1日就失效不能再使用；如标明有效期为2015年7月，则该药可使用至2015年7月30日。可见，失效期表明的是药品开始不能使用的起始时间，有效期表明的是药品能够使用的最后期限，二者容易混淆，应注意区分开。
   复验期的概念在国际上常用于规定化学原料药的使用期限。ICH Q7中明确，复验期是指为确保物料仍可使用而对原料药进行重新检验的日期”。通常有效期（或失效期）和复验期只需要指定一个即可，并且对于原料药来说，更倾向于使用复验期而非有效期。“一种原料药的有效期或复验期，应当基于稳定性研究所得数据的评估，通常会用复验期而不用有效期。”由此可见，新版GMP的“复验期”概念也是参照了国际药品管理相关规定。
国际上，在原料药中，到底是使用有效期（或失效期）还是复验期？关键在于原料药是否稳定。按照ICH Q7指南以及FDA Q7问答的解释，化学原料药一般只规定复验期，只有抗生素和稳定性不好的才规定有效期。规定复验期的到期复验合格即可用于制剂生产，复验期的制定当然还要基于厂家的稳定性数据。规定有效期的用于制剂产品，则制剂的有效期不应超出原料的有效期。化学原料药的再精制(返工)是允许的，且不限定返工的次数，因为再精制能提高原料的纯度，比之前的质量更好。
显然，复验期与有效期是两个不同的概念。经购进时检测合格处于复验期内的原料药固然可以正常使用。已届复验期，经复验合格的原料药也是可以继续使用的。而对标示有效期的原料药，超过期限之后，便不可继续使用。国际上复验期的概念主要是针对原料药，而我国新版GMP提出的“复验期”概念并没有明确针对原料药，何况，国内企业生产的原料药是不可以标示“复验期”的，只可标示有效期。按照GMP相关条款规定，“复验期”概念可以适用于各类物料，同时没有排斥企业对已经标示有效期的物料同时规定复验期。从“复验期”概念的文字上进行理解，复验期应视作使用原辅料企业的自身行为，而非原辅料生产企业的规定动作，这也正是中外“复验期”含义的不同之处。
二、       实施之辨
鉴于我国GMP与国际上通行的“复验期”内涵存在的差异，在具体实施过程中，应当根据企业不同情况，制定相应的操作规程。
1、已经标示有效期的原辅料可以不规定“复验期”。根据我国药品管理法规，药品生产企业购进的原料药及辅料均须在标签上标示有效期。原辅料生产企业标示的有效期均是通过长期稳定性试验并经药品注册部门批准的，具有质量的稳定性、确定性和保证性。药品生产企业在使用这些原辅料之前的验证活动，也是对其质量稳定性的进一步确认。因此，对已经标示有效期的原辅料，应该是可以不规定“复验期”。只有以下两种特殊情况，药品生产企业可以通过复验以确保原辅料质量。一是原辅料的原有包装已被破坏，并被反复打开取用，有可能对其质量发生影响的；二是原辅料储存条件不符合标示要求，可能影响其质量的。如果对有效期内的原辅料正常抽检发现质量缺陷，则涉及其生产厂家的违规问题，不属于复验讨论的范畴。
2、未标示有效期的部分物料应规定复验期。原料药或制剂生产中用到的某些物料，如部分化工产品、中药材、中药饮片、外购提取物、个别辅料及包材等是没有明确有效期的，这就需要药品生产企业根据具体情况及所掌握的专业知识和经验上的判断，分别确定相关物料的复验期。原则上，对未设定有效期的原辅料，其复验期应通过稳定性数据得出。不同品种、不同类别的物料，其复验期不尽一致，企业应注重积累相关的稳定性考察数据，尤其是原料药生产企业，其使用的无有效期标示的化工产品相对较多，从研发阶段开始就应当注意积累相关物料的稳定性数据，以便产品获批投产后，能够比较准确的确定复验期。对中药材和中药饮片及外购提取物的复验期确定，因与其储存条件密切相关，同时其种类较多，其复验期要注意与其品种、类别的匹配，规定统一的复验期是不合适的。
3、首次复验期的确定。未标示有效期的物料购进入库检验合格后，就必须在货位标识上明确复验期。首次复验期的意义实际上相当于有效期。在首次复验期之内使用，其物料质量应该是能够得到保证的。因此，首次复验期的确定非常重要。除了必须积累稳定性数据外，管理人员的经验积累、专业水平以及物料的储存条件等，都很重要，还应当要求物料生产商提供相关的稳定性考察资料。有专业人士提出，对绝大多数物料，其首次复验期的确定原则上从物料生产之日起，不应超过3年，笔者尽管认同这样的观念，但绝不是认为各种物料都可以按照3年来确定复验期。复验期是由不同物料的特性所决定的。
4、复验间隔时间的确定。凡是未标示有效期物料，首次复验期届临前，复验合格，是可以继续使用的，但还可以使用多长时间以及再次使用时如何确保质量，是一个需要商讨和明确的问题，实际上是复验间隔时间的确定问题。笔者认为，在缺少相关稳定性数据确认的情况下，过了首次复验期的物料，应做到每次使用前均例行抽检。抽检的结果既可以作为物料质量保证的依据，同时也为确定复验间隔时间提供数据支撑。比如，某化工原料购进时确定的首次复验期为两年。复验期届满后，抽检合格。该物料每两个月使用一次，每次使用前，均进行抽检，连续使用一年，抽检6次的结果均未发现异常。其后续购进的同品种物料，其复验间隔至少可以确定为6个月以上，并且复验间隔期还可以随着数据积累时间的增加而变化。
5、物料复验次数的确定。过了首次复验期，并按照设定的复验间隔复验合格的物料，从理论上讲是可以持续循环使用的，但目前国内的一些观念大都不支持物料的无限制复验，但谁也没有能够提出到底可以复检多少次，也未见明确复验物料的最长使用期限。《药品GMP指南》指出：“物料可以进行多少次复验，复验期的长短以及每次复验后延长多少，应基于物料本身的性质和特点进行具体判断。”笔者认为，这样的表述还是比较实事求是的。客观上，药品生产企业的绝大多数物料也不可能大量存储而长期循环使用下去的。在GMP认证检查过程中，需要注意企业的相关规程，对个别特殊物料需要有符合规范的合理解释。
6、复验项目的确定。对原辅料而言，复验项目应当根据物料性质、历史数据、杂质变化数据和使用目的的影响程度来决定。相关GMP培训资料均建议，复检的依据仍然是产品质量标准。在确定复验间隔期过程中，一般应采用全检方式。待积累了一定的稳定性考察数据后，可以再行对复验项目进行增减，一般应注重关注纯度、含量和杂质测试等项目。至于部分包材的复验，明确几个关键质量指标即可。