世界卫生组织药物词典（WHODrug）

世界卫生组织药物词典（WHODrug）

　　世界卫生组织药物词典（WHODrug）：是药物编码最重要的词典，已被制药公司、临床研究机构和药物监管部门广泛使用。

　　WHODrug在临床试验中用于合并用药的编码，在药品上市后监测中，则用于个例安全性报告中的药品名称编码，以加快信号检测。美国FDA已要求申办方在提交至生物制品审评和研究中心的电子数据时采用WHODrug词典。CDISC中的药品名称须采用WHODrug，SDTM中的药品分类变量（CMCLAS）需参照WHODrug中ATC第三层级（药理学亚组）。日本药品及医疗器械管理局（Pharmaceutical and Medical Devices Agency，PMDA）要求从2003年3月开始申办方在提交电子数据集时，必须采用WHODrug对合并用药进行编码。1)

　　官网：https://who-umc.org/
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一、WHODrug词典的发展

　　WHODrug 起源于药品不良反应监测：

• 1968年WHO开始推行国际药品监测计划，旨在收集和交流药品不良反应报表；
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• 1970年在日内瓦成立WHO药物监测中心；
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• 1978年该中心迁至瑞典乌普萨拉;
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• 1997年更名为UMC（Uppsala Monitoring Centre，乌普沙拉监测中心）。
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　　UMC作为WHO药物监测国际合作中心，是全球性药品不良反应监测机构。UMC在收集药品不良反应报告时发现，对于药品名称及不良反应名称，如果没有标准的术语集，收集的报告对于不良反应报告的分析意义不大。因此UMC与1968年发布了药物词典WHODrug，并负责该词典的维护及更新。此外UMC还开发了药品不良反应术语集WHO-ART。

　　UMC通过收集来自参加WHO国际药物监测计划的130多个成员国的个例药品不良反应报告（ICSR），建立全球ICSR数据库系统VigiBase。UMC在收集药品不良反应过程中，不断更新完善WHODrug词典。新的药物名称按常规进行分类和添加，最快可在3个工作日内添入。不在市场上进行销售的药物，被标记为“old form”，并不会从词典上删除。

二、WHODrug词典的内涵和相关产品

　　WHODrug广义上称为WHODrug Global，包含4种词典：

• WHO-DD（WHO-Drug Dictionary）世界卫生组织药物词典
  
• WHO-DDE（WHO-Drug Dictionary Enhanced）世界卫生组织药物词典增强版
  
• WHO-HD（WHO Herbal Dictionary）世界卫生组织草药词典
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• Combined Dictionary 综合词典
  * C4 B) s& d% T- U& k+ t3 J
  

　　在2005年之前，WHO-DD是唯一的词典，随后发布了其他词典。

　　UMC专门为中国建立了特有的编码词典WHODrug Global Chinese，订阅WHODrug Global的用户从2019年9月其可免费获得WHODrug Global Chinese。中文版与英文版采用相同的字典结构。

! S& H2 S9 j, F) p  F- h4 ^2 S( b1、WHO-DD

　　WHO自1968年起负责编撰已知药物的词典WHO-DD，该词典包括所有向WHO报告的已生产的药物，包括仿制药和专利药。

　　WHO-DD适用于2005年前订购该词典并且未升级至WHO-DDE的用户。

2、WHO-DDE

　　UMC于2005年发布了WHO-DDE，也是迄今最综合的药物词典。

　　与WHO-DD不同的是，WHO-DDE包含了一个更及时的数据系统，并且包括IMS Health公布的最新发布的药物。（IMS Health公司是收集全球药物使用信息的国际公司，随时更新上市的药品信息。）

4 D. _& g3 P. T4 M! |% p( E; t3 d+ J　　WHO-DDE最主要的优点：

• 数据资料连续准确，能即时更新；
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• 检索简单灵活，具有在不同程度上进行准确分析的分类结构；
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• 采用WHO药物数字编码系统和ATC分类系统进行化学分类和治疗分类；
  
• 采用独立软件的电子格式，用户操作更方便。
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　　目前所有的新用户都将收到WHO-DDE，2005年后的WHO-DD仅提供给2005年前购买且未升级至增强版的用户。

) O6 A, l3 I5 e8 a1 i! t! n3、WHO-HD

　　该词典发布于2005年，主要目的是为了更好地采集草药天然成分的信息，当前版本包含了常用草药和传统草药。

　　在WHO-HD发布之前，草药的合成物已被录入WHO-DD，这些药物信息目前已全部包含在WHO-HD中，而且今后所有草药相关信息将只收录在WHO-HD中。

　　WHO-HD所有条目都按草药解剖治疗化学（HATA）分类系统进行编码分类。根据植物和植物成分编码，而非其分子和盐类。WHO-HD包含了草药产品的商品名。

　　WHO-HD也收集来自IMS Health的草药相关的数据资料。

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$ t5 H' Q9 }' [' B8 C4 |4、综合词典

　　WHO-HD可作为独立的词典发布，或者是WHO-DD或WHO-DDE的组合。

　　综合WHO-DDE和WHO-HD的综合词典在最大程度上覆盖了药物名称，并且其内容没有重复。内容上，WHO-DD和WHO-DDE主要包括常规的药物信息，同时也包括一些特殊类型的产品。

　　包含：医疗产品、草药药品、疫苗、营养补充剂、放射性药物、血液制品、诊断制剂和顺势疗法等。

　　不包含：医疗设备、自检的试剂盒、消耗品（如牙膏）以及化妆品。

　　WHO-HD仅含有草药天然来源的有效成分。

　　所有WHO-Drug词典仅收录人用药物。

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WHODrug词典的A、B、C三种格式

　　A格式：1992年开始使用，2002年停止使用。该格式通过ATC编码分类确认药物的活性成分和治疗方法。

　　B格式：在A格式基础上进行细小修改。分为B-1格式、B-2格式。该格式将药物名称转化为更多有用的信息，包括活性成分、药物代码、ATC编码等。

　　　　B格式在每个国家都是独立的，但不包含药物的剂型和剂量。

　　　　B-1格式中，药物名称和药物代码可以被重复。

　　　　B-2格式中，药物名称和药物代码都是唯一的。故B-2格式被作为标准格式及最常用的词典格式，被广泛用于临床试验中的药物编码。

　　C格式：2002年发布的一种新的词典格式。该格式包含的药物信息更丰富，包含在不同国家上市的信息以及不同的剂型信息。

　　　　C格式的药品识别码包括药物名称及其说明、药物剂型、规格、市场授权持有人、国家、药物代码，具有唯一性。与B格式比较，C格式采用了药物最常用的适应症进行ATC编码。

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/ j. D' t) ]/ U$ Q0 Q0 D5 yWHODrug Global

　　UMC于2017年颁布了标准化、流线化的新产品WHODrug Global，它集合了WHO-DD增强版和WHO-DD草药版的内容。

　　WHODrug Global 2017年起每年3月和9月由UMC更新两次。

! R! L3 M% V  k/ `6 c; q; NUMC开发的实用产品：

　　1、药物词典浏览器（the WHO Drug dictionary browser）

　　可以帮助使用者方便检索药物名称以及相同成分的药物比较。

$ Y7 c( y$ X9 g" a　　2、新开发的浏览器：WHODrug insight

　　上述浏览器的拓展，融进了标准药物分组、WHO药物词典变化分析工具的功能。（见下面3、4）

　　3、标准药物分组（standardized drug grouping，SDGs）

　　是WHODrug用户组创建的药品分类，按药理或者药物代谢途径进行分类。

　　通常情况在临床试验中，患者纳入标准、排除标准中含有对既往用药和目前用药的要求，创建这样的药物清单费时费力。譬如某一临床试验在纳入患者时要求患者目前未使用非甾体类抗炎镇痛药物，如果没有SDGs，申办方需搜索整理市面上所有非甾体类抗炎镇痛药物的名称。如果使用SDGs，有了一个基于药理分类的药物词典库，则会大大方便临床试验患者选择，减轻工作量。

　　4、WHO药物词典变化分析工具（WHO Drug dictionaries change analysis tool，WHO DDs CAT）

　　用于记录WHODrug版本更新时（包括修订、增加、删除）的变化。

2 R% I, s* l9 M6 \$ |, e; ?- @三、WHODrug代码及WHODrug编码术语选择

　　WHO-DD及WHO-DDE都是通过药物识别码/药物代码分类体系和ATC分类体系相联的。

　　WHO-DD和WHO-DDE中，药物代码与ATC代码有固定的对应关系。每个ATC代码下可对应多个药物代码，一个药物代码可对应一个或多个ATC代码。

　　WHO-DD中的所有药物词条都指定到至少一个ATC，通常是第四层。

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  y' P$ t2 S1 i! H' a（一）药物代码分类体系

　　药物代码由3部分组成：药物记录号（6位数字）+第1序列号（2位数字）+第2序列号（3位数字），共11位数字。

　　药物代码是B-2格式中的重要编码，每个药物代码都是有含义的，不仅是药物唯一的识别名，也提供药物中活性成分和活性底物为盐或酯的信息。所以，药物代码能提供药物的化学成分信息。

　　每个代码对应相应的词条分为两类，分别是首选药名（Preferred Name，PN）和商品名称（Trade Name，TN）。首选药名通常是药物的通用名或有效成分，如果药物有多种成分，首选药名则为所有有效成分的组合。商品名称是药品销售时使用的名称。注意：有的商品名称用于多种商品，可能对应多种不同的有效成分，这样的商品名称被称为非独特商品名称（Non-unique Trade Names）。

　　为保证编码结果精确，如研究者输入的是一个非独特商品名称，需要确认有效成分，才可以选择药物代码。

　　1、药物记录号（6位数字）：对应一个单一成分的化学底物或多组分药物的第一个商品名。

　　化学底物相同的单一成分的不同药物，无论为盐或酯，其药物记录号相同；含有相同活性成分的不同复合物也具有相同的药物记录号。

　　2、第1序列号（2位数字）：代表药物活性化学底物的盐或酯

　　第1序列号显示为数字“01”，代表不含盐或酯的基础物质；“01”以上的数字表示活性化学底物含有盐或酯。

　　3、第2序列号（3位数字）：代表具有相同成分的通用名和商品名。

　　首选药名的第2序列号为001。

（二）ATC分类体系

　　ATC是解剖（Anatomical）-治疗（Therapeutic）-化学（Chemical）分类法的简称，是一种药物的系统分级分类，建立在该系统上的药物代码称为ATC代码。

　　WHODrug词典采用ATC分类体系对药物进行分类，该体系由位于挪威奥斯陆的WHO药物统计方法协作中心于1976年发布，并负责维护。现已成为WHO药物应用研究的国际标准和WHODrug词典的组成部分。

　　ATC分级分类体系，不仅能表明药物的治疗学和药理学分类，也有利于对药物进行不同级别的分析与汇总（例如：按照药物的治疗目的、作用部位、化学结构等）。

　　该体系将所有药物按照其治疗的解剖学器官/系统、治疗学、药理学和化学特点进行5类分级。药物编码是按照上述5个级别，由字母与数字间隔组成的7位代码形式：

• 第一级（ATC01级），1位字母，代表药物的解剖学分类，共14大类；
  0 U! ]/ `1 S. j, G, o, x2 h
• 第二级（ATC02级），2位数字，代表药物的治疗学分类；
  ( H$ z% L3 f4 G6 }; {
• 第3J（ATC03级），1位字母，代表药物的药理学分类；
  % H$ M+ e6 x  Y+ n7 u. y
• 第四级（ATC04级），1位字母，代表药物的化学分类；
  , W9 h; C/ O  N( o; I1 J/ w' x
• 第五级（ATC05级），2位数字，代表药物化合物上的分类，即化学物质。
  
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5 {; v* T$ D$ u# R8 S- w& K. C# P　　WHO-DD中具有相同化学名的药物，因其治疗目的不同，给药部位、给药途径不同而有多个ATC代码。分类基本原则：

• 基于一个给药途径对应一个ATC分类编码的基本原则，依据药物活性成分的主要治疗学将其进行分类；
  
• 速释片和缓释片具有相同的ATC分类；
  
• 当同一药物含有不同的治疗用途，并且含有超过2个以上的剂量或给药途径时，该药可能会有1个以上的ATC编码，对于含有局部或全身使用的不同剂型的药物也会有不同的ATC分类；
  
• ATC04层级上同时有化学分组和药理学分组，将优先采用药理学分组；
  
• 新加入药物在ATC04层级上没有相应的亚组，其将被归类为其他组别；
  
• 对于多组分药物，该药物的主要临床用途决定了其ATC分类；
  
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（三）基于ATC分类体系的WHODrug编码指南
WHODrug编码的基本原则：

　　1、保证数据质量。

　　对不明确的缩写、信息矛盾、拼写错误、不符合要求的语种、数据不在WHODrug词典包含范围内、药物名称与适应证或给药途径不符等令人困惑或无法理解/识别的数据，需要发质疑要求澄清。

　　2、明确药物的活性成分。

　　药物应在首选名称（preferred name）层次可以确认。

• 如通过现有数据无法确定药物活性成分，需要发质疑要求添加记录。
  
• 如果无法确认有效成分是否含盐或酯的化合物，可以选择相应的基础物质代码。
  
• 如果活性成分无法得到确认，可以通过给药途径和用药目的将药物概括匹配至最接近的代码。
  
  

　　3、编码选择层次为商品名称或首选名称。

• 如果数据记录了商品名，将数据编码为商品名称。
  
• 如果无商品记录，将数据编码为首选名称。
  
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　　4、合理选择ATC。

　　如果一种药物可匹配多个ATC编码，可根据药物的给药途径、适应证、化学成分，选择出一个最恰当的ATC编码，如给药途径即适应证数据缺失，选择最常用的ATC编码。申办方可以根据试验需要指定药物对应的ATC。

& ^) V4 ?* N# a: s! Z　　5、维生素、矿物质、草药、顺势疗法、饮食补充剂、营养补充剂、草药提取/浓缩物质应编码为最接近代码。

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术语选择规则：

　　1、错别字、笔误

• 如不影响理解记录的意思，无须发质疑。
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• 如记录意思模糊、有歧义，应发质疑要求澄清。
  ; {* B4 V- ~% }9 g
  , {7 r8 a5 z9 s* i. Y1 M4 Y

　　2、缩写、简写

• 记录意思模糊、有歧义，应发质疑要求澄清。
  
• 对于常用的无歧义缩写，例如单位缩写ml、mg，剂型缩写SR、AMP等无须发质疑。
  
  ; p" n8 U; d; u

　　3、化学式

　　化学式可以编码为对应化合物名称。例如：CaCO3-可编码为Calcium carbonate。

　　4、记录了商品名

• 如果记录中报告了商品名，词典中有完全相应记录，优先编码为商品名；
  
• 如商品名对应的活性成分确定，词典中无该商品名，选择编码为活性成分的首选名称；
  
• 如商品名对应的活性成分盐基不确定，可编码为对应的活性底物。
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. y& I  o+ n; S% Z9 ]　　5、同时记录了商品名与活性成分

　　编码为商品名，如记录的商品名与活性成分不符，发质疑要求澄清。

2 Q$ L6 I/ R" c6 m7 D　　6、记录了活性成分名称

　　编码为活性成分，或第二序列号为001的TN。如活性成分的盐基或酯化物形式在词典中不存在，可记录成相应活性底物。

　　7、胰岛素

• 如胰岛素的商品名独特，可编码为商品名；
  
• 如没有提供商品名，应确定胰岛素的来源（human，porcine，chemically modified）以及活性时长（aspart，regular，lente）。
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　　WHODrug词典为医疗机构提供了标准化、格式化的药物信息，但由于其复杂的编码体系，要求研究者采用词典中设定的药物代码收集数据几乎是不可能的。因此，在临床试验中，常规的操作是：

　　研究者填写药物名称（通用名或化学名）和用药适应证，由数据管理的编码人员根据药物名称与词典匹配，得到药物代码，确定药物首选名称，从而获取所对应的ATC代码。

　　若某首选名称对应了多个ATC码，需要根据本次用药的适应证，确定唯一的ATC码，因此相同的药物可以对应不同的ATC码。

　　药物编码后的统计分析，通常是按照A-T-C3J分类进行汇总，也可以按照5级代码进行汇总。

　　WHODrug在功能上推出编码的机器人Koda，基于UCM设计精密的算法及AI机器语料库对药品进行智能编码。Koda可根据模糊的Verbatim对药物进行编码，供用户选择。随着语料库的累积，编码也会更加精确。

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( h& c0 v; d  E8 T四、WHODrug的应用

　　WHODrug的核心是词典数据库，但是在实际应用时需结合浏览器使用。在使用浏览器时，可输入商品名、成分或ATC代码等进行药品检索。

　　WHO-CC支持中文检索。当检索出现多个结果时，WHODrug还提供了比较功能，可以对检索出的药品的商品名、药物代码、活性成分、通用名、ATC代码、上市许可持有人等信息进行比较。

  f& t; g2 _( L& v- r价格

　　对于不同机构应用WHODrug，其价格策略是不同的。UMC对WHO成员国的药品不良反应监测中心或药物警戒中心免费使用，对于企业则是收费的。

　　WHODrug的价格取决于站点数、每个站点的用户数及更新频率。在购买词典时，按照更新频率可分为每年一次、每年更新两次、每年更新四次三个等级，更新频率越快，所需的花费也越高。具体价格可在UMC网站查询。

　　如果药企委托CRO进行临床试验，需要药企与CRO公司同时具有WHODrug的使用权。

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1) 《临床试验数据管理学》, 第十九章第三节. 夏结来，黄钦 著. 人民卫生出版社. 2020
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