中医循证临床实践指南制定面临的问题与应对策略

作者：王波，詹思延，刘保延

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临床实践指南( clinical practice guidelines，CPGs)是针对特定临床情况系统制定的、帮助临床医师和患者做出恰当处理的指导性意见( 推荐建议)［1］。遵循临床实践指南能够降低临床实践的不一致性，减少不同医疗机构和不同临床医师间医疗水平的差异，避免不必要的诊断试验，防止采用无效的治疗手段，从而给患者以最经济有效的治疗，是规范临床行为的重要举措［2］。1996 年 Sackett DL 提出了循证医学( evidence-based medicine，EBM) 的理念，即在制定个体患者的医学决策时，审慎、明确、明智地使用当前最佳的证据［3］。随着循证医学的提出和发展，采用循证的方法制定指南已经成为国际上临床实践指南制定的主流趋势与共识。在系统评价现有证据的基础上制定的循证临床实践指南，是连接研究证据与临床医疗实践的桥梁。与主要基于专家共识的临床实践指南相比，循证指南更具科学性和权威性［2］。广泛应用循证临床实践指南也已经成为过去十多年里临床领域最实质性的改变［4］。因此，中医的临床实践指南同样应当是循证的［5］。1 中医循证临床实践指南制定面临的一些问题迄今为止，中医领域所制定的循证临床实践指南是非常有限的［5］，一定程度上是因为中医循证指南制定面临着一些问题。1. 1 个体化治疗 对于许多中医疗法而言，支持这些疗法的理论基础需要中医师在对个体的病情进行检查和理解的基础上，对疗法进行一些修改( 如加减药方) ，即个体化治疗。中医业界亦对一些随机对照试验提出了批评，认为其未能考虑到中医个体化治疗的特点( 未针对不同的患者对疗法进行必要的修改) ，因而其结果并不能代表真实的中医治疗效[6］。个体化治疗的特点为中医临床研究的实施带来了相当大的方法学挑战，从而也导致了中医循证指南制定的难度。1. 2 研究质量1. 2. 1 高质量中医疗效评价研究的缺乏 在中医疗效评价上，有大量的描述性数据，却缺乏设计良好的临床试验［5］。尽管在针灸、中草药等治疗措施方面已发表了一些随机对照试验［7 －10］，这些试验的阳性结果与方法学质量有时却存在着负性关联［11，12］。刘建平等［13］发现，国内发表的中医药随机对照试验质量较低，尤其是对随机化的错误理解与使用。在 176 篇国内发表的中草药治疗慢性乙肝的随机对照试验中，仅10% 报告了随机化的方法，20% 的研究在组间随机的例数上存在明显的不均衡( P ＜ 0. 05) ，难以用随机的原则加以解释［14］。足够的、高质量的中医临床研究的缺乏，也严重妨碍了中医循证指南的制定。1. 2. 2 假对照试验的质量评价 有些中医治疗措施( 如中草药) 是可以实现安慰剂对照的; 而有些治疗措施( 如针灸) 则使用假对照( sham control) 来实现盲法［15，16］。此时，如何评价假对照在盲法上是否成功，也关系到中医临床研究结果的内部有效性。1. 3 报告偏倚1. 3. 1 发表偏倚 补充与替代医学领域同样存在着发表偏倚( publication bias) 问题，甚至比西方医学更加复杂，在该领域主流期刊上发表的多数研究具有阳性结果［17］。Vickers A 等［18］发现，1995 年 6 月以前被 Medline 收录的、在中国开展的针灸疗效评价研究均为阳性结果，提示了发表偏倚在补充与替代医学领域的高度可能性。当合格研究的数量较少时，甚至难以判断发表偏倚是否存在，从而影响指南中循证建议的分级。1. 3. 2 索引偏倚 索引偏倚( index bias) 在补充与替代医学领域尤其严重。主流数据库对补充与替代医学领域期刊和文献的索引常常存在不完整或不正确［19］。在美国补充替代医学国家中心( National Cen-ter for Complementary and Alternative Medicine) 和美国国家医学图书馆( National Library of Medicine) 所识别的所有补充与替代医学期刊中，仅 10% 在 Medline 中进行了索引［20］。1. 4 安全性评价 一个常见的误解是，取诸天然的中草药对人体无害［21］。中草药的不良反应( adverseeffects) 可能来源于其中的生物活性成分、污染物（如重金属、农药残留) 或中西药相互作用［22，23］。许多中医疗效评价研究忽视了对安全性的关注，只有 30% 的中医随机对照试验报告了不良反应，而且多数信息含糊不清［24］。这为中医临床干预的安全性评价和循证指南制定带来了困难。2 针对这些问题的应对策略 我们全面检索了补充与替代医学领域现有的循证临床实践指南制定方法，并与目前公认标准的对抗医学循证临床实践指南制定方法( NICE 方法［25］和 SIGN 方法［26］) 进行优化组合，以获得针对以上问题的可能解决策略。在检索补充与替代医学领域现有的循证临床实践指南制定方法时，我们使用高灵敏度的检索策略检索了以下电子数据库: PubMed，EMbase，NGC Annotated Bibliographies和 Cochrane Library( 2010 年第 2 期) ; 使用 Google 在Internet 进行了检索; 对合格研究的参考文献及引文进行了检索; 并联系咨询了 WHO 西太区、National Guide-line Clearinghouse 指南方法学专家以及国内中医领域循证医学专家。循证临床实践指南的制定包括 9 个主要步骤( 图 1) ，以下为通过上述方法所获得的、针对逐个问题的可能应对策略。2. 1 个体化治疗问题 在形成临床问题阶段，需要明确合格研究的纳入排除标准。针对需要实施个体化治疗的中医临床治疗措施，可考虑纳入实用性随机对照试验( pragmatic randomized controlled trials) 。在实用性随机对照试验里，患者被随机分配给不同的中医师接受治疗，而不是分配到不同的特定治疗组。中医师依据中医理论基础，为每个患者提供个体化治疗［27］。这种设计使得中医临床实践以其传统的方式得以实施，因而在补充与替代医学领域受到了越来越多的重视［28］。在实用性随机对照试验里，医生诊疗水平上的差异、盲法实施上的困难可能会影响研究结果的真实性。2. 2 研究质量问题 评价研究质量时，在实用性随机对照试验中，对研究对象或实施临床服务者实施盲法是非常困难的，需要关注结局评价人员是否对分组状况保持未知。此外，还需关注实施临床服务者( 中医师) 的资质、经验和培训经历，这些会影响结果的外部有效性。在假对照试验中，还应关注假对照是否成功实现盲法。通过问卷询问患者在他们看来自己接受的是何种治疗( 干预或对照) ，如果干预组与对照组的回答相似，表明盲法是成功的。如果两组回答接受治疗或对照的比例差别悬殊，或者研究者未进行这种调查，则降低了结果的内部有效性。除盲法以外，对所有的随机对照试验( 包括解释性随机对照试验和实用性随机对照试验) ，应严格评价其是否实施了真正的随机化，是否实施了分配隐藏，是否对结局数据进行了充分的随访。当缺乏证据或证据总体质量很低时，难以形成指南建议。在这种情况下，一方面可形成研究建议，发起高质量的临床研究;另一方面可考虑基于专家共识形成指南建议，这一过程应采用正式的专家共识法，如名义群体法( nominalgroup technique) 、德尔菲法等。2. 3 报告偏倚问题 在检索合格研究文献时，主要检索渠道包括电子数据库、手工检索、参考文献与引文检索、专家咨询和试验注册库检索。电子数据库包括基本数据库、补充与替代医学专门数据库( special-ized CAM databases) 和卫生经济学数据库 3 类。基本数据库至少应包括 Medline，EMbase，Cochrane 图书馆和 CBMdisc，还应考虑日文数据库和韩文数据库。补充与替代医学专门数据库至少包括以下 10 个: Al-lied and Complementary Medicine Database ( AMED) ;Cochrane Complementary Medicine Trials Registry; AltHealthWatch; HerbMed; Manual，Alternative and NaturalTherapy Index System ( MANTIS) ; Natural Products alert( NAPRalert) ; International Bibliographic Informationon Dietary Supplements ( IBIDS) ; Hom-Inform; The Ar-thritis and Complementary Medicine Database（ AR-CAM ) ; Complementary and Alternative Medicine andPain Database ( CAMPAIN) 。卫生经济学数据库可包括: NHS Economic evaluation Database( NEED) ，HealthEconomic evaluation Database ( HEED) 和 Health Tech-nology Assessment( HTA) Database。手工检索用于未被电子数据库收录的期刊和会议文摘。由于数据库对中医领域文献索引常常不完整，除主题词检索外还应使用涵盖范围广泛的关键词( extensive keywords) 进行检索。检索策略不应对语言、检索时间段进行不合理的限制。发表偏倚可以通过漏斗图、统计学检验( Begg 秩相关法、Egger 加权回归法) 、计算失安全系数等方法进行检查。然而要从根本上解决这一问题，则需要建立并严格实施临床试验注册制度。2. 4 安全性评价问题 在确定合格研究的纳入排除标准时，对于中医临床治疗措施，除了有效性之外还应关注安全性结局; 对有效性的评价主要纳入随机对照试验，对安全性( 尤其是长期、罕见的不良反应)的评价则还需纳入队列研究、病例对照研究等观察性研究。提取数据时，如研究对安全性结局的报告含糊不清时，应联系研究者索要相关数据。要从根本上解决研究安全性结局报告不足的问题，有待于研究报告标准的提出与实施。2006 年 ConSORT 小组公布的《草药随机对照临床试验的报告: ConSORT 声明细则》［29］和 2008 年公布的《明晰报告中医药随机对照试验中中药的毒副作用》［30］为中医领域临床研究安全性结局的报告提供了一些标准。对于长期或罕见的有害效应而言，随机对照试验往往难以发现。因而观察性研究( 特别是队列研究)在关注长期或罕见不良反应上具有重要的和不可替代的价值。既往的证据质量分级系统主要关注随机对照试验，而 GRADE( the grading of recommendations assess-ment，development and evaluation) 证据质量分级系统同时关注了来自观察性研究的证据，可用于对安全性结局的证据总体质量进行分级。GRADE 证据质量分级系统( 表 1) 是由 80 余位国际指南方法学专家在对已有的 57 个证据质量分级系统进行系统综述和严格评价的基础上制定的［31，32］，其中包涵了对观察性研究的证据质量分级。制定中医循证临床实践指南面临的问题在很大程度上来源于开展合理设计的、高质量的中医临床研究面临的挑战，是非常多样化复杂的［5］。除了我们的研究所总结的几项挑战之外，还可能存在许多其他障碍。例如，对于疾病本质的理解，中医和西医在支撑理论体系上存在着根本性的不同，从而导致在疾病、干预或结局指标上存在重要差异，这种差异甚至可能在中医领域内部存在。

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