德克萨斯大学MD安德森癌症中心的白血病研究教授Michael Andreeff博士领导的研究团队发现,在早期临床试验中,即使关键蛋白p53发生突变或完全缺失,ONC201依然能够引起肿瘤细胞死亡。一半以上的恶性肿瘤病例都会出现这种功能障碍,即p53蛋白突变或完全缺失,这种功能障碍会提高癌症的恶性程度及其对常规化疗的耐药性,因此迫切需要提出新的治疗方案加以解决。
这项临床研究的结果发表在《科学信号》2月16日的在线版上。Oncoceutics公司和MD安德森在2015年1月达成合作联盟,并共同开发出了临床首创新药ONC201。该药比较有趣的地方就在于它能够在杀死癌症细胞的同时不伤害到健康细胞。此前,Andreeff和其他研究人员已针对ONC201开展了大量的临床前研究。
“p53异常所致的恶性血液疾病的临床治疗挑战就在于,治疗这类疾病所需要的是新的治疗方法而不是常规的化疗,”Andreeff说。“我们发现,ONC201可引起淋巴瘤和急性白血病患者的肿瘤样本中的p53非依赖性细胞死亡以及细胞系细胞周期阻滞。”
部分患者的肿瘤样本具有与不良预后相关的基因异常,或者含有对淋巴瘤和骨髓瘤的常用药ibrutinib和bortezomib产生了耐药性的细胞。此外,小鼠研究表明,ONC201能够引起AML细胞和白血病干细胞的死亡,而不会引起正常骨髓细胞的死亡。
ONC201还通过应激信号增加了应激诱导蛋白ATF4的生物合成,这些信号类似于细胞反应UPR(未折叠蛋白反应)和ISR(整合应激反应)产生的信号。每个细胞蛋白都必须正确折叠才能保证细胞的存活。UPR主要是对未折叠蛋白产生应答,UCR延长或过量最终会导致细胞死亡。利用相似的机制,营养缺乏和病毒感染就会引起ISR,上述这些反应和ONCO201药物治疗通常就会诱导ATF4合成,而ATF4具有打开或关闭特定基因指令的能力。
“ONC201可增加恶性血液疾病患者的造血细胞中的ATF4水平,从而促进肿瘤细胞的死亡,”Andreeff说。“然而,和UPR和ISR不同的是,ONC201治疗中ATF4的增加促进细胞死亡并不是通过标准的分子信号来调节的,这代表了一种新的促使肿瘤细胞死亡的机制,即无论p53是否异常,ATF4也能促使肿瘤细胞死亡。现已有明确证据表明,ONC201在治疗恶性血液疾病方面具有潜在临床价值。MD安德森最近已启动白血病和淋巴瘤患者的ONC201临床试验。”
原文链接:
https://www.mdanderson.org/newsroom/2016/02/first-in-class-drug-.html