汤森路透2015年1-4月药物快讯汇总

汤森路透2015年1-4月药物快讯 — 帮助您及时把握药物研发动态

资料简介：一共4楼，1楼1个月，请越楼查阅！ 配有目录哦！

目录:

• 中国批准 Epidaza 治疗外周治疗银屑病的临床前试验
• FDA 批准 Natpara 治疗甲状旁腺功能减退患者的低钙血症
• FDA 批准 Triferic 用于 CKD 补铁及保持血红蛋白
• 新型补体抑制剂报告结果前景喜人
• FDA 批准 Bristol-Myers Squibb 公司 Evotaz 治疗 HIV-1 感染
• 新型 InhA 抑制剂治疗 MDR-TB 结果前景喜人
• 新型抗生素对革兰氏阳性菌有效且未检出耐药性
• KalGene 与 NRC 达成授权协议开发阿尔茨海默病治疗药
• Janssen 公司 γ-分泌酶调节剂在 AD 模型中有效
• 新加压素 V1A 受体拮抗剂可影响社会认知
• GlyT1 改善 ASD 小鼠模型的认知和社交能力
  
  

正文：

中国批准 Epidaza 治疗外周 T 细胞淋巴瘤

　　Chipscreen Biosciences 公司的 Epidaza(R)（chidamide）获中国监管批准，这是世界首个口服给药的亚型选择性组蛋白脱乙酰基酶 (HDAC) 抑制剂，用于治疗复发性或难治性外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL)。Chidamide 可特异性针对 I 类 HDAC 的亚型 1、2 或 3 及 IIb 类 HDAC 的亚型 10。中国和西方国家的 PTCL 亚型分布存在显著差异，侵袭性淋巴结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤鼻腔型 (ENKL) 是中国人口的主要亚型。多项临床试验正在对 Chidamide 单药或联合化疗药治疗各种血液或实体癌症进行研究（Chipscreen Biosciences 新闻稿）。

小分子 JAK1/TYK2 抑制剂治疗银屑病的临床前试验

　　最近证明促炎因子 IL-22 在银屑病的病理机制中发挥着核心作用。通过 IL-22 传导信号依赖于非受体酪氨酸激酶 JAK 家族的两个成员 JAK1 和酪氨酸激酶 2 (TYK2)，其中 JAK1 认为代表的是主导通路。根据这一知识，在 Saerum 与 SRI International 公司联手开展临床前研究，评价了小分子 JAK1/TYK2 抑制剂 SAR-20347。使用细胞系和人 PBMC 的体外检测表明，SAR-20347（1 - 10 nM）以剂量依赖方式抑制了 JAK1- 和/或 TYK2-相关信号传递 IL-12/IL-23、IL-22 及 IFN-α 受体的信号传递。在活体内研究中，SAR-20347 治疗野生型小鼠导致 IL-12-依赖性 IFN-γ 生成及 IL-22-依赖性血清淀粉样蛋白A 明显减少，使其水平接近 TYK2 突变小鼠的观察水平。这一发现提示这些模型，SAR-20347 最可能通过 TYK2 发挥作用。因此，用咪喹莫特诱发皮炎小鼠调查了 SAR-20347 的活性，这一银屑病模型的特点是促炎细胞因子水平升高。SAR-20347 使疾病病变显著改善，与野生型对照小鼠和 TYK2 突变小鼠相比，减少了银屑病小鼠皮肤脱屑和发红。病情改善归因于角蛋白细胞活化及促炎细胞因子水平降低。这项研究提示，JAK1/TYK2 抑制可认为是银屑病一条有前景的治疗策略（Works, M.G. et al.J Immunol 2014, 193(7): 3278)。

FDA 批准 Natpara 治疗甲状旁腺功能减退患者的低钙血症

　　FDA 批准了 NPS Pharmaceuticals 公司的 Natpara(R)（重组人甲状旁腺素）作为钙和维生素 D 的补充，用于治疗甲状旁腺功能减退患者的低钾血症。NPS 预计在 2015 年第二季度推出该药，并实施“风险评价及减轻策略 (REMS)”降低骨肉瘤风险。Natpara 的 BLA 包括了关键性 III 期试验 REPLACE 的数据（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT00732615）。EMA 最近启动了对 NPS 公司 Natpar(R) MAA 的评审（见 2014 年 12 月 3 日《汤森路透药物新闻》）（NPS Pharmaceuticals 新闻稿）。

FDA 批准 Triferic 用于 CKD 补铁及保持血红蛋白

　　FDA 已经批准了 Rockwell Medical 公司药物Triferic(TM)（可溶性焦磷酸铁）的商售，用作透析依赖慢性肾病 (CKD) 成人患者的补铁制剂以维持血红蛋白。FDA 审阅了该公司临床总体计划的安全性和疗效数据，其中共 1400 多例患者接受了 Triferic 治疗。结果表明 Triferic 是一种有效且高度区分的补铁药，安全性接近安慰剂（Rockwell Medical 新闻稿）。

新型补体抑制剂报告结果前景喜人

　　Ra Pharmaceuticals 公司的研究人员发布了一种新型补体抑制剂，用于治疗补体介导疾病。他们开发出一种能够产生一种蛋白 - 蛋白相互作用强效抑制剂的大环肽平台。RA-101348 是一种短环肽，与补体 C5 结合的亲和力高（Kd = 2.6 nM），可抑制其裂解为 C5a 和 C5b。在活体外研究中，这种抑制剂可阻断补体终末复合物（TCC）的形成，如红细胞（RBC）裂解测定中替代及经典补体激活途径所证明。使用食蟹猴皮下给予此抑制剂后评估了补体活性的体内抑制作用。RA-101348 具有高效生物利用度。单次低剂量对补体活体的抑制作用为 90% - 100%。作用持久，半衰期约为 72 小时。重复给药 7 天可良好耐受，持续抑制了补体活性。该抑制剂有望让阵发性睡眠性血红蛋白尿症及其他补体疾病患者自我用药（Ricardo, A. et al.56th Annu Meet Am Soc Hematol (Dec 6-9, San Francisco) 2014, Abst 2936)。

　　还对另一种已鉴定出的 C5 抑制剂 RA-101295 进行了试验，研究对脓毒症诱发补体激活、炎症、氧化应激及细菌吞噬的作用。实施活体外全血检测时，用带有大肠杆菌或 LPS 的来匹芦定抗凝血液孵育在有或无此抑制剂时 30 到 240 分钟。RA-101295 强烈抑制了大肠杆菌或 LPS 依赖 C5b-9 和 C5a 生成，对中性粒细胞和单核细胞中大肠杆菌或 LPS 诱发突发性氧化的抑制作用为 40% - 50%，吞噬功能略微降低。在狒狒模型中，大肠杆菌冲击（1-2x10[10] cfu/kg；LD100）强烈诱发了 C5b-9 复合体的产生。此抑制剂治疗（10 mg/kg，间隔 8-12 小时）完全抑制了补体激活，改善了所有治疗动物的临床指标。3 只动物中的 2 只使用了致死剂量仍存活，但第 3 只动物的存活时间延长了 300%。抑制剂治疗改善了心肺功能，治疗动物的发热反应低于未治疗狒狒。治疗对菌血症阶段的细菌清除无不利作用，提示 RA-101295 的 C5 抑制作用不会升高继发性感染和脓毒症复发的风险。这些数据提示这类新型 C5 抑制剂，用于治疗脓毒症诱发多器官衰竭的前景光明（Keshari, R. et al.56th Annu Meet Am Soc Hematol (Dec 6-9, San Francisco) 2014, Abst 112)。

FDA 批准 Bristol-Myers Squibb 公司 Evotaz 治疗 HIV-1 感染

　　FDA 已批准了 Bristol-Myers Squibb 公司 (BMS) Evotaz(TM)（硫酸阿扎那韦/cobicistat），供成人口服治疗 HIV-1 感染。一项 III 期试验招募了 692 例 HIV-1 感染首治患者，对逆转录病毒蛋白酶抑制剂 Reyataz(R)（阿扎那韦）及药动学增强剂 cobicistat 联用和阿扎那韦 + 蛋白酶抑制剂利托那韦进行了比较（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01108510）。所有患者还使用了 Truvada(R)（富马酸替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨）。主要结局指标是第 48 周时未检出 HIV-1 RNA 的患者比例。阿扎那韦 + cobicistat 组 85% 患者、阿扎那韦 + 利托那韦组 87% 患者实现了这点。未出现蛋白酶抑制剂耐药性，两治疗组的不良事件发生率相近。BMS 公司于 2011 年 10 月从 Gilead 公司获得全球授权，开发及商业化阿扎那韦 + cobicistat 的复发药（见 2011 年 10 月 27 日《汤森路透药物新闻》）。BMS 公司于 2014 年 4 月递交了 Evotaz 的 NDA（见 2014 年 4 月 15 日《汤森路透药物新闻》）（Bristol-Myers Squibb 新闻稿；ClinicalTrials.gov 网站）。

新型 InhA 抑制剂治疗 MDR-TB 结果前景喜人

　　Novartis 热带病研究的工作人员对化合物文库进行全细胞高通量筛查，鉴别出一类新型小分子分枝杆菌杀菌剂 4-羟-2-吡啶酮。这些药物无需生物激活便可阻断分支杆菌烯酰还原酶 InhA。先导化合物 NITD-916 显示出体内疗效，对常见的多重耐药结核病 (MDR-TB) 临床分离株具有活性。NITD-916 的 抗 TB 活性是异烟肼 (MIC50 = 0.33 mcM) 和 PA-824 (MIC50 = 0.4 mcM) 的 5 - 8 倍，与贝达喹啉（MIC50 = 50 nM）相仿。浓度高于 0.2 mcM 时此化合物的活体外活性表现出快速杀灭能力，与 0.5 mcM 时异烟肼相仿。活体外研究中 NITD-916 水溶性低，渗透性高，在小鼠和人肝微粒体中具有低到中度代谢清除率。静脉用药时，该化合物在啮齿类动物中的全身总清除率较低，分布容积较小（Vd = 0.54 L/kg），但口服生物利用度良好（25 mg/kg 时 66%）。肺内的分布低于血浆。剂量在 25 mg/kg 时，肺内和血浆内 Cmax 之比为 0.2，AUC 为 0.4。肺腔内取得所需药物暴露量，需要更多研究（Manjunatha, U.H. et al.Sci Transl Med 2015, 7(269): 269ra3). 专利文献中介绍过 NITD-916 (WO 2014093606)。

新型抗生素对革兰氏阳性菌有效且未检出耐药性

　　研究人员从未培养细菌中提取出一种新型抗生素，正由 NovoBiotic Pharmaceuticals 开发。原位筛查在扩散室中生长的未培养生物，是新抗生素一个前景光明的来源。由于生长因子和营养素可通过腔室扩散，故多通道 iChip 设备可让未培养细胞在其自然环境中生长。稀释土壤样品后，以两片半透膜覆盖 iChip 后将其放回土壤中。研究人员在金黄色葡萄球菌覆盖的平板上，筛查了 1 万份提取物有无抗菌活性。Eleftheria terrae（一种新型 β-蛋白杆菌）提取物表现出良好活性。从部分纯化活性组分中鉴别出一种少见的缩肽类化合物 teixobactin，对革兰氏阳性病原菌（包括耐药菌株）表现出极佳活性。金葡菌完整细胞用 teixobactin 治疗，无论是以脂类 I、脂类 II 或十一异戊二烯焦磷酸盐作为底物，均导致活体外肽聚糖生物合成反应呈剂量依赖性抑制。定量分析表明，teixobactin 与肽聚糖前体（脂类 II 的高保守基序）特异性作用，抑制细胞壁合成。耐药性研究未能从金葡菌或结核分枝杆菌获得任何耐药突变（即使低剂量时培养基上也有生长）。活体内研究表明，耐甲氧西林金葡菌（LD90 时）腹膜内感染小鼠在用 teixobactin 治疗后存活，PD50 值为 0.2 mg/kg。Teixobactin 的结构与糖肽类、细菌素类和防御素类不同，是脂类 II - 结合抗生素新基团中的首个成员（Ling, L.L. et al. Nature 2015，Advanced publication）。专利文献中介绍过 teixobactin (WO 2014089053)。

KalGene 与 NRC 达成授权协议开发阿尔茨海默病治疗药

　　加拿大国家研究委员会 (NRC) 为 KalGene Pharmaceuticals 公司颁发了阿尔茨海默病治疗分子的全球独家许可。该分子的靶标是淀粉样 β 斑块，将与 NRC 的载体抗体结合。此联合治疗药在阿尔茨海默病模型的结果已展现出前景。KalGene 会再接再厉，将该药从临床试验推向临床试验。该公司还在与影像技术商业化中心 (CIMTEC) 和麦吉尔大学蒙特利尔神经研究所合作，接入最为先进的诊断技术，以便能识别早期疾病（Centre for Imaging Technology Commercialization 新闻稿）。

Janssen 公司 γ-分泌酶调节剂在 AD 模型中有效

　　有人推测 γ-分泌酶调节是治疗阿尔茨海默病的潜在途径，更具体地说，就是使用 γ-分泌酶调节剂 (GSM)，使活性期较长的淀粉酶异构体产物变为较短、可溶性更大及淀粉样蛋白形成较少的异构体。Janssen Pharmaceuticals 公司的 JNJ-45261957 是一种新型 GSM，已经过活体外 (IC50 = 19 nM) 和体内试验。比格犬单剂量使用 20 mg/kg 本调节剂，使 Abeta42 降低 56%，肝酶水平未见变化。此模型最高使用 100 mg/kg/日未见死亡 (Bischoff, F.B. et al 44th Annu Meet Soc Neurosci (Nov 15-19, Washington D.C.) 2014, Abst 791.05; )。专利文献中介绍过该化合物 (WO 2011006903)。

新加压素 V1A 受体拮抗剂可影响社会认知

　　研究人员发布了新型加压素 V1A受体激动剂 RG-7713（Roche, Retrophin）能影响社会认知核心症状的初步新证据。在一项 I 期、多中心、双盲、随机、交叉研究中，功能状况良好的自闭症年轻成人输注 2 小时 RG-7713 或安慰剂（分 2 天，间隔 1 周）治疗。基线察言观色（RMET）和情感言语识别 (ASR) 评分较好与 IQ 较高及适应性功能更好相关（用 Vineland 适应行为量表 [VABS] 和自闭症诊断观察量表 [ADOS] 测量）。同样，基线嗅觉较好者的社会认知指标评分更高。Fear and Lust 的 ASR 子量表指标中，RG-7713 与安慰剂相比具有更大的阴性效应量，ES 值为 -0.8。第 1 次和第 2 次输液发现 ASR 的延迟作用与社交学习作用一致（眼动跟踪测量显示有相似的延迟作用）。除了提供信息用于为自闭症谱系障碍开发新型口服 V1A 激动剂之外，这些结果还提示嗅觉受损可加重自闭症社会交流发育缺陷和/或病变严重性，临床试验中嗅觉能力可作为分层的生物标记物（Hollander, E. 53rd Annu Meet Am Coll Neuropsychopharmacol (Dec 7-11, Phoenix) 2014, Abst 36.3）。

GlyT1 改善 ASD 小鼠模型的认知和社交能力

　　美国东弗吉尼亚医学院的研究人员发布了钠和氯依赖性甘氨酸质膜转运蛋白 1 (GlyT1) 抑制剂 VU-0410120 在调节 NMDA 受体中具有作用的新数据，据认为可调节社交能力。在研究中，将 Balb/c 品系小鼠与 Swiss Webster 品系小鼠的表现进行了比较，前者的社交能力受损酷似自闭症谱系障碍 (ASD)。试验小鼠用 VU-0410120 治疗（10、18 和 30 mg/kg）。赋形剂治疗 Balb/c 小鼠与赋形剂治疗 Swiss Webster 对照小鼠相比，前者接近装有刺激小鼠倒扣杯子的首次潜伏时间明显较长。但 VU-0410120（10 和 18 mg/kg）治疗 Balb/c 小鼠的潜伏期则比赋形剂治疗对照小鼠短，用于探索/嗅辨空杯子的时间，明显少于用于装有刺激小鼠倒扣杯子的时间。此外，VU-0410120 (18 mg/kg) 治疗明显增加了花在装有刺激小鼠隔室内的时间。进入 Y 形迷宫侧臂表明，Swiss Webster 品系与 Balb/c 品系相比，前者探索行为更强，运动行为较多。但 Balb/c 小鼠 (30 mg/kg) 在 Y 形迷宫内自发改变的百分比明显高于赋形剂治疗情况，而 Swiss Webster 小鼠（相同剂量）的自发改变百分比明显低于赋形剂治疗情况。此外，Swiss Webster 小鼠 (30 mg/kg) 进行重复掘穴行为和跳跃行为所花的时间多于同样治疗的 Balb/c 小鼠。这些结果表明，改善了 Balb/c 小鼠空间工作记忆和社交能力的 VU-0410120 剂量（18 和 30 mg/kg），会让 Swiss Webster 对照小鼠产生强烈的刻板行为 (Burket, J. et al.53rd Annu Meet Am Coll Neuropsychopharmacol (Dec 7-11, Phoenix) 2014, Abst M40)。

2015年2月份
目录：
癌症
　　新型TNKS1/2抑制剂有可能在体内抑制Wnt通路
　　FDA批准诺华的panobinostat用于治疗多发性骨髓瘤
　　FDA批准将lenvatinib用于治疗甲状腺癌
　　FDA加速批准Ibrance用于晚期乳腺癌治疗
内分泌紊乱
　　Afrezza在美国上市
　　FDA批准Glyxambi用于治疗2型糖尿病
眼部病症
　　首例以干细胞为基础的药品，在欧洲获得批准
胃肠道病症
　　Takecab首次在日本上市
血液学和凝血障碍病症
　　FDA批准首例药物用于治疗Waldenstrom巨球蛋白血症
感染
　　FDA批准Avycaz用于治疗cIAI和cUTI
肌肉骨骼和结缔组织病症
　　CrystalGenomics的polmacoxib在韩国获得批准，用于治疗骨关节炎
神经学病症
　　FDA批准sNDA将卢非酰胺用于治疗1-4岁儿童的Lennox-Gastaut症状。
精神病症
　　Belsomra当前已在美国有售，用于治疗失眠症
　　FDA批准Vyvanse用于治疗暴食症
呼吸系统病症
　　FDA批准将Dymista用于治疗儿童的季节过敏性鼻炎

癌症

新型TNKS1/2抑制剂有可能在体内抑制Wnt通路

　　阿斯利康的研究者旨在发明一种强效的TNKS1/TNSK2抑制剂，对Wnt通路有抑制性，可在癌症临床前模型中，将其用于研究端锚聚合酶和Wnt通路抑制的后果。当前市面上尚没有以Wnt通路为靶向的溶瘤药物。实施若干分析后，将AZ-6102识别为TNKS1/2的潜在抑制剂。该化合物对PARP 1、2、6有100倍的敏感性，在DLD-1细胞中，5 nM浓度可抑制Wnt通路。对裸鼠实施25 mg/kg AZ-6102给药。该化合物的半衰期为4小时，CL为 24 mL/min.kg。在小鼠和大鼠中进一步实施分析，表明AZ-6102 的生物利用度适中，分别为12%和18%。对经处理DLD-1细胞的TNKS1、TNSK2和Axin2实施蛋白印迹分析，结果表明浓度较低时，AZ-6102的TNSK1、TNSK2和Axin2的稳定性相对于XAV-939在性质上更强更持久（在24、48和72小时）。在临床前种属中，AZ-6102的药代动力学良好，Caco2外排低（可避免潜在的肿瘤耐药机制）。此外，可将该化合物配制为临床使用的静脉注射液，浓度为20 mg/mL，以SBECD作为赋形剂，pH=4。将AZ-6102用作一种静脉注射探针化合物，以研究TNKS1和TNSK2在肿瘤异种移植瘤和正常组织中的体内抑制效应，即将得出结果（Johannes, J.W.等ACS Med Chem Lett 2015, Advanced publication）。

FDA批准诺华的panobinostat用于治疗多发性骨髓瘤

　　FDA已批准将诺华的组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂Farydak（R） （panobinostat）与硼替佐米和地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤患者，这些患者既往已至少接受过两种治疗，包括硼替佐米和一种免疫调节剂治疗。Panobinostat为首例获批用于MM治疗的HDAC抑制剂。FDA的肿瘤药顾问委员会投票反对复发性MM的推荐许可（请见汤森路透药物新闻，2014年11月10日）。诺华还额外提交了数据，基于III期试验PANORAMA-1的受试者亚组分析，为在既往至少接受过两种治疗的患者中使用该药提供支持（ClinicalTrials.gov Identifier NCT01023308）。在既往已至少接受过两种治疗（包括硼替佐米和一种免疫调节剂治疗）的193例患者中，那些接受了panobinostat和硼替佐米以及地塞米松的患者中，无进展生存期中位值为10.6个月，与之相比，仅接受硼替佐米和地塞米松的患者为5.8个月。Panobinostat组中，59%的患者肿瘤缩小，与之相比，对照组中为41%。该药已根据FDA加速审批程序中获得批准，因此要求诺华实施试验，证实panobinostat的临床益处。Farydak带有一个黑框警告，与重度腹泻和重度及致死性心脏事件、心律失常和心电图（ECG）改变相关。批准文件中包含风险评价和缓解策略要求（FDA新闻通稿；Novartis新闻通稿；ClinicalTrials官方网站）。

FDA批准将lenvatinib用于治疗甲状腺癌

　　FDA已批准将Eisai的Lenvima（TM） （lenvatinib mesylate）用于治疗局部复发或转移、恶化、放射碘难治的分化型甲状腺癌（RAI-R DTC）。Lenvatinib可抑制多种生长因子受体酪氨酸激酶。批准基于III试验SELECT所得数据（[E7080] LEnvatinib在分化型甲状腺癌中的研究；ClinicalTrials.gov Identifier NCT01321554），在患有放射碘难治分化型甲状腺癌患者中，与安慰剂相比，实施lenvatinib 24 mg每日一次口服给药达到了它的主要终点：无进展生存期（PFS）改善（请见汤森路透药物新闻，2014年2月3日）。Lenvatinib和安慰剂的PFS分别为18.3个月和3.6个月。在lenvatinib组中，观察到65%的患者肿瘤缩小，与之相比，安慰剂组为2%。疾病进展时，接受安慰剂治疗的患者可以接受lenvatinib治疗。Lenvatinib组中，超过40%的患者发生治疗相关不良事件。最常见的事件为高血压（67.8%）、腹泻（59.4%）、疲劳或衰弱（59.0%）、食欲减退（50.2%）、体重降低（46.4%）和恶心（41.0%）。Lenvatinib在欧盟、日本、瑞士、韩国、加拿大、新加坡、俄罗斯、澳大利亚和巴西正在接受监管当局的评审。Eisai也正在开发该药用于治疗肝细胞癌、肾细胞癌和非小细胞性肺癌（NSCLC） （Eisai新闻通稿；FDA新闻通稿）。

FDA加速批准Ibrance用于晚期乳腺癌治疗

　　FDA加速批准Pfizer的Ibrance（R） （palbociclib），与来曲唑相联合，用于治疗患有雌激素受体阳性（ER+）、受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2-阴性（HER2-）晚期乳腺癌的绝经后妇女，作为以内分泌为基础的初始治疗，用于治疗她们的转移性疾病。基于无进展生存期（PFS），这一适应证得到了加速审批，持续审批取决于在一项确证试验中确认和描述临床收益。确证III期试验PALOMA-2已招募了充足的受试者（ClinicalTrials.gov Identifier NCT01740427）。Ibrance在FDA的突破性治疗和优先评审项目中接受评审，它是首例细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 （CDK 4/6）抑制剂，等待FDA的批准。在指定的专门药房可即刻订购。NDA基于II期试验PALOMA-1的最终结果，该试验通过证明palbociclib联合来曲唑相对于来曲唑单药，在患有ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女中延长了PFS，达到了它的主要终点，这些妇女既往并未针对晚期疾病接受全身治疗（ClinicalTrials.gov Identifier NCT00721409）。对于接受palbociclib和来曲唑联合治疗的妇女而言，PFS中位值为20.2个月，为实质性改善，与之相比，接受来曲唑单药的妇女为10.2个月。据研究者评估，与来曲唑单药组相比，palbociclib+来曲唑治疗组中可测量疾病患者中的整体缓解率较高（分别为39.4%和55.4%）。palbociclib+来曲唑治疗组中，最常报告的不良事件为中性粒细胞减少症（Pfizer新闻通稿；FDA新闻通稿）。

Palbociclib评审请见Haddley, K. Drugs Fut 2013, 38（11）：745.

内分泌紊乱

Afrezza在美国上市

赛诺菲和MannKind已宣布Afrezza（R）（人用胰岛素吸入剂）已在美国药房有售。Afrezza是唯一一种胰岛素吸入剂，已获得批准用于控制1型和2型糖尿病成年患者的血糖。该药物-装置联合产品包含一种人用胰岛素干粉制剂，通过小型便携式吸入器给药。开始用餐时给药，12-15分钟内胰岛素水平达到峰值。赛诺菲和MannKind达成了全球专利许可协议，据此，Sanofi负责全球销售、监管和开发活动（Sanofi和MannKind新闻通稿）。

Afrezza的评审请见Morabito, A.等。Drugs Today 2014, 50（12）:813.

FDA批准Glyxambi用于治疗2型糖尿病

FDA已批准勃林格殷格翰和礼来公司的Glyxambi（R） （empagliflozin/linagliptin）片剂，作为饮食和锻炼的辅助剂，改善2型糖尿病成年患者中的血糖控制，前提是这些患者适用empagliflozin和linagliptin治疗。Glyxambi为美国首个也为仅有的糖尿病治疗药物，将钠/葡萄糖协同转运蛋白2 （SGLT2）抑制剂和二肽基肽酶4 （DPP IV）抑制剂的双重作用机制相结合，制成一种片剂，于清晨服用。Glyxambi将10 mg或25 mg empagliflozin同5 mg linagliptin相结合。基于一项III试验实施评审，该试验评价了Glyxambi （10/5 mg和25/5 mg）相对于empagliflozin （10 mg 或25 mg）或linagliptin （5 mg）在2型糖尿病患者中的有效性和安全性，这些患者还接受高剂量二甲双胍治疗（平均剂量为每日1889 mg）。研究将686例血红蛋白A1C为7.0%-10.5%的2型糖尿病成年患者进行随机分组，研究第24周时A1C相对于基线的改变。作为二甲双胍的补充药物，第24周时，与empagliflozin和linagliptin单药相比，Glyxambi降低了A1C，有统计学意义。初始平均基线值大约为8.0%，此项试验中的成年患者使用Glyxambi 10/5 mg和25/5 mg时，A1C平均值分别为6.9%和6.7%，与之相比，empagliflozin 10 mg和25 mg的A1C均值分别为7.3%和7.4%，linagliptin 5 mg时为7.3%。Glyxambi 10/5 mg或25/5 mg时，A1C低于7%的患者比例分别为58%和62%，与之相比，empagliflozin 10 mg、empagliflozin 25 mg和linagliptin 5 mg分别为28%、33%和36%。尽管未获批用于降低体重，但与linagliptin单药相比，Glyxambi在第24周时相对于linagliptin 5 mg（将基线平均体重187 lbs降低了0.7%）使体重明显降低，Glyxambi 10/5 mg使基线平均体重191 lbs降低了3.1%；Glyxambi 25/5 mg使基线平均体重187 lbs降低了3.4%。52周内，Glyxambi 10/5 mg和25/5 mg的低血糖症整体发病率分别为2.2%和3.6%，没有重度低血糖症病例。可能需要较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素，以降低与Glyxambi联合用药时的低血糖症风险。一项汇总分析证明了52周内Glyxambi的安全性特征，最常见的不良事件为尿道感染、鼻咽炎和上呼吸道感染。上市后有急性胰腺炎报告，包括致死性胰腺炎，发生在接受linagliptin（Glyxambi的一种成分）的患者中（勃林格殷格翰和礼来公司新闻通稿）。

眼部病症

首例以干细胞为基础的药品，在欧洲获得批准

欧洲委员会已对凯西制药的Holoclar（R）作出附加条件的销售批准，这是一种先进的治疗，基于能够恢复重度角膜损伤患者视力的自体干细胞。Holoclar为首例基于干细胞的药品，即将获得批准，并在西方世界正式注册。Holoclar的活性成分为间接离体扩展的自体人类角膜上皮细胞，含干细胞，是一种眼科产品，通过替代损伤的角膜细胞而发挥作用，包含角膜缘干细胞，可持续再生并维护角膜上皮。Holoclar在眼中重新建立干细胞储藏库来启动正常角膜细胞生长和维护。Holoclar的外观像一片隐形眼镜，能够修复受损的眼表面，改善或消除疼痛、畏光和烧灼感症状，并改善患者的视敏度，而不产生任何排斥反应，因为它包含患者的自体细胞。经批准的适应证为：治疗因物理或化学眼部烧伤而患有单侧或双侧中度至重度角膜缘干细胞缺损（即至少两个角膜象限出现角膜表面新生血管，累及角膜中央，以及视力重度受损）的成年患者。未受损边缘至少为1-2 mm2，以供活检所需。2008年将该治疗药物指定为罕用药物，并在2014年12月提交批准申请。由Holostem Advanced Therapies生产Holoclar，该公司是Modena和Reggio Emilia大学在该校再生药物中心"Stefano Ferrari" （CMR）的衍生公司（Chiesi Farmaceutici新闻通稿；EMA网站）。

胃肠道病症

Takecab首次在日本上市

Takecab（R） （vonoprazan fumarate） 10和20 mg 目前在日本有售，用于治疗酸性物质相关疾病。Takeda和Otsuka制药公司在去年签署了一份协议，以共同促进Takecab在日本的销售。Otsuka将基于Takecab的销售水平从Takeda那里获取协同促销费用。Takecab适用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用于预防低剂量阿司匹林或非类固醇类抗炎药物（NSAID）给药期间复发胃溃疡或十二指肠溃疡。还将其用作辅助药物，用于胃溃疡、十二指肠溃疡、胃粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜、早期胃癌内镜切除后或幽门螺杆菌胃炎情况下根除幽门螺杆菌（Takeda制药公司和Otsuka制药公司新闻通稿）。

血液学和凝血障碍病症

FDA批准首例药物用于治疗Waldenstrom巨球蛋白血症

FDA已批准将Imbruvica（R） （ibrutinib）的治疗适应证扩展至治疗Waldenstrom巨球蛋白血症。在突破性治疗中，该药获得扩展批准，这是首例和唯一一例经FDA批准的Waldenstrom巨球蛋白血症治疗。Imbruvica已获批用于套细胞淋巴瘤患者治疗，这些患者既往已针对疾病接受过治疗，并用于治疗慢性淋巴细胞白血病，在既往针对疾病至少接受过一次治疗的患者以及17p缺失的患者中实施治疗。由Pharmacyclics和Janssen生物技术有限公司联合开发并销售。Diplomat Pharmacy将继续作为Imbruvica有限分销网络的一部分（Pharmacyclics新闻通稿；强生新闻通稿；Diplomat Pharmacy新闻通稿）。

感染

FDA批准Avycaz用于治疗cIAI和cUTI

Actavis满意接受FDA的批准，将Avycaz（TM）（头孢他啶/阿维巴坦钠）用于治疗腹内合并感染（cIAI）的成年患者，与甲硝唑联用，以及合并尿道感染（cUTI）治疗，包括特定敏感菌感染引起的肾盂肾炎，包括肠杆菌和铜绿假单胞菌。Avycaz将在今年的第二季度上市。作为合格感染性疾病药品（QDIP）命名的一部分，基于II期数据和体外研究数据的支持，对它实施了优先评审，应将其应用于治疗选择有限或没有其他治疗选择的患者。Avycaz的批准受到FDA既往对头孢他啶治疗cIAI和cUTI治疗有效性和安全性研究结果的部分影响。此外，主要通过体外研究数据和动物感染模型确立avibactam对Avycaz的效应。在两项随机分组、盲态、活性对照、多中心II期试验中研究Avycaz，cIAI和cUTI中各有一项，包括肾盂肾炎。这些II期研究设计都不包含针对阳性药的正式推论性检验假设（Actavis新闻通稿；FDA新闻通稿）。

肌肉骨骼和结缔组织病症

CrystalGenomics的polmacoxib在韩国获得批准，用于治疗骨关节炎

韩国食品药品安全部（MFDS）已批准将CrystalGenomics的环加氧酶 2 （COX-2）抑制剂Acelex（R） （polmacoxib；CG-100649）用于治疗骨关节炎。一项III期试验中，2 mg polmacoxib每日一次治疗，骨关节炎症状缓解快于200 mg 塞来昔布。CrystalGenomics已同Daewoong制药公司签署了一份销售和上市协议，涵盖polmacoxib在韩国销售的独有权。Daewoong将对CrystalGenomics预付费并按里程碑付费。这两个公司将从销售额中分红。认为韩国每年的骨关节炎药销售额超过5000亿韩元。CrystalGenomics希望Acelex将至少获得这一销售额的10%（CrystalGenomics新闻通稿）。

神经学病症

FDA批准sNDA将卢非酰胺用于治疗1-4岁儿童的Lennox-Gastaut症状。

FDA已批准将Eisai的sNDA将Banzel（R） （卢非酰胺）作为一种辅助治疗，用于治疗1-4岁儿童的Lennox-Gastaut症状（LGS）发作。2008年11月，该药获得批准用于治疗成年人和4岁以上儿童的这一适应证（请见汤森路透药物新闻，2008年11月17日）。在1-3岁LGS儿童患者中实施了一项开放性III期试验，sNDA批准基于这一试验所得数据，该试验中，受试者接受他们当前的方案，包含抗癫痫药物达三种，另加45 mg/kg/天卢非酰胺（n = 25）辅助治疗，或另一种由研究者选择的经批准抗癫痫药（n = 11） （ClinicalTrials.gov Identifier NCT01405053）。卢非酰胺的药代动力学和安全性特征与较年长儿童中的观察结果相似（Eisai新闻通稿）。

精神病症

Belsomra当前已在美国有售，用于治疗失眠症

Merck & Co.已证实阿立新受体拮抗剂Belsomra（R） （suvorexant）当前在美国药房有售，用于治疗成年患者的失眠症，这些患者难以入睡和/或易醒。药品的建议剂量为10 mg，每晚服用不超过一次，在睡前30分钟内服用，在计划醒来时间前至少睡7小时（Merck & Co.新闻通稿）。

FDA批准Vyvanse用于治疗暴食症

FDA已批准Shire的Vyvanse（R）（甲磺酸利右苯丙胺）胶囊作为首例和唯一一例成人中度至重度暴食症治疗药物。实施优先评审后批准。在患有方案指定的中度至重度暴食症（基线访视之前两周，每周至少暴食三天，基线时的临床整体印象严重程度评分>=4）的18-55岁成年患者中，实施了两项为期12周的随机、双盲、多中心、平行组、安慰剂对照、剂量最佳化研究，证明了Vyvanse在暴食症治疗中的有效性（ClinicalTrials.gov Identifiers NCT01718509和NCT01718483）。两项研究的主要有效性终点为：第12周时，每周暴食天数相对于基线的改变。基线为：基线访视前14天，每周平均暴食天数。第12周时，两项Vyvanse研究的受试者每周平均暴食天数相对于基线明显降低，有统计学意义。研究1的研究终点时，Vyvanse将每周暴食天数从基线时的4.79降低至0.78，与之相比，安慰剂从4.60降至2.22 。Vyvanse和安慰剂组每周暴食天数相对于基线改变的最小二乘平均值分别为-3.87和-2.51。研究2中观察到相似结果。与安慰剂组相比，在接受Vyvanse治疗的受试者中还观察到关键次要结果发生较大改善，包括两项研究中临床整体印象-改善（CGI-I）评级量表中改善的受试者比例较高，4周暴食症停止的患者比例较高，以及暴食的耶鲁布朗强迫症量表修订版（Y-BOCS-BE）的总评分有较大降低。将当前患有厌食症或神经性贪食症的患者；当前伴有精神异常病症；以及除了肥胖和吸烟外有心血管风险因素的患者从研究中排除。两项研究中，Vyvanse和安慰剂治疗组中各有4例患者有严重不良事件报告。两项研究均未发生死亡。接受Vyvanse治疗的患者中，5.1% （19/373）因不良反应而终止，与之相比，安慰剂治疗患者中该值为2.4% （9/372）。中度至重度暴食症成年患者中，最常报告的不良反应（发病率至少为5%，至少是安慰剂组的两倍）为口干、失眠症、食欲减退、心率加快、便秘、紧张不安和焦虑。Vyvanse的药物指南提供了药物的使用和风险信息，最严重的风险包括精神病症和心脏并发症，包括心脏病或心脏缺陷患者的猝死，以及成年患者的卒中和心脏病发作。Vyvanse是一种联邦管制药物，因为它可造成滥用或依赖。还批准将此药用于治疗注意力缺陷伴多动症（ADHD） （Shire新闻通稿，FDA新闻通稿）。

也请见汤森路透药物新闻，2015年1月29日

呼吸系统病症

FDA批准将Dymista用于治疗儿童的季节过敏性鼻炎

FDA批准将Meda的Dymista（R）用于缓解6-11岁季节过敏性鼻炎患儿的症状，这是一种盐酸氮卓斯汀和丙酸氟替卡松的鼻用喷雾剂，这些患儿需要接受两种化合物治疗。Dymista既往仅旨在供成年人和12岁及以上患儿使用。两项儿科试验证明了Dymista的有效性和安全性，这些试验中，患儿年龄为6-11岁，接受Dymista治疗（每只鼻孔一喷，每日两次）（ClinicalTrials.gov Identifiers NCT01794741和NCT01915823）。这些试验中有一项是为期两周的试验，在患有季节过敏性鼻炎的304例患儿中比较Dymista和安慰剂的有效性。另一项试验是为期12周的开放性试验，在353例过敏性鼻炎儿童患者中比较Dymista和氟替卡松鼻腔喷雾的安全性（Meda新闻通稿）。

2012年，Dymista在美国获得批准并上市，用于治疗12岁及以上患者的季节过敏性鼻炎。

2015年3月份
目录
癌症
　FDA批准Unituxin治疗高风险神经母细胞瘤儿童患者
　FDA批准Opdivo用于治疗转移性鳞状NSCLC
　Lenvima已在美国上市
皮肤病症
　有关批准Soolantra治疗酒渣鼻的欧洲分散式程序结果为肯定
内分泌病症
　曲格列汀在日本首次获得批准
　Glyxambi片剂已在美国上市
　Endo制药用于睾酮替代治疗的鼻用凝胶在美国上市
感染
　FDA批准Emergent BioSolutions公司的Anthrasil用于治疗吸入性炭疽
　Rotavac疫苗在印度上市
　FDA批准Cresemba治疗侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉病
　沛儿13价疫苗在欧盟获批用于预防肺炎球菌性肺炎
正文
癌症
FDA批准Unituxin治疗高风险神经母细胞瘤儿童患者
　　FDA已经批准了联合治疗公司（United Therapeutics）的Unituxin™（dinutuximab）联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素2（IL-2）和13-顺式维甲酸（RA）用于治疗先前对一线多种药物综合治疗至少有部分缓解的高风险神经母细胞瘤儿童患者。这是首次批准一种专门用于治疗高风险神经母细胞瘤患者的药物。FDA授予dinutuximab优先审查和孤儿药资格，随同这份批件，还向联合治疗公司颁发了儿童罕见病优先审查证书。Unituxin是一种嵌合生物抗体，可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和补体依赖性细胞毒作用诱导表达GD2的细胞溶解。儿童肿瘤集团（COG）对226例高风险神经母细胞瘤儿童患者开展一项试验（ClinicalTrials.gov编号NCT00026312），评价了Unituxin的安全性和有效性。这些患者在接受多种药物化疗和手术加额外的高强度化疗后，肿瘤缩小或消失，随后又接受骨髓移植支持和放射治疗。参与者随机接受口服视黄醛衍生物RA或dinutuximab联合白介素2、GM-CSF和RA。治疗分组后3年，接受dinutuximab联合治疗的参与者中，有63%仍存活并且无肿瘤生长或复发，而接受RA单独治疗的参与者中有46%。在一项生存分析更新中，接受dinutuximab联合治疗的参与者有73%存活，而接受RA单独治疗的参与者有58%。Unituxin带有与神经病变和严重输注反应相关的黑框警告（联合治疗公司新闻稿；FDA新闻稿）。
FDA批准Opdivo用于治疗转移性鳞状NSCLC
　　FDA已经批准百时美施贵宝的Opdivo®（nivolumab）静脉注射液用于治疗在接受含铂化疗时或之后发生进展的转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。FDA按照优先审查项目审查了nivolumab，在其行动日期前3个多月授予了批件。批准是基于III期试验CheckMate-017和II期研究CheckMate-063 （ClinicalTrials.gov编号分别为NCT01642004和NCT01721759）。CheckMate-017是一项开放、随机、多国、多中心试验，在接受含铂二联化疗方案期间或此后发生进展的转移性鳞状NSCLC患者中评价了nivolumab（3 mg/kg，在60分钟内静脉给药，每2周一次）（n = 135）与标准治疗多西他赛（75 mg/m2静脉给药，每3周一次）（n = 137）。一项预定期中分析发现，Nivolumab的总生存率显著优于多西他赛，死亡风险降低了41%。Nivolumab组的总生存期为9.2个月，多西他赛组为6个月。CheckMate-063是一项单组、开放、多国、多中心试验，在117例患者中开展，这些患者在接受含铂治疗和至少一个额外的全身治疗方案后发生进展。所有患者的随访时间至少为10个月，研究的主要终点是经过确认的客观缓解率，为15%（17/117），均为部分缓解。开始nivolumab治疗后，到缓解的中位时间为3.3个月（范围：1.7至8.8个月）。Nivolumab应答者中有76%（13/17例患者）为持续缓解，缓解持续时间为1.9+至11.5+个月。这17例患者中有10例（59%）的缓解持续时间为6个月或更长时间。最常见的不良反应（在至少20%的患者中）为疲劳（50%）、呼吸困难（38%）、肌肉骨骼疼痛（36%）、食欲减退（35%）、咳嗽（32%）、恶心（29%）和便秘（24%）。接受nivolumab的患者有59%发生了严重不良反应。在至少2%的患者中发生的最频繁严重不良反应为呼吸困难、肺炎、慢性阻塞性肺疾病加重、肺部炎症、高血糖症、胸腔积液、咯血和疼痛。有27%的患者因不良反应而停用nivolumab。接受nivolumab的患者有29%因为不良反应而推迟给药。FDA先前已经批准Opdivo用于治疗对其他药物不再有应答的不能手术切除或转移性黑色素瘤患者（请参阅2014年12月23日汤森路透药物新闻）（百时美施贵宝新闻稿；FDA新闻稿）。
关于nivolumab的综述，请参见Fulchiero, E.和Jimeno, A.的Drugs Today 2014, 50（12）:791。
Lenvima已在美国上市
　　卫材报告，受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima（TM）（lenvatinib甲磺酸盐）已通过两个专业药房Accredo和Biologics在美国上市。该药适用于治疗局部复发或转移性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌。2月份，FDA在优先审查后批准了Lenvima口服胶囊每天一次给药（请参阅2015年2月16日汤森路透药物新闻）（卫材新闻稿）。

皮肤病证
有关批准Soolantra治疗酒渣鼻的欧洲分散式程序结果为肯定
　　Galderma宣布，关于批准Soolantra®（伊维菌素乳膏10 mg/g）每日一次局部治疗成人患者丘疹脓疱型酒渣鼻炎性皮损的欧洲分散式程序（DCP）结果为肯定。瑞典药品监督管理局作为参考成员国，代表28个欧盟国家，它们均同意可以批准Soolantra乳膏。上市许可申请（MAA）是基于三项III期研究，涉及2300多例患者。两项赋形剂对照的12周治疗研究证明，在4周内，伊维菌素的有效性优于赋形剂乳膏。在一项为期16周的有治疗活性药物对照研究中，证明从第3周开始，一直到第16周，在减少炎性皮损计数方面，伊维菌素优于甲硝唑7.5 mg/g乳膏每天两次给药。伊维菌素治疗16周后，炎性皮损相对于基线期减少83.0%。这反映在欧洲处方信息中（Galderma新闻稿）。

内分泌病症
曲格列汀在日本首次获得批准
　　武田制药在日本已经获得了Zafatek®（琥珀酸曲格列汀）治疗2型糖尿病的批件。这种每周一次给药的二肽基肽酶（DPP IV）抑制剂批件是基于日本2型糖尿病患者的多项III期研究结果（武田制药新闻稿）。
Glyxambi片剂已在美国上市
　　Glyxamb®（empagliflozin/利格列汀）片剂在美国已经可以通过处方获得。该产品是勃林格殷格翰制药和礼来公司糖尿病联盟产品组合的一部分，是在美国获批的首个也是唯一一个二联抑制剂组合治疗，它联合了钠／葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和二肽基肽酶4（DPP-IV）抑制剂作用机制，以每天一次的片剂形式给药。它被批准在empagliflozin和林格列汀都是合适治疗时作为饮食和运动的辅助手段用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制（请参阅2015年2月3日汤森路透药物新闻）（勃林格殷格翰制药新闻稿）。
Endo制药用于睾酮替代治疗的鼻用凝胶在美国上市
　　Endo制药的Natesto（TM）已经在美国上市，这是睾酮的生物粘附鼻凝胶制剂，作为睾酮替代疗法，用于性腺功能减退症成人男性。该药在2014年5月获得FDA批准。2014年12月，Endo从Trimel生物制药获得该药在美国和墨西哥商品化授权（请参阅2014年12月11日汤森路透药物新闻）。Endo的产品组合还包括睾酮替代产品透皮凝胶剂、植入式微丸、长效注射剂。

感染
FDA批准Emergent BioSolutions公司的Anthrasil用于治疗吸入性炭疽
　　FDA已经批准了Emergent BioSolutions的Anthrasil（TM）（炭疽免疫球蛋白静脉注射液（人用）；AIGIV）联合抗菌药物用于治疗吸入性炭疽。根据2005年签署的价值1.6亿美元的开发合同，该事件触发了生物医学高级研究与开发局（BARDA）对Emergent BioSolutions的里程碑付款700万美元。Anthrasil供应品将作为美国国家战略储备。该公司与BARDA还有一份合同，涉及收集和储存抗炭疽人血浆。这份合同在2013年签署，价值6300万美元。Anthrasil含有从供者血浆中分离出的人多克隆抗体，这些供者已经接种过Emergent BioSolutions公司的炭疽芽孢杆菌疫苗BioThrax®。在74例健康志愿者中，Anthrasil安全，耐受良好，最常报告的不良事件是头痛、背痛、恶心、输注部位疼痛和溶胀。根据FDA的动物条例，通过动物研究证明了Anthrasil的有效性。家兔和恒河猴接受炭疽芽孢杆菌孢子致死剂量雾化给药，然后使用不同剂量的Anthrasil或安慰剂处理。Anthrasil组中，猴的生存率为36%至70%，安慰剂组为0。Anthrasil组中，家兔的生存率为36%至70%，安慰剂组为2%。在一项类似的家兔研究中，炭疽感染的动物接受Anthrasil加抗菌药物给药，生存率为71%，仅接受抗菌药物，生存率为25%。
　　Emergent BioSolutions最近还宣布，它与BARDA签署了一份开发NuThrax（TM）（以CPG 7909吸附的炭疽疫苗佐剂）的合同，该疫苗也称为AV-7909，是该公司新一代候选炭疽疫苗。这份合同价值3100万美元，包含30个月的基础履行阶段，开发用于暴露后预防炭疽病的NuThrax。根据这份合同，要完成的活动包括工艺验证、一致性批次生产、分析方法验证、非临床研究和III期临床研究启动准备工作（Emergent BioSolutions新闻稿；FDA新闻稿）。
Rotavac疫苗在印度上市
　　Bharat生物科技证实，Rotavac®疫苗已经在印度全面上市。这种三剂疫苗的开发目的是减少因轮状病毒腹泻导致的印度婴儿死亡。在临床试验中，发现rotavac是安全的，可有效预防轮状病毒腹泻，减少腹泻导致的住院（Bharat生物科技公司新闻稿）。
FDA批准Cresemba治疗侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉病
　　FDA已经批准了Astellas公司的Cresemba®（艾沙康唑硫酸酯）新药申请，该药是艾沙康唑的前体药物，用于治疗≥18岁患者的侵袭性曲霉病和侵袭性的毛霉病（接合菌病）（请参阅2015年1月23日汤森路透药物新闻）。在侵袭性真菌感染成人患者中开展的两项III期临床试验证明了Cresemba治疗侵袭性曲霉病患者的安全性和有效性：SECURE是一项随机、双盲、阳性药物对照研究，在侵袭性曲霉病成人患者中开展；VITAL是Cresemba的一项开放、非对照研究，在患有侵袭性曲霉病和肾损害的成人患者或患有其他罕见真菌导致的侵袭性真菌病患者中开展。在SECURE研究中（N = 516），在侵袭性曲霉病或其他丝状真菌感染患者第42天全因死亡率这个主要终点方面证明了Cresemba相对于伏立康唑的非劣效性。Cresemba治疗组中，前42天的全因死亡率为18.6%，伏立康唑治疗组中为20.2%。根据来自VITAL研究的数据，证明了Cresemba在侵袭性毛霉病患者中的安全性和有效性，这项研究包括37例接受Cresemba治疗的侵袭性毛霉病患者亚群。接受Cresemba治疗的患者中，全因死亡率为38%。还没有在平行、对照临床试验中评价Cresemba治疗期侵袭性毛霉病的有效性。在SECURE研究中，Cresemba的总体安全性特征表明，死亡率与非致命不良事件的发生率与对照药伏立康唑相似。在临床试验中，接受Cresemba治疗的患者最常见的不良事件为：恶心（26%）、呕吐（25%）、腹泻（22%）、头痛 （17%）、肝脏化学检验升高（17%）、低钾血症（14%）、便秘（13%）、呼吸困难（12%）、咳嗽（12%）、外周性水肿（11%）和背痛（10%）。FDA的许可触发了CHF对合作开发伙伴Basilea制药3千万美元的里程碑付款。去年7月，Basilea提交了欧盟上市许可申请，用于治疗成人侵袭性曲霉病和毛霉病（见2014年8月22日汤森路透药物新闻）（Astellas新闻稿）。
沛儿13价疫苗在欧盟获批用于预防肺炎球菌性肺炎
　　欧洲委员会已批准辉瑞公司的肺炎链球菌多糖结合疫苗Prevenar 13®（沛儿13价疫苗）用于预防≥18岁成人中由疫苗中13种肺炎链球菌血清型导致的肺炎。这项适应证扩展基于来自IV期试验CAPiTA（成人社区获得性肺炎免疫免疫接种试验；ClinicalTrials.gov编号NCT00744263）的数据评价，在这项试验在中，84,496例年龄≥65岁的男性和女性接种了Prevenar 13或安慰剂。主要结局指标是社区获得性肺炎球菌肺炎的发生率 （请参阅2015年1月23日汤森路透药物新闻。还向美国、澳大利亚和加拿大监管当局递交了这些数据，以便扩展疫苗的适应证。2009年，沛儿13在欧盟首次获得批准，用于预防6周至5岁的儿童肺炎球菌疾病（请参阅2009年12月14日汤森路透药物新闻）。在2011年，将适应证扩展到预防≥50岁成人的侵袭性肺炎球菌感染（请参阅2011年10月28日汤森路透药物新闻），在2013年，扩展为预防6至17岁儿童的肺炎球菌疾病（请参阅2013年1月9日汤森路透新闻）以及18至49岁成人的侵袭性疾病（请参阅2013年7月11日汤森路透药物新闻）（辉瑞公司新闻稿。ClinicalTrials.gov网站）。
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2015年4月

目录

• 癌症
  
  
  

　新型噻唑-噁唑肽选择性逆转ABCB1介导的MDR

　TAS-4464，用于治疗多发性骨髓瘤的新药

　mTOR抑制剂FP-208，临床前研究研究显示抗癌可能性

　PPARα拮抗剂有希望成为胰腺癌化疗的补充药物

　ZV-0201，用于治疗HER2阳性癌症的ADC

　PI3Kβ抑制剂有希望治疗PTEN突变的肿瘤

　辉瑞报告了新型不可逆性EGFR T790M抑制剂

• 眼部病症
  
  

　第一三共株式会社报告通过生物转化开发新型Nrf2活化剂

• 胃肠道病症
  
  

　葛兰素史克描述了新型RIP-1和RIP-2激酶抑制剂

　Movantik在美国上市

• 血液学和凝血病症
  
  

　Ono描述了一种新型肽FXIa抑制剂

• 免疫调节药物
  
  

　STG-320免疫治疗片剂在日本获批用于屋尘螨过敏性鼻炎

• 感染
  
  

　Astellas用于治疗侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉病的Cresemba在美国上市

　Actavis的Avycaz在美国上市

• 神经系统病症
  
  

　杨森的吡唑啉酮哌啶类药物是一种有活性的脑渗透剂P2X7受体拮抗剂

• 物质滥用和中毒
  
  

　FDA批准非格司亭用于急性放射性损伤中的骨髓抑制

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正文

癌症

新型噻唑-噁唑肽选择性逆转ABCB1介导的MDR

　　来自圣约翰大学的科学家及其合作者制备和试验了一种新的噻唑-噁唑肽，名为TTT-28，可拮抗多药耐药（MDR）。MDR的机制之一是ATP结合盒（ABC）转运蛋白过度表达，引起药物外排加速。临床前分析显示，TTT-28能使ABCB1转染和药物选择的过度表达该转运蛋白的细胞系对其底物抗癌药物致敏。TTT-28可增加[3H]-紫杉醇在过度表达ABCB1的细胞中蓄积，从而阻止ABCB1转运蛋白的外排功能。此外，该化合物可抑制ABCB1光亲合标记，IC50为0.75 mcM。该化合物还可以浓度依赖性方式刺激ABCB1的基础ATP水解（EC50 ATP酶 = 0.027 mcM）。在接受紫杉醇给药的裸鼠中研究了TTT-28对异种移植瘤体积进展和肿瘤重量的影响。该化合物联合紫杉醇可有效减小肿瘤大小。这些结果证明，TTT-28能抑制ABCB1转运蛋白外排活性，拮抗MDR。因此，这些结果支持TTT-28与作为ABCB1底物的化疗药物联合给药，治疗ABCB1过度表达的患者（Wang, Y.-J.等，美国癌症研究学会（AACR）第106届年会（2015年4月18日至22日，费城），摘要4422）。

TAS-4464，用于治疗多发性骨髓瘤的新药

　　多发性骨髓瘤被认为是一种不可治愈但可以高度控制的疾病。由于干细胞移植和各种抗癌药物联合治疗，多发性骨髓瘤患者可生存更长时间；然而，难治性多发性骨髓瘤会受益于额外的治疗选择。Taiho制药公司报告了一种新型NEDD8活化酶E1（NAE）抑制剂TAS-4464的发明和临床前评价，将这种药物作为多发性骨髓瘤的潜在治疗药物。TAS-4464在体外具有细胞毒活性，能诱导MM.1S细胞凋亡。TAS-4464和硼替佐米给药后，p-IκB-α和p-p10蓄积，典型和非典型NF-κB通路都发生下调。而硼替佐米能抑制细胞中的DNA结合，但不会抑制p65；然而，TAS-4464两者都能抑制。体内研究发现，在人MM.1 S异种移植瘤模型中，每周一次静脉给药后，TAS-4464显著抑制肿瘤生长。抗肿瘤活性超过硼替佐米，体重下降可耐受。与体外研究一样，TAS-4464给药能诱导凋亡，导致p-IκB-α和p-p10蓄积。总之，给药后的细胞毒作用和凋亡诱导提示，TAS-4464是一种有前景的抗多发性骨髓瘤药物（Muraoka, H.等，美国癌症研究学会（AACR）第106届年会（2015年4月18日至22日，费城），摘要4422，摘要1730）。

mTOR抑制剂FP-208，临床前研究研究显示抗癌可能性

　　在癌症中，PI3K/mTOR通路一般下调，因而是一种潜在的治疗靶标。北京富龙康泰生物技术有限公司报告了一种新型咪唑啉酮FP-208衍生物的体外和体内活性，可抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶mTOR，IC50值为0.3 nM，还可抑制磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶（PI3K），对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ的IC50分别为4.5、57和70 nM。在人类肾癌（786-O, A498, CAKi-1）、结肠癌（LoVo）、肺癌（A549）、前列腺癌（PC-3）、白血病（MV4-11）、乳腺癌（BT474）、卵巢癌（SK-OV-3, TOV-21G）、肝癌（PLC/PRF-5）细胞系中，FP-20可抑制肿瘤生长，IC50值在19至108 nM之间。在异种移植瘤模型中，FP-208对人肾癌786-O、人肾癌786-O、人卵巢癌TOV-21G和人前列腺癌PC-3有生长抑制活性。FP-208还具有良好的药代动力学特征。剂量为10 mg/kg时，FP-208的半衰期为1.8小时，在Balb/c小鼠中，生物利用度优良，为123%，在大鼠中，半衰期为5.5小时。FP-208被视为治疗人类癌症的候选药物（Du, Z.等，美国癌症研究学会（AACR）第106届年会（2015年4月18日至22日，费城），摘要2667）。

PPARα拮抗剂有希望成为胰腺癌化疗的补充药物

　　来自贝斯以色列女执事医疗中心的研究者及其同事发现过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）是胰腺癌的新型靶标。PPARα是一种配体激活的核受体/转录因子，是炎症的负调节蛋白。在侵袭性原位胰腺癌模型中进行的分析显示，PPARα拮抗剂NXT-00120全身给药可抑制腹水形成和原发性人胰腺癌细胞（HPAF-II）。在原位胰腺癌模型（PancOH7）中的进一步分析显示，NXT-00120与吉西他滨联合给药，可引起持续的肿瘤消退。此外，NXT-00120能降低磷-AKT、AKT、细胞周期蛋白-D1、PCNA和RB水平。因此，NXT-00120能负向调节细胞周期调节蛋白，因而可引起增殖抑制（Hua, A.等，Exp Biol（2015年3月28日至4月1日，波士顿），摘要147.9）。

ZV-0201，用于治疗HER2阳性癌症的ADC

　　Zova生物制药公司报道了以受体酪氨酸激酶erbB-2（HER2）为靶标的抗体-药物结合物（ADC）ZV-0201，该药使用来自Concortis的K-lock技术开发。这种免疫结合物含有抗HER2抗体ZV-02，通过一个不可裂解的连接分子结合到具有高度细胞毒性的auristatin类似物。在体外，ZV-0201可选择性地将HER2阳性细胞作为靶标，与生物类似药曲妥珠单抗Emtansine（Kadcyla[R]）相比，在胃癌和乳腺癌细胞中具有较高的毒性。在一个N87胃肿瘤模型中， ZV-0201（3或10 mg/kg）单次给药可完全消除肿瘤，直到给药后100天，在BT474乳腺肿瘤模型中，ZV-0201以3 mg/kg的剂量单次给药，可抑制肿瘤生长。在斑马鱼中，ZV-0201的毒性低于曲妥珠单抗Emtansine，浓度最高为100 ng/鱼时，存活率为100%，而曲妥珠单抗Emtansine在这个浓度时，存活率为0%。在一项大鼠毒性研究中，剂量为5或15 mg/kg时，这种ADC的毒性小于曲妥珠单抗Emtansine或与其相当。已经将ZV-0201作为临床候选药物，进一步开发，用于治疗HER2阳性癌症（Zhang, H.等，美国癌症研究学会（AACR）第106届年会（2015年4月18日至22日，费城），摘要651）。

PI3Kβ抑制剂有希望治疗PTEN突变的肿瘤

　　Takeda制药公司发现，替代吗啉代噻吩和吗啉代噻唑羧酸可作为磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶催化亚单位β亚型（PI3Kβ）的选择性抑制剂。研究假设是，PI3Kβ选择性抑制剂可能有助于治疗发生PTEN突变的肿瘤患者。筛查PI3K偏倚库并对各种化合物进一步优化，得到了具有良好细胞活性、生理化学和ADME的选择性PI3Kβ激酶分子，并且没有脱靶混杂性。PD/PK显示，化合物[I]、[II]、[III]具有可靠、持续的PD应答，在这些化合物中，要达到可靠PD，[III]所需的最低血浆暴露水平最低。对腈噻吩和噻唑羧酸酯进一步优化，得到了选择性PI3Kβ激酶抑制剂，在缺乏PTEN的肿瘤中，具体很强的体内活性。在缺乏PTEN的WM266.4模型中进行分析，结果显示[IV]、[II]、[III]能引起显著的细胞生长抑制。缺乏PTEN的异种移植瘤结果显示，PI3Kβ选择性抑制剂可能治疗依赖于PI3Kβ信号通路的肿瘤患者。需要开展临床试验证实这个假设（Shi, Z.等，第249届美国化学学会（ACS）全国大会（2015年3月22至26日，丹佛），摘要MEDI 333）。

辉瑞报告了新型不可逆性EGFR T790M抑制剂

　　辉瑞的科学家描述了以非小细胞肺癌（NSCLC）表皮生长因子受体（EGFR）耐药突变T790M为靶标并且可活化突变的不可逆性抑制剂，相对于野生型EGFR，选择性很高。当前用于治疗EGFR突变NSCLC患者的EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂是野生型EGFR的强效抑制剂，可能导致剂量限制性毒性（皮疹和腹泻）。大约60%的患者最初对治疗有应答，但随后对第一代抑制剂耐药；获得二次突变（EGFR T790M看门基因突变）后，通过使激酶对当前的第一代可逆性和第二代不可逆性抑制剂不敏感，从而产生耐药。除了可单独激活Del和L858R突变外，这种新型系列化合物对T790M看门基因突变具有活性，同时仍保留相对于野生型EGFR的选择性。这些化合物之一PF-06747775的Ki为13 nM，IC50为12 nM（H1975）。细胞分析（H1975细胞系）显示，PF-06747775的脱靶效应小于其竞争药物。在体内NSCLC模型中，在剂量＞10 mg/kg时观察到肿瘤缩小。已将PF-06747775作为用于治疗NSCLC的临床候选药物（Planken, S.等，第249届美国化学学会（ACS）全国大会（2015年3月22至26日，丹佛），摘要MEDI 248）。

眼部病症

第一三共株式会社报告通过生物转化开发新型Nrf2活化剂

　　来自第一三共的科学家披露，Nrf2活化剂可能是一种独特的方法，用于预防和治疗视网膜血管疾病。研究目的是评价Nrf2活化剂RS-9的活性，该药来自微生物转化产物，可能用于治疗眼部疾病。在Hepa1c1c7细胞中的临床前分析显示，在较低浓度下，RS-9可诱导NAD(P)H脱氢酶[醌] 1 (NQO-1)。在ARPE-19细胞中，在比RTA-402低100倍的浓度下，RS-9能增加Nrf2靶向的基因，还能降低氧化物应激引起的细胞毒性。RS-9治疗的细胞毒性低于CDDO-Me。此外，RS-9治疗还能抑制视网膜中的新生血管形成。RS-9口服和玻璃体内给药都能改善大鼠视网膜病模型的渗漏和病理学评分以及家兔中的眼部炎症（Nakagami, Y.等，2第249届美国化学学会（ACS）全国大会（2015年3月22至26日，丹佛），摘要MEDI 97；Nakagami, Y. et al. Br J Pharmacol 2015, 172(5): 1237）。

胃肠道病症　

葛兰素史克描述了新型RIP-1和RIP-2激酶抑制剂

　　葛兰素史克的专家曾寻求受体相互作用蛋白1（RIP-1）小分子抑制剂用于治疗涉及肿瘤坏死因子（TNF）的疾病，受体相互作用蛋白2（RIP-2）抑制剂用于涉及固有免疫的适应证。

　　在发现的RIP-1抑制剂中，GSK-481A（细胞IC50 = 10 nM）具有激酶选择性、口服生物利用度和较低分子量。在克罗恩病活检培养系统中，该化合物还能阻滞细胞因子产生（Harris, P. 第249届美国化学学会（ACS）全国大会（2015年3月22至26日，丹佛），摘要MEDI 164）。

　　发现的强效RIP-2抑制剂包括GSK-124（IC50 = 6 nM）、GSK-214（IC50 = 10 nM）、GSK-654和GSK- 2616583A。在人全血细胞中，GSK-654的IC50值为140 nM，在细胞分析中，对核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2（NOD2）通路具有选择性。在人体中，GSK-654的半衰期为4小时，在大鼠腹膜炎模型中，可阻滞细胞因子生成，IC50与全血分析结果高度相关。GSK-2616583A对全血的IC50为230 nM，在小鼠TNBS结肠炎模型中具有保护作用，对溃疡性结肠炎和克罗恩病活检培养物有效（Casillas, L. 第249届美国化学学会（ACS）全国大会（2015年3月22至26日，丹佛），摘要MEDI 165）。

Movantik在美国上市

　　Nektar Therapeutics和阿斯利康证实，Movantik(TM)（naloxegol）已在美国上市。2014年9月FDA批准该药作为第一个每天一次给药、具有外周活性的μ-阿片受体拮抗剂（PAMORA），用于治疗成人慢性非癌性疼痛患者中阿片引起的便秘（见汤森路透药物新闻，2014年9月17日）。今年三月，阿斯利康宣布与第一三共达成协议，在美国共同销售该产品（见汤森路透药物新闻，2015年3月19日）。到五月份，第一三共的销售队伍将与阿斯利康一起在美国参与Movantik的销售。阿斯利康负责生产，预定所有销售，想第一三共支付与销售相关的佣金（Nektar Therapeutics新闻稿）。

血液学和凝血病症　

Ono描述了一种新型肽FXIa抑制剂

Ono报告了一种新型、强效、高选择性活化人凝血因子XI（FXIa）抑制剂。抑制抑制FXIa可减少凝血酶生成，预防闭塞性血栓形成。研究假设是，高选择性FXIa抑制剂可能是一种有前景的药物，用于治疗静脉血栓栓塞，出血风险低于当前抗凝剂。对30万种化合物进行了高通量筛选（HTS），用于发现新型FXIa抑制剂。通过X线晶体照相术对HTS结果加以优化。家兔分析显示，优化后的化合物之一ONO-9690505可抑制FXIa，IC50值为0.0022 mcM，具有抗血栓效应，与依诺肝素相似，不会延长出血时间。对ONO-9690505进一步优化，开发了化合物[I]和化合物[II]，IC50值分别为0.0054和0.015 mcM。在大鼠中，化合物[II]的药代动力学特征如下：1 mg/kg静脉给药，t1/2 = 2.1小时，Vss = 624 L/kg，AUCinf = 4100 ng.h/mL；3 mg/kg口服给药，t1/2 = 822小时，AUCinf = 9280 ng.h/mL，Cmax = 822 ng/mL，B.A. = 75%（Nishiyama, T.等，第249届美国化学学会（ACS）全国大会（2015年3月22至26日，丹佛），摘要MEDI 86）。

免疫调节药物　

STG-320免疫治疗片剂在日本获批用于屋尘螨过敏性鼻炎

　　盐野义的STG-320获得日本许可，这是在日本注册的第一个免疫治疗片剂，用于治疗屋尘螨过敏性鼻炎。这份批件还是屋尘螨过敏免疫治疗片剂在全球收到的第一份监管批件。盐野义在日本以随机、双盲、安慰剂对照、II/III研究方式研究了STG-320。研究达到了其主要有效性终点，治疗组与安慰剂组相比，1年治疗期间，调整后的症状评分均值差异具有统计学意义。总体上，安全性和耐受性特征良好。STG-320获批后，根据2010年达成的舌下屋尘螨免疫治疗片剂和舌下日本雪松花费免疫治疗片剂临床开发、注册、上市和销售协议，盐野义向Stallergenes公司支付一千万欧元（见汤森路透药物新闻，2010年9月7日）。Stallergenes还收到了STG-320在日本销售的补偿。根据报道，市场进入条件仍在讨论中（Stallergenes新闻稿）。

感染　

Astellas用于治疗侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉病的Cresemba在美国上市

　　Astellas制药已在美国开始销售Cresemba(R)（艾沙康唑硫酸酯），用于治疗成人侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉病。FDA于2015年3月批准了这项用途（见汤森路透药物新闻，2015年3月9日）。Astellas的合作伙伴Basilea制药于2014年7月在欧盟递交了相同适应证的MAA，EMA已经受理（见汤森路透药物新闻，2014年8月22日）（Astellas新闻稿）。

Actavis的Avycaz在美国上市

　　Actavis宣布，Avycaz(TM)（头孢他啶/阿维巴坦）已在美国上市，可通过医院订购。这种药物适用于联合甲硝唑治疗敏感细菌（包括某些肠杆菌和铜绿假单胞菌）引起成人复杂性腹腔感染（cIAI），以及治疗包括肾盂肾炎在内的复杂性尿路感染（cUTI）。Avycaz应当仅限于治疗选项有限或没有其他替代治疗选择的患者，因为临床安全性和有效性数据有限。Avycaz获得了优先审查，FDA批件在一定程度上是由FDA对头孢他啶治疗cIAI和cUTI的有效性和安全性审查结果支持。此外，主要是通过体外数据和动物感染模型初步确定了阿维巴坦对Avycaz的贡献。在两项随机、双盲、阳性药物对照、多中心II期试验中，其中cIAI和cUTI（包括肾盂肾炎）各一项，研究了Avycaz；然而，这些研究设计没有正式假设，无法与阳性药物对比进行推论性检验（Actavis新闻稿）。

神经系统病症

杨森的吡唑啉酮哌啶类药物是一种有活性的脑渗透剂P2X7受体拮抗剂

　　白介素1β（IL-1β）是损伤或感染后释放的一种细胞因子，能导致神经功能障碍。已经证明，P2X7通道活化可导致IL-1β生成；因而，在治疗神经系统病症时，抑制P2X7通道可能是一种有吸引力的策略。杨森描述了一个新的P2X7受体拮抗剂系列，包括吡唑啉酮哌啶核心结构。在一项体外实验中，测试的大多数化合物对P2X7的IC50值为一位数纳摩尔。化合物[I]对人、大鼠和小鼠P2X7的IC50值分别为8、205和69 nM，人Ki值为81 nM，因此选择这种化合物开展小鼠药代动力学研究。这种化合物具有显著的脑摄取量，脑:血浆比＞1。在大鼠中，2.5 mg/kg口服或0.5 mg/kg静脉给药后，生物利用度、静脉清除率、静脉半衰期、Vss和Cmax分别是18%、85 mL/min/kg、0.6 h、3.8 L/kg、0.09 mcM。进一步优化，改善大鼠P2X7 IC50值后，化合物[II]对人和大鼠P2X7的IC50值分别为4和60 nM，选择这种化合物开展两项体内研究（Chrovian, C.，第249届美国化学学会（ACS）全国大会（2015年3月22至26日，丹佛），摘要MEDI 278）。

物质滥用和中毒　

FDA批准非格司亭用于急性放射性损伤中的骨髓抑制

　　FDA批准了安进重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF）Neupogen(R)（非格司亭）的补充性BLA，用于增加暴露于骨髓抑制性辐射剂量（例如因核电站事故或恐怖分子袭击）的患者生存率。基于国家过敏及传染性疾病研究所（NIAID）资助的研究，按照FDA的动物疗效原则批准了该药，这项法规允许根据动物有效性试验和人体安全性试验进行批准。在一个猕猴急性辐射损伤模型中，所有动物接受标准的支持性治疗，接受非格司亭治疗的动物有79%存活到暴露后60天，而对照组动物为41%。作为许可要求，如果患者在急性辐射暴露后因造血抑制而接受治疗，安进公司必须开展一项四期观察性研究（国家过敏及传染性疾病研究所新闻稿；FDA网站）。

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