2015年8月24日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

【今日头条】

关于2015年9月行政受理工作安排的公告(第153号)

为方便申请人合理安排时间，现将2015年9月行政受理窗口工作安排公告如下：

日期	前台
2015-09-01（周二）	受理一科
2015-09-02（周三）	受理二科
2015-09-06（周日，补周五）	受理一科
2015-09-07（周一）	受理二科
2015-09-08（周二）	受理一科
2015-09-09（周三）	受理二科
2015-09-10（周四）	受理一科
2015-09-11（周五）	受理二科
2015-09-14（周一）	受理一科
2015-09-15（周二）	受理二科
2015-09-16（周三）	受理一科
2015-09-17（周四）	受理二科
2015-09-18（周五）	受理一科
2015-09-21（周一）	受理二科
2015-09-22（周二）	受理一科
2015-09-23（周三）	受理二科
2015-09-24（周四）	受理一科
2015-09-25（周五）	受理二科
2015-09-28（周一）	受理一科
2015-09-29（周二）	受理二科
2015-09-30（周三）	受理一科

国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心

二○一五年八月二十四日

http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0068/127423.html

【行业信息】

业界忧虑3类药前途

《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见(国发〔2015〕44号)》将药品分为新药和仿制药两种类型，并将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”，将仿制药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。目前，详细的新药注册分类配套方案仍在酝酿之中，但管理部门此次对药品分类重新定调，无疑将导致传统分类中的3类药物进入仿制药范畴，从而对该类药物的注册上市、市场开拓产生巨大影响。在近日于广州举行的“同写意”论坛上，与会专家表达了对3类药物企业前景的担忧。

关注3类药前途

　　与1.1类新药相比，国内3类新药开发日趋成熟，由于3类新药开发风险和成本相较于1.1类新药更小，因此国内制药行业在3类新药的开发和抢注方面也是开足马力，竞争日趋激烈。

　　显然，政策层面的调整导致“抢报3.1类”的注册游戏已经悄然发生了变化。同写意论坛发起人、北京科贝源生物医药科技有限公司董事长程增江表示，过去基于保护民族工业的理念，通过“三报三批”等手段把新药进口的时间尽量拖延，新政策的导向发生了骤变，进口审评有望真正得到提速。“中国临床用药的可及性已被放在优先考虑的位置，进口药物获批加速，国内3类药变为6类，原来没拿到临床批件的直接退审，连做3类药的机会都没有了。”

　　事实上，3类新药由于有4年的新药监测期，未到期之前CDE不再受理进口和国产的注册申请，因此业内普遍将“监测期”与“专利保护期”划等号，3类药物因此兼顾“首仿”和“新药”头衔。然而，这种政策上的优待在制药行业内部也是极具争议。“3类药物如果变成仿制药还要给监测期吗?如果取消监测期，已上市的3类药物监测期还有没有意义呢?新旧制度的衔接还需要时间观察。”程增江如是猜测。

　　皮之不存，毛将焉附。按照新发布“44号文”的改革方案逻辑，未来将全面取消3类新药注册分类，监测期自然也将不复存在。礼来苏州制药有限公司注册副总监吴正宇认为，3类药物既不是一种创新，又不是一种仿制，不可能长期、永久地存在。“不合理的东西迟早会被淘汰，抢仿在全世界都是合理的，也是必须大力去做的；以后大家还是可以去抢仿，但可能拿不到过去的特殊政策了。”

　　对于3类药物研发层面可能发生的变化，广东省生物医药创新技术协会会长陆文岐坦言，对市场而言监测期的作用如今已经很有限，即使是国内新批的药物，有监测期也需要进医保目录才能放量，但医保和招标政策现在又在调整，市场仍在围观。“依靠3类药物搞研发，企业还是很难生存，一个品种四五家、十几家企业生产，最终招标拼低价，市场还是没法做，企业只能挣辛苦钱；中国新药研发还是要寻求技术升级，新药创新很多时候看上去很难，但坚持做下去发现并没有那么难，过去新药研发都是求快、求方便，企业需要耐下心来，无论是做新药还是仿制药，都应扎实修炼内功。”

新分类考验仿制质素

　　3类药物从新药变为仿制药之后，其注册路径按照新的文件精神将可能沿着生物等效性试验(BE)的方式进行，不需做临床试验。此前，CFDA相关负责人曾指出，体外试验是基础，并鼓励做体内试验。“体外就是做溶出度试验，溶出度曲线和原研一致我们视同体内等效；如果说体内溶出度没有条件做，就必须做生物等效，做生物等效是最能证明这个药有效无效和疗效相等的一个重要渠道。”

　　在同写意论坛的交流中，业内人士对此也有自己的看法：一方面，部分专家认为仿制药注册很可能会进一步分级，对于适应症可能跟人种、个体差异较大的品种，临床试验要求仍然较高，而有些品种只需要做BE;另一方面，生物等效与溶出曲线之间的关系并非直接等同。程增江对记者说，溶出曲线和BE不同，BE和临床等效也不一样。“3类药物要求做BE可能需要重新修改处方和工艺，这时企业面临两个选择：到底是按照把体外一致视为体内一致的方法做，还是直接一步到位做BE走到底，这需要企业自己权衡。”

　　安徽先锋药业副总裁吴晓明进一步表示，44号文发布之前非常关注药学等效，实际上只要能够控制好杂质，把四条曲线做到一致，过程方法还是可以有多种选择的，比如活性剂的选择以及添加量的控制；但对于个体服药、吸收、代谢，行业的整体认识还有待进一步提升。“溶出曲线分为几个层级，首先是按质量标准方法来检验，这是第一个层级的溶出；第二个层级的溶出方法应该具有一定区分力，但与体内不一定相关，虽然做到了一致，但也不见得一定等效；第三个层级是找到体外内相关性的溶出曲线，这绝非一朝一夕可以做出来的，需要反复再评价和体内外相关性大数据的积累，日本和美国已经在做这方面的尝试。”

　　国家食品药品监督管理总局发布的《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告(2015年第140号)》中就曾经明确，优化临床试验申请的审评审批，生物等效性试验由审批制改为备案制。“BE备案制”无疑为44号文提供了技术层面的支撑，并在提高审评审批速度的同时，严格了对企业药品申报注册流程及资料管理的要求。

　　广州博济医药生物技术股份有限公司I期临床部总监肖慧凤指出，BE试验进展过程中企业如果对方案有调整，建议企业开展预试验。“现在的生物等效性试验费用上涨特别快，且未来费用还会继续上涨，预试验可以减少风险，不一定预试验结束之后再做等效，但是在预试验的时候可以看一些趋势，如果受试制剂和参比制剂有明显的高风险趋势，可以及时调整工艺或者再做药学研究，提供更好的样品，从而降低风险。”

抗生素研发切换中小企业主导模式

过去的半个世纪，抗生素彻底改变了感染疾病的治疗，并大大推动了医疗手术、癌症治疗、移植和重症监护的发展。抗生素广泛使用导致抗菌耐药性的出现，因而针对特定耐药机制的改进型抗生素药物需求已日益紧迫。

　　然而近年来，因投资回报低于其他领域如HCV或癌症，大型制药企业对抗生素的科研投入急剧下降。与此同时，多种抗生素耐药率继续上升，并影响到使用抗生素的所有患者群体，临床医生可选择的治疗方案越来越少，甚至没有。

　　虽然大多数大型制药公司离开抗生素研究领域，但小型公司正在加紧推动抗生素领域的研究和早期临床开发。专业学术中心的研究为欧洲新的中小型企业创立和合作战略奠定坚实的基础。如果没有学术研究团体的基本发现，未来将几乎没有任何新的抗生素可用。

未来方向

　　随着大型制药公司继续撤离新型抗菌疗法研发，我们应该着眼于创新型小企业和初创企业进行的新抗生素解决方案。仅在欧洲，超过60家中小企业正在进行针对广泛细菌感染的抗菌药物研究。这些项目主要集中于艰难梭菌、幽门螺杆菌、结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌和/或绿脓杆菌引起的革兰阴性、革兰阳性菌感染以及病原体特异性疾病。

　　在这一领域，由于缺乏良好的新药发现管线，因此新药研发的态度在过去20年发生了变化，对非主流抗菌方法的公共资助越来越多。人们希望能够开发出更有助于个性化治疗的针对性药物，虽然此策略在临床实践中的应用还有待观察，并取决于较强的诊断能力。超过半数具有抗感染项目的欧洲中小企业从事非主流抗菌疗法，因此这个领域非常有动力、重点突出又有专业性。

　　这些项目的范围从传统的小分子抗生素、多肽，到抗体、预防和治疗性疫苗、辅助治疗、噬菌体和药物增效疗法。几项对革兰阴性菌的典型小分子抗生素处于最早期研究阶段。增效策略集中于阻止特定耐药机制如β-内酰胺酶或耐药调节决定因素，防止抗性质粒的转移，以及破坏生物膜、靶向潜伏细菌、阻断毒力因子或支持免疫反应等。

　　中小企业利用各种研发战略，寻找新的线索。他们寻找未开发天然来源的产品，利用新的筛选方法，并利用先进的计算机辅助药物设计和计算化学方法或基因工程。另外，在已知的药物中，老抗生素再开发和最初开发用于其他适应证的药物，也具有改变用途的潜力。

　　近年来，抗体、多肽、多肽模拟物、噬菌体“鸡尾酒”或噬菌体产品已经出现了复苏。至少8家欧洲公司正在进行裂解噬菌体或噬菌体产品开发。鉴于新药研发早期阶段的高失败率，抗生素这一大品种的研究，被视为创业活力的标志，一些项目有望进入到晚期临床试验阶段。

　　多数具有抗菌项目的欧洲中小企业的新型抗菌药物处于发现和早期研究阶段，而发现到临床过渡阶段的也越来越多。估计超过一半的项目在早期研究阶段，大约40％可推进到临床候选物或临床开发阶段。

开发难点

　　大多数小型公司专注于抗菌药物研发时，都面临资金有限及科学问题。此外，经验丰富人才的短缺、对外部支持的依赖、缺乏相应的诊断、合作时的知识产权问题等障碍，都可能对这些公司产生直接影响。在欧洲，企业的初创阶段往往可以获取公共资金支持，但无法弥补大多数中小企业的资金缺口。一般情况下，在不利的经济环境会迫使企业切换到生存模式，资金不足是阻碍企业研发成功的不良因素。

　　基于目前的经济环境，公共资金及风险资本不足，导致抗菌药物研发不畅以及新药物低供应的两大严重瓶颈。因此，对于新型抗生素研发的创业激励，需寻找替代性的可持续模式。新抗生素过度使用和滥用不是抗生素的可持续方式，可供选择的合适经济模型才是抗菌药物研发全球复苏的基础和抗菌治疗选择的未来。

【研发难，市场更难】117号令下，医药这把牌怎么理

被部分媒体过度渲染的117号令其实只是正常执行国家药品注册管理办法的相关规定，无论是已废止的2005版旧规（17号令）还是在执行的2007版规定（28号令），均明令申报临床试验时报送虚假申报资料和样品的，不予受理或批准，给予警告，1年内不受理其临床试验申请；已批准进行临床试验的，撤销临床试验批件，并处1万~3万元罚款，3年内不受理其临床试验申请。对报送虚假资料和样品的申请人建立不良行为记录并予以公布。申请药品生产或者进口时，报送虚假申报资料和样品的，不予受理或批准，给予警告，1年内不受理其申请；已批准的撤销药品批准证明文件，5年内不受理其申请，并处1万~3万元罚款。

研发难，市场更难

　　应该说117号令是强化整顿和加强行业自律，提高新药审批效率的一种促进方式。行业规范度越高，药品安全越有保证。而坊间惊叹的重心或许并不仅在于围观者对国内临床试验真实度如何加以想象，而是新药审批难上加难，无论时间成本还是真金白银的投入都让企业倍感困惑和艰难。

　　临床试验病例数最低要求：Ⅰ期20例，Ⅱ期100例，Ⅲ期300例，IV2000例，因均为对照试验，实际参与患者例数应加倍。而前期试验仅仅给参试患者的费用视产品不同，每例已在5000~10000元，其他各种费用更数不计数。临床试验批件有效期3年，到期尚未完毕仍需重新申请。不少企业都是临床阶段就已止步，有些是由于投入巨大，数百万、数千万元的后期费用企业已投不起，有些是考虑到产品市场阶段，再过3年恐怕还拿不到生产批件，而一些新药的生命周期只有短短的三五年，推向市场也只能成为光烧钱不赚钱的赔钱货。一些研发机构和企业更是明智地只对其他企业已过临床试验的产品进行立项和仿制。

　　国家设定临床试验病例数最低要求从统计学角度更能确保产品安全性，确保千分之一、万分之一概率的不良反应和副作用能够在临床试验阶段就被发现。但因此给企业投入和时间成本增加的巨大消耗却未加以考虑。哪些情况应严格执行上述要求，哪些情况可以基于已成熟品种的基础情况加以简化，帮助企业加快审批时间，降低成本，既是帮企业减负，更是为国家和民众减负。这也是降低药价战役中的一个关键项。企业成本降低，药价才能降低。

帮助企业实现市场转化

　　而企业除了需面对审批费用上涨、研发投入巨大、时间周期长、批文等得望眼欲穿的新品注册阶段的无奈现实和产品生命周期短、仿制大军无数、市场投入大、过度竞争的传统压力以外，当前的药品销售环境对于新产品以及过往因产品准入时间未开启（医保5年未调整、非基挂网多数地区近3年未重启）和企业销售力量薄弱两大因素造成销售滞后的过往新品尤为不利，企业辛辛苦苦等待和铺垫了好几年，按今年各地的挂网规则基本只能出局，有些甚至连自费药挂网的机会都未平等给予。企业研发投入的几百万、几千万元资金，GMP认证投入的几千万、上亿元资金，前期销售和市场投入的几百万、几千万元费用从哪里能收回？医药产品投资也变得越来越有风险，投行和企业并购有价值潜力的产品，却等得花儿也谢了。

　　一两个拳头产品往往就是企业的生命线和饭碗，新品前3年基本都是等待准入阶段，运气不好的话甚至长达5年、10年，这个阶段很多企业连当年营销投入都尚未平衡回来，更不要提收回前期研发成本和固定资产投资。如果缺乏市场转化支持条件，新品只能一一凋谢。国家在降药价战役中也需切实考虑行业和企业的切实困境和不同阶段产品投入和定价规律，为行业和企业排忧解难，确保正常运营和发展。

　　新产品报批阶段就几十家、数百家扎堆拥挤、缺乏研发立项有效规划指导和预警，限抗令等政策突变时一刀切，企业遭受严重损失。新品申报周期越来越长、要求越来越严格、投入越来越海量，而营销却越来越难，产品定价丝毫不考虑产品研发和上市的巨大投入，20年后中国的医药行业水平能否与世界同步？还是越甩越远？企业过去研发和各项投入几千万元，还能从市场上回收几十万、几百万元，逐步艰难回收成本，如今挂网和二次议价的高墙将这部分尚未实现市场转化的产品高高拦在墙外，企业还能不能坚持下去，还要不要坚持已变得骑虎难下和两难，需要政府高度关注和支持。只有真正为市场创造销售条件，上规模后成本就会自然降低。规模越大越有降价的成本优势。

市场其他引申关注

　　117号令引人深思的另一个焦点则是企业现在临床试验多已委托CRO，企业更多只负责投入，如果数据存疑，责任如何归属？国家对CRO公司如何监管引发关注。

　　专业化看待无须惊慌失措，医药行业这把牌如何理，如何专业化指导和服务于行业和企业仍需深思。

　　此外，一些媒体报道的再注册申请取消若干批文也实属正常，有些系企业自然淘汰产品。有些系企业其他原因。相对来说，公告中提及的众多大企业更有抗压风险，投资机构不必急于抛盘。医药风暴如果连这些大树也连根拔掉，医药行业恐怕已不存在，也与健康产业永远是朝阳产业的国际规律严重相悖。

　　专业化和实质化管理，时时所需。

全球重磅新药中国触手可及

近十多年间，全球新药研发投入金额并没太大变化。但是，从2012年起，FDA批准的新药数量增加，制药行业研发生产力缓慢提升。新药研发进展不断撩动美国股市神经，first-in-class以及改善决策过程，是提高研发生产力的基本策略。

“之前有观点认为不会再有重磅炸弹式新药诞生，但最近几年的事实证明，拥有巨大市场潜力的新药研发并未结束，针对大市场治疗领域如吉利德的Sofosbuvir，或开创革命性治疗方法如BMS的Nivolumab。”近日，在第二届汤森路透中国制药行业大会上，江苏亚盛医药开发有限公司总经理郭明博士如是说。

新靶点“取之有道”

避开竞争密集地带，可采用“双向国际化”研发模式

美国众议院在7月中旬通过了“21世纪治愈法案”，核心是推动FDA对新药评审的改革，同时赋予NIH更多研究资源，促进基础医疗研究发展。“这将对全球新药研发产生巨大影响。”贝达药业股份有限公司首席化学家胡邵京博士认为。

记者从会上获悉，从新药研发的靶点来看，全球研发项目中42%是一家公司在研究新靶点；如果是有临床验证的靶点，同时有5家公司从事同一靶点研究的占64%。Clinical Pharmacolo & Ther载文分析，上市新药的靶点具有多样性，针对同一个靶点最终能成功上市的药物往往只有一个。“这也是各大制药公司广撒网的原因所在。”胡邵京指出，基因组学等研究大大提高了靶点数量，me-too药物竞争激烈，尤其是肿瘤领域，建议企业在新药布局和靶点选择上避开竞争激烈的领域。

与国外相比，国内新药研发的靶点更集中。以糖尿病领域为例，在研DPP-4抑制剂有8个，SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂分别有4个。

不过，江苏亚盛医药、山东亨利医药等越来越多的本土企业逐步将目光投向新靶点的药物研发。8月8日，亚盛医药完成A轮共9600万元人民币融资，元禾原点和元明资本领投。亚盛医药由杨大俊、郭明和王少萌3位博士在2009年创立，专注于创新靶向小分子抗癌药物的研发和产业化。

国际医药界最近几个标志性的突破，如辉瑞的克唑替尼、PDL1抗癌免疫疗法、吉利德的抗丙肝药，主要发明人均是华人。如果他们回到国内做研发，是否还能取得同样的成绩?这是值得思考的问题。在新药研发生态系统不够完善的阶段，亚盛医药选择了“双向国际化”的研发模式来利用国内外的优势资源。

郭明介绍说，早期基于靶向蛋白结构设计的原创新药发现团队由美国实验室的王少萌博士领导，当化合物优化阶段进入临床候选药物选择时，中国团队更多参与，主导推进临床前和临床试验完成，产品面向国际市场，争取实现国内外同步上市，做中国老百姓吃得起的全球性新药。亚盛医药的中国团队现在也在进行创新药物的早期发现。

肿瘤免疫疗法积极出手

我国本土企业没有缺席这个发展最快、最热门的领域，靶向治疗的市场份额也不因肿瘤免疫疗法而转冷

全球在研项目中，靶点最多的是肿瘤领域，PD-1抑制剂Nivolumab、Pembrolizumab和CAR-T点燃了肿瘤免疫治疗。

肿瘤免疫治疗领域交易不断，仅7月就有2项合作：Celgene豪掷10亿美元与Juno签订10年长约合作肿瘤免疫，礼来宣布与Immunocore就肿瘤免疫达成合作。

根据Leerink Partners Research的数据，全球肿瘤免疫治疗市场规模到2020年将达到167亿美元，2025年实现超2倍增长达到361亿美元。汤森路透数据预测，Nivolumab、Pembrolizumab在2020年销售额将分别达到60.46亿美元和39.22亿美元。

肿瘤免疫疗法让人期待的原因在于潜在适应证广、联合用药成为趋势。以PD-1单抗为例，Nivolumab获FDA批准的适应证有黑色素瘤和鳞状NSCLC，进入Ⅲ期临床试验研究的适应证有非鳞状NSCLC、头颈癌、肾小细胞癌、胃癌、恶性胶质瘤等，十几个适应证处于Ⅰ期、Ⅱ期临床试验阶段。其中，正在开展的Nivolumab联合用药临床试验共有49个，既有与Yervoy等肿瘤免疫药物的联用，也有与传统化疗方案、靶向药物的联用。

我国本土企业也在瞄准这些最新最热门的靶点。百济神州、上海君实、中美华世通、恒瑞等都在研发PD-1/PD-L1、CTLA-4抑制剂。

其中，恒瑞肿瘤药物研发已实现从me-too、fast-follow到best-in-class的转变，今后重点专注first-in-class、best-in-class。江苏恒瑞医药股份有限公司副总经理、全球研发总裁张连山博士表示，恒瑞在肿瘤免疫治疗领域已有布局，在研品种包括T-DM1、Avastin、Pertuzumab的生物类似物；自主研发的PD-1抗体(SHR1210)已申请专利，2014年底申报IND；具有自主知识产权的PD-L1抗体已经进入临床前开发；今年正式启动CAR-T细胞疗法布局，引进多名国外知名药企的顶级科学家组建研发团队。

不过，从事肿瘤免疫疗法研究也面临诸多挑战。首先，要妥善处理知识产权问题，BMS和Merck、Juno和诺华之间就存在专利之争；同时，面临技术可行性、药物成本、价格压力、CAR-T等新技术适应证狭窄等问题。

那么，肿瘤免疫疗法的兴起，会否使靶向治疗的市场份额下降?张连山认为，靶向治疗的市场份额不会因此而下降，联合用药将是趋势，全球肿瘤药物研发将继续专注于靶向治疗，肿瘤免疫疗法、个性化精准医疗成为投资热点，新制剂、新靶点成为药企必争之地，未来有望逐步使肿瘤成为慢性病。

临床自查最后一天倒计时！当前提交覆盖率刚过半

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