2016年8月2日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

         2016年8月2日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

今天是周二了，医药全资讯xiaoxiao与你每天相约。
【好消息】
1、总局关于香港特别行政区两家医疗机构新增专业承担内地药物临床试验有关事宜的公告（2016年第127号）  
2016年08月02日 发布  
　　经国家食品药品监督管理总局与香港特别行政区政府卫生署审查，香港特别行政区威尔斯亲王医院、玛丽医院共15个新增专业（详见附件）通过资格认定检查，可接受药品注册申请人的委托，开展国家食品药品监督管理总局批准的药物临床试验。
　　特此公告。
　   　附件：通过资格认定检查的医疗机构新增专业

                                    食品药品监管总局
                                      2016年7月20日

附件

通过资格认定检查的医疗机构新增专业

医疗机构名称	通过认定检查的专业
威尔斯亲王医院	血液科、泌尿科、麻醉及深切治疗、耳鼻咽喉-头颈外科、妇产科、脑神经内科、Ⅰ期临床研究中心 （临床研究）
玛丽医院	神经内科、肾病科、免疫科、骨科、脾胃及肝脏内 科、肿瘤科、儿科、Ⅰ期临床试验病房

2、淋巴瘤上市药物新3期临床试验结果良好                    
      今天，美国生物技术公司Seattle Genetics和日本制药公司武田制药联合宣布了其产品 adcetris（brentuximab vedotin）在一项3期临床研究里取得的积极结果。这项名为ALCANZA的临床试验，评估了adcetris治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的有效性和安全性，实验数据显示达到了主要终点，客观缓解率长达四个月。
淋巴瘤是淋巴系统癌症的总称。淋巴瘤被分为两大类：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。皮肤淋巴瘤是一种主要涉及皮肤组织的非霍奇金淋巴瘤。根据“皮肤淋巴瘤基金会”统计，累及皮肤的恶性T细胞淋巴瘤CTCL是皮肤淋巴瘤中的最常见的类型之一， 通常出现红、鳞状斑或皮肤增厚，易与湿疹或慢性皮炎相混扰。其病情可进展成为肿瘤形成、溃疡和皮肤剥落、瘙痒和并发感染。CTCL的高级阶段呈现出淋巴结肿大、外周出血及内脏受累等严重症状。根据已发表的文献， 大约50％的CTCL患者在皮肤损伤部位表达CD30表面抗原。针对CTCL的全身预处理的标准治疗包括直接接触皮肤的治疗、放疗和全身性治疗。目前被批准的全身性疗法只能达到30％到45％客观缓解率，完全缓解率较低。
Seattle药的 adcetris 是一种抗体偶联药物（ADC），包括了靶向CD30抗原的嵌合型单克隆抗体 brentuximab 和抗有丝分裂药物单甲基 auristatin E（MMAE）。CD30蛋白是经典霍奇金淋巴瘤及全身性间变性大细胞淋巴瘤的已知分子标志物，而MMAE可有效通过抑制微管蛋白的聚合作用来阻碍细胞有丝分裂，它们之间通过一种 Seattle Genetics 专有的可被蛋白酶切割的交联剂偶联而成。
Adcetris在血液中可以稳定存在，当它被CD30阳性肿瘤细胞吞并内化后，可释放出MMAE，导致靶向细胞死亡。因此，与传统的单克隆人源化抗体药物相比，ADC药物能更有效地在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素，从而使得疗效更高，具有更高的耐受性、较低的毒副作用。
该ALCANZA试验是一项随机、开放标记的3期阶段临床研究，评估了adcetris 单一治疗表达CD30的 CTCL患者的效果。全球范围50个站点131例病人的数据显示，结果达到了主要终点和关键次要终点。
作为一种静脉注射方案，adcetris目前已经在美国、加拿大、日本和欧盟等60多个国家被批准用于治疗复发性的霍奇金淋巴瘤和全身性间变性大细胞淋巴瘤。2015年8月，美国FDA扩大了它的适应症范围，用于治疗自体造血干细胞移植失败的传统霍奇金淋巴瘤患者。此药物在治疗复发性霍奇金淋巴瘤和全身性间变性大细胞淋巴瘤中，总体有效率分别高达75%和86%。
Adcetris目前正在70多个的全面性临床开发项目中被进行评估，其中包括了其他两个重要的3期临床研究：
1.ECHELON-1： 3期临床结合化疗早线治疗霍奇金淋巴瘤 （完成了病人招募）
2.ECHELON-2： 3期临床结合化疗早线治疗CD30阳性成熟T细胞淋巴瘤（完成了病人招募）
Seattle Genetics的总裁兼首席执行官Clay Siegall博士说道：“皮肤T细胞淋巴瘤是一种令人痛苦的疾病，急需一种有效的治疗选择方案。我们很高兴看到adcetris对患者的积极影响。我们预计在今年12月的血液学会年会上报告更完整的ALCANZA数据，并打算于2017年上半年向FDA提交‘生物制剂许可补充申请’ 。”（生物谷Bioon.com）
参考资料：
[1] Takeda and Seattle Genetics Announce Positive Data from Phase 3 ALCANZA Clinical Trial of ADCETRIS？ (Brentuximab Vedotin) for CD30-Expressing Cutaneous T-Cell Lymphoma
[2] Takeda (TKPYY)， Seattle Genetics (SGEN) Show Off Significant Phase III ALCANZA Data for T-Cell Lymphoma
[3] Seattle Genetics官方网站

3、国内临床信息
本周（2016.7.24-7.31）看点
1、本周进入在审评状态的药物依旧很少为15个，其中有3个3.1类（按品种计），分别为哈尔滨安博生物的沙库比曲缬沙坦三钠半五水合物片（受理号CXHL1501876）；南京海纳的富马酸沃诺拉赞及片（受理号CXHL1600053、CXHL1600054、CXHL1600055）；以及四川百利与国瑞联合申报的盐酸维纳卡兰及注射液（受理号CXHL1502399、CXHL1502400、CXHL1502401）。本周无1.1类和进口注册。

2、目前为止国内共有13家企业申报诺华新型抗心衰药物Valsartan-Sacubitril（LCZ-696），其中最早申报的是江苏万邦，已于2016年6月制证完毕，从审评过程来看应该是没有批准。而目前在审评的有12家，其中最快的是江苏豪森，其次是江苏恒瑞，再次是深圳信立泰。目前豪森的已经审评完毕，还未审批，不知是否顺利批临床，恒瑞和信立泰的正在审评，很快应该也会审完。而紧随其后的北京康立生，目前还在排队。

3、本周审评完毕在审批的药物有64个，其中1个1.2类化药，为广东艾希德的银杏内酯B氯化钠注射液。本品2010年申报临床，药品类型为化药，不过根据后来的审评过程，应该是在中药/天然药物部门审评的，为特殊审批品种，2015年发补一次，目前不知是否获批临床。银杏内酯中银杏内酯B的活性生理活性最强，是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂，用于治疗缺血性脑中风的痰瘀阻络证。中国人民解放军总医院曾以中药1.1类提交过银杏内酯B注射液的生产申请，不过公告撤回。

4、上海医药重组抗CD20人源化单克隆抗体注射液已审评完毕。本品拟用于淋巴瘤和类风湿性关节炎，是基于人-鼠嵌合型单克隆抗体利妥昔单抗的结构进行人源化改造而成，与鼠抗及人鼠嵌合抗体相比，该人源化抗CD20抗体既保留或提高了可变区的高亲和性，又减低了嵌合抗体的免疫原性，从而达到减少药物副作用，改善临床治疗效果。目前国内大多企业申报人-鼠嵌合的CD20单抗，上海医药是第一家申报经人源化改造的CD20单抗，2016年4月发补一次，目前审评完毕，推测应该是获批临床，坐等公告。

5、阿斯利康2款抗肿瘤药物MEDI4736和Tremelimumab在国内的临床申请首次审评完毕。MEDI4736是一种抗PD-L1的药物，这类药物通过阻止肿瘤逃避免疫系统防御的能力而发挥作用。Tremelimumab是一种抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）全人源化单克隆抗体，能够阻断帮助肿瘤逃避免疫检查的信号通路。Tremelimumab通过结合表达于活化的T淋巴细胞表面的CTLA-4蛋白，刺激机体免疫系统对肿瘤细胞发起攻击。这种双管齐下的方式旨在使癌症细胞尽可能完全地暴露在人体自身免疫系统的杀伤力之下。尽管在临床试验中对部分肿瘤的治疗未达到有效性终点，但阿斯利康一直在探索这2款药物最佳的使用方式和适应症，在对非小细胞肺癌的临床试验已经到达3期，期待不久的将来能够上市。

6、江苏恒瑞马来酸吡咯替尼片登记3期临床试验。目前本品已在CDE药物临床试验登记与信息公示平台登记了6个临床试验，其中4个I期，1个II期，以及本周的1个III期。这6个试验均在进行中，I、II、III期一起做啊。

本周登记的III期为马来酸吡咯替尼与卡培他滨治疗晚期乳腺癌的研究，适应症为HER2阳性晚期乳腺癌。主要研究目的：评价吡咯替尼联合卡培他滨方案相对于安慰剂联合卡培他滨方案治疗HER2表达阳性转移性乳腺癌无进展生存期（PFS）的优效性。次要研究目的：比较吡咯替尼联合卡培他滨组与安慰剂联合卡培他滨组的ORR、DoR、DCR、CBR及OS。评估吡咯替尼联合卡培他滨方案治疗HER2表达阳性转移性乳腺癌的安全性。组长单位为中国人民解放军第三〇七医院，2016年6月24日通过伦理，包括组长单位在内共登记15家中心，目前正在进行中，尚未招募，计划入组350人。


【行业信息】
1、仿制药专利战一触即发 不可小觑的专利细节！　　
　　
​无论是发达国家还是发展中国家，医疗保障的资金都是有限的。因此，鼓励仿制药政策是各国国情和政策的发展方向。
近年来不少发达国家都开始建立仿制药鼓励政策，例如日本提出仿制药市场的份额要达到80%。
我国由于历史原因，仿制药生产厂家数量多，仿制药批文数近10万条，大部分批文处在低水平重复仿制状态，市场竞争激烈。在医院采购招标中，生产厂家数超过5家的产品常常陷入恶性竞争最低价中标价格战。国内厂家经常通过专利来获得仿制药质量层次的提升，2012年以前的标期化学组合物、制剂工艺甚至包装专利都可以作为加分项。
近些年，招标采购规则针对专利的激励，趋势是只针对原研药特别是国产新药1.1类药的专利，仿制药的专利将不再是政策激励的重点。招标采购对仿制药的激励更关注与原研药的安全性和生物等效性是否一致。
专利对仿制药的影响，还体现在需要面临过期原研药通过其它专利限制上市的问题。预计我国仿制药涉嫌专利侵权纠纷案件的数量会大幅上升，专利侵权问题将成为限制我国仿制药产业发展的“拦路虎”。
化学结构式及其理化参数
药品物质的化学结构式及其理化参数是药品专利申请文件之权利要求的必要组成部分。美国药品专利主要保护新化合物、生物技术制品、药品晶型、光学异构体、新剂型、新复方制剂、制备方法和新适应症。
按照中国《专利法》第五十六条，规定发明或实用新型专利权的保护范围以其权利要求的内容为准。于是，专利权人常常将药品物质的化学结构式或理化参数通过权利要求的形式作为药品专利的保护范围。药品专利侵权判定的技术指标通常就是对被控侵权物与专利权利要求保护范围进行比较，判断是否相同或相似，最终离不开化学实验的验证。
专利申请文件中对于化学结构式的描述经常采用马库什方式。马库什结构是包含有一个或多个结构的一般类属化学结构式，其变化量由可替换的例举数目确定。也就是说，以马库什结构表述的化学结构不是一个确定的化合物，可代表几个、几十个甚至几千个化合物，其所代表的化合物的不确定性，给权利要求保护范围的解释带来困难。在药品领域，化合物的同系物、同分异构体及简单的同族元素间的替代物与药品化合物之间的生物活性相同或类似，把药品化合物撰写成马库什结构，可以拓宽发明人的利益保护范围。
此外，以理化参数表述药品物质的不确定因素，亦会给专利侵权的判定带来困难。药品物质的理化参数一般有一个合理波动的数值范围，即理化参数在相同的环境下未必能通过重复试验得到一个点，这将增加法官对于权利要求中理化参数所代表的含义的理解难度。　
制造方法
方法定义产品，即以产品的制造方法作为技术特征来定义该产品的一种专利权利要求描述方式，目前此专利权利要求形式已广泛应用。
采用这种权利要求形式申请专利而获得的授权有严格的限制。依照我国国家知识产权局颁布的《审查指南》第二部分第十章规定，对于用结构和（或）组成特征不能清楚表征的化学产品权利要求，允许进一步采用物理化学参数和或制备方法表征。并规定以方法表征产品权利要求的适用情况仅限于用制备方法之外的其他特征不能充分表征的化学产品。不过，国际市场对以方法表征产品权利要求的适用范围有所限制，如欧洲专利局要求“只有当产品本身满足专利性的要求（即产品本身具备新颖性和创造性）时，才允许以产品生产方法定义该产品的权利要求形式。　
“专利网”与“潜水艇专利”
原研药的专利权人为了保护自己的原研药知识产权，通常不只申请一个孤立的药物基本专利，而是围绕其基本专利，陆续间断地申请一些诸如晶型或适应症类的外围专利，构建成横纵交错的“专利网”，从而全方位的保护药品专利。另外，专利权人还会设置“潜水艇专利”，以逃避被专利检索到，故意采用生僻字或不同的译名在中国申请专利，给国内仿制药企的专利检索制造障碍。　　
与药品注册相关的细节
在我国，法律规定由于药品注册申请所需的临床前试验、临床试验、生产工艺参数研究中使用他人专利的，属侵犯专利权的例外。
但是，原研药品的有效专利权期间，药品注册申请人所提出药品注册申请的行为是否属于侵犯他人专利权，我国《专利法》并未明确规定。这使得CFDA审批工作增加难度，亦为仿制药侵权诉讼纠纷埋下地雷——待仿制药获得药品批文后将要面临专利侵权纠纷案件，有的仿制药药品批文最终被判无效。
归根到底，我国《专利法》第69条第（5）项的规定仅仅借鉴了美国专利法第271条第（e）（1）的规定，没有借鉴该条款第（2）项的拟制侵权规定（即任何人在药品专利保护期内向药品行政监管部门提出新药注册申请或者仿制药注册申请的行为，均构成侵犯专利权的行为）。
美国FDA在审批药品过程中，若专利权人提出仿制药侵犯其专利，则FDA给专利权人提供30个月的专利诉讼时间，并且简化仿制药申请材料进行评审。若在30个月的专利诉讼时间内，原研药的专利保护期届满或专利权人的专利侵权诉讼败诉，并且仿制药的申请材料符合FDA的审批要求，则最终批准仿制药上市，生效日即为原研药的专利保护期届满日或法院判决生效之日。若30个月的专利诉讼时间内专利期未届满，同时法院对专利侵权纠纷未作出最后判决，FDA可以直接批准仿制药上市，生效日即为30个月诉讼时间届满日，但批准后的仿制药专利侵权风险由仿制药申请人自行承担。
我国目前的法规不利于国内仿制药企在专利保护期届满前提出确认不侵权诉讼，只能在仿制药上市销售后解决专利侵权纠纷。若仿制药将成为我国重点扶持的药品，专利法应当借鉴美国的药品专利制度，对注册过程中的药品增加专利纠纷协调机制，并将专利侵权纠纷判决结果作为影响审批结果的因素，以减少仿制药成功注册上市后产生大量专利侵权纠纷的可能，最大限度地使仿制药发挥应有的社会效应。　　
延伸　　
几个重要概念与规定　
原研药
“原研药”（The original drug）概念是基于我国医药行业的特点，是出于药事管理的需要而被提出的概念：“原研制药品指过了中华人民共和国知识产权局授予的发明专利保护期的药品或国家发改委文件中标示为原研制的药品”。　
专利药
原研药中，尚在专利保护期内的药物称为“专利药”，并受到专利法的保护。专利药权利人在专利法的保护下拥有药品生产和销售的垄断权，专利药品的价格高昂，以便专利权人在专利保护期内尽可能地收回研发成本，并有充足的资金启动下一个新药的研发。
过期原研药
专利药在专利保护期届满后被称为“过期原研药”。在我国某些省份的医药采购方案中，过期原研药可单列质量层次，继续延续较高价格的“超国民待遇”。
仿制药
由于新药开发的失败率高，上市后能够盈利的产品少之又少，创新药物并不是所有企业都能承担得起的项目。不少企业的方向是仿制药市场。所谓“仿制药”（The generic drug），是指与原研药具有相同的有效成分、剂型、规格、质量、作用及适应症的一种仿制品，必须具有与原研药一样的安全性和生物等效性，经国家审查批准后上市。
商品名“擦边球”
按照大多数国家的药品注册法规（包括我国），仿制药不能拥有商品名，只能用原研药的化学名或通用名。2007年版《药品注册管理办法》明确规定，除了新化学药品、新生物制品和具有化合物专利的药品，其他药品（包括原料药、中药和仿制药）都不得使用商品名。
而目前仿制药具有“商品名”的，大多数是企业在药品包装和新药宣传上过分强化商品名，以及以“暗示性”的商标当作药品名称宣传推广所造成的误导，从而将自己的产品与其它仿制药差异化。


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