辉瑞和礼来无菌专家对于无菌项目的指导

辉瑞无菌专家对于无菌项目的指导

1. 需要定义从哪个设备后为无菌工序是非常重要的，因为直接关系到培养基罐装的验证要覆盖的所有无菌工序。

2. 对于管路的连接，其安装要有一定的斜度，这对于灭菌后冷凝水的排放是否能彻底很重要。

3. 由于管路中有很多的阀门，为了方便员工的操作以防止出错，需要将所有阀门编号。并将所有阀门的先后操作顺序，在SOP写明确。“H3-SOP-42014 00 Cleaning and Sterilization Operation Procedure for W53 Penem equipments”

4. 对于管路中的隔膜阀，要有明显能看出是否已关闭的标识。

5. 结晶罐或三合一蒸汽灭菌验证时，需要在所有最差点（如呼吸器上方、罐上管路的最上端等）放置探头。

6. Rabs背景只需要C级即可。B级设计会很大程度上提高生产费用。

7. 需要将灭菌的所有操作细节记入批记录中，包括先开哪个阀，后开哪个阀，以及灭菌过程中记录的温度与压力，时间等参数，还要记录冷凝水的温度。

8. 铝听传输区域也是隔离系统，用VHP消毒，在灭菌时，灭菌柜的门需要关闭，还需考虑到灭菌柜的门这头温度较高对于整个隔离系统VHP消毒效果的影响。

9. 在RABS用VHP消毒之前，最好用其它消毒剂如30%的双氧水先将垫圈以及手套等可能VHP覆盖不到的表面先进行擦拭灭菌，这对于VHP消毒效果很重要。

10. XXXX安装的RABS其材质表面均不够光洁，可能会扎破手套，带来污染的风险，所以在使用前，必须要求RABS的操作面非常平整光滑。

11. 在用VHP发处理器进行消毒时，要求连接VHP发生器与RABS的管路使用不锈钢，尽可能的短且光滑。

12. 由于手套是非常关键的，而且有可能在使用中破损或划破，所用建立手套维护检查日志是非常重要的。

13. 模拟罐装：建议分成两段，前一段是过滤器后至三合一，可以直接将液体培养基装入转移桶中培养即可。后一段为粉碎分装，可以用固体培养基分装（一般对于如PEG 2000或TSB等培养基进行照射灭菌），最后分装至铝听并用灭菌后的注射用水溶解成一定浓度，放于铝听内密封培养。

14. 对于模拟罐装可能因为铝听内密封后缺少氧气而无法长菌的问题，专家认为只要其容器上方留足空间，是不会存在这个问题，其实对于制剂罐装后在西林瓶中培养也是一样的道理。

15. 对于密封容器的培养基进行培养基前，需对于容器进行振动摇动使培养基接触至容器所有的内表面。这个操作是非常重要的。

16. 培养基罐装验证后，需要对于培养基的残留进行有效清洁，因为存在TSE/BSE的风险，可用注射用水的TOC方法进行检测，原理是通过检测培养基的有机碳，标准是需达到注射用水的TOC检测值。

17. 抗生素一般具有抑菌性，在促生长试验时，需加入有关本酶去除其抑菌性后再培养。

18. 合适的培养基的浓度需要试验。

19. 对于是全量模拟的问题，专家认为可不用全量模拟，但至少多少量合适，专家没有最后给出回答。

20. 对于手套箱手套的选型，专家还推荐了一公司www.piercan.fr.htm

21. 铝听的密封性需要考虑a microbial ingress test?

22. 0.2um过滤器验证，要求的过滤膜与料液接触的最长时间。在日常生产中，其最长的时间为多少？

23. 脏设备可以放置的最长时间验证，最长可放置多久的定义。

24. 清洗后设备至灭菌时段的最长放置时间的验证。

Lilly DD 关注点

1. 合成部分：

1.1对于F12浓缩液贮存时间的研究。F12浓缩液的提取为何不结晶分离？

1.2中间体物料的转移方式，如固定管路，贮存容器中转移。

1.3工艺中用到钯碳与铑试剂，这两个金属在粗品的残留是否有检测？（目前只测了成品的重金属的残留）

2. Y73洁净室溶解脱色区：

2.1美罗粗品过滤后的包装方式，

2.2固体物料投料的方式，

2.3 0.2um过滤器的完整性检测；

2.4此区域按C级控制，是否需要监测浮游菌？

3. Y73洁净室结晶区：

3.1结晶罐中使用的气体是否为无菌的？

3.2这个区域是否有物料暴露？如无物料暴露为何按B级管理，现场看到其结晶区可能会存在很多的死角，在B级控制下如何处理？

3.3房间中的高效的完整性如何检测？

4. Y73洁净室三合一区：

4.1 三合一的灭菌如何进行？

4.2 IBC桶与三合一一起清洗与灭菌，并用无菌氮气干燥；三合一与IBC桶用α/β阀对接。

5. Y73洁净室粉碎混合分装区：

5.1 粉碎机：粉碎机是为密闭的？如为密闭的为何将粉碎机放于RABS中？粉碎机是否可以在线CIP与SIP？粉碎机粉碎的型号与原理，可粉碎的物料的颗粒度？大RABS（500L）与粉碎机一起清洗与灭菌。

5.2 碳酸钠：混粉用的碳酸钠是外购的还是自产的？外购其供应商的资质如何？外购的碳酸钠是如何包装的，如何从外界转移至RABS中进行混粉？外购的碳酸钠是否需要先粉碎？如不需要先粉碎，对于外购的碳酸钠是有控制颗粒度与无菌项目？控制的颗粒度要求是多少？目前美罗培南原粉的颗粒度、堆密度与敲密度是多少？

5.3 RABS：RABS的灭菌方式，铝听灭菌柜是湿热还是干热？灭菌后的铝听，铝听盖以及垫圈是如何传递的？灭菌需分开吗？铝听，铝听盖以及垫圈是每包装一个传进一套。

5.4RABS内部的小门其磁性较大，门把手的边角比较锋利，这存在着操作工由于用力开门而将手套扎破的风险。

6 美罗培南的贮存条件？是否有做过美罗培南的运输验证。

7 W53溶解脱色区：

7.1脱色过程中有加中性氧化铝，其氧化铝对于美罗产品的脱色效果需要验证，另外还需要结于脱色过程中，加入的中性氧化铝对于物料来说是吸附还是释放过程需要研究。

7.2 10um的过滤器如何检查其完整性？（用管路中的视镜）更换周期？（大概一个月）

7.3 其过滤管路中，哪此材质是316的？哪些是314的？

8. W53洁净区结晶室：

8.1结晶罐上部有一层流罩，现场的高效出风口安装在层流罩对于墙体的侧面，出风直接吹向层流罩，此设计不合理，层流罩肯定会很大程序上影响高效的气流。

8.2结晶罐前的无菌过滤器，其完整性是如何检测的？做那些内容的检测？回答：使用前后均进行保压测试。是否做过使用前后的微生物方面的研究？

8.3 如何保证结晶罐内的机械密封所产生的尘粒不进入结晶罐的物料中？回答机械密封中有个接灰槽，对于接灰槽是如何管理的，如何清洁的如何检查的？回答结晶罐顶部搅拌处有专门用来清洗接灰槽的进出口，采用水灌注的方式清洁。每月一次由维修人员检查。无清洁、检查记录。

8.4 对于无菌工艺的培养基模拟罐装是否有做过验证？没有

8.5 结晶罐的搅拌速度是否需要控制？控制多少转速？转速由谁来设定？谁有权限。

8.6 结晶过程中除了搅拌速度还需要控制哪些参数？只有温度。温度控制是自动的吗？手动

8.7 蒸汽管路中有一个0.2um的不锈钢膜过滤器，其完整性如何检测？

8.8 结晶罐以及其他房间的门缝很大。

8.9 结晶区的沉降菌布点在哪个地点？要求现场指出

9. W53洁净区三合一室：

9.1 三合一中参数的设置与操作；

9.2 三合一中物料出来用不锈钢桶转移，其灭菌后的不锈钢桶如何转移至三合一下？移动层流。

9.3 三合一出料用的百级层流罩的环境监测是如何做的？什么时间做的？开启后半小时

10. W53洁净区分装室：

10.1 分装室内用的粉碎机是什么样的？粉碎机部件已拿去灭菌，现场解释粉碎机的大致工作原理。粉碎后的颗粒度大概是什么水平？现场告知大约30目，须确认。碳酸钠先粉碎再混粉。

10.2 混粉机的盖子放于层流罩内外之间，这是不行的。

10.3 混粉机是如何清洗灭菌的？75%乙醇灭菌，其消毒灭菌验证是否有做过验证？无。

10.4 分装区内，其压盖机一起放于分装区，如何预防压盖时产生的尘粒不污染分装？

10.5 在分装区的环境监测是如何做的？什么时间做的？动态的还是静态的？

                               
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谢谢分享，楼主辛苦了。

好资料，学习