摘 要： FDA 注重加快审批治疗人类严重疾病的新药，尤其是可填补空白或优于现有治疗的药物。为加快这类药物的审批，FDA 已经建立了 3 种不同但很成功的方法，即快速通道指定、优先审评途径、加速批准指定。2012 年 7 月 9 日，《FDA 安全与创新法案》正式实施，法案中制定了一个新的加快药物开发审批的方式，即突破性治疗药物指定。突破性治疗药物指定自实施以来得到多方面的认可，截止到 2014 年 5 月 5 日，FDA 共收到 186 项突破性治疗药物指定申请，其中授予 48 项，拒绝 96 项，另外 42 处正在审核过程中。这些药物涵盖小分子化学药、抗体、蛋白类、反义寡核苷酸类等。它们治疗多种疾病，尤其是癌症、丙型肝炎和囊性纤维化。授予突破性治疗药物指定资格后获得 FDA 批准上市的有 5 项。综述FDA 的 4 种加快重要药物审批的程序以及突破性治疗药物指定的情况，以期为我国完善药物审批方式提供一定的参考。
自 1962 年以来，FDA 和美国国会一直在新药有效性的审查和收益风险判断之间的钢丝上保持平衡。任何方向上的误判都会引发严重问题。一方面，FDA因证据问题延缓有前景药物的上市会受到制药公司及患者团体的指责。另一方面，缩短上市前审查可导致无效、不安全或两者兼有药物的被批准。FDA的成功与其加快药物开发审批的方法息息相关，同时也与 FDA 严格的监管密不可分。2012 年以前，FDA采用 3 种方法加快获得治疗严重疾病的药物，包括快速通道指定、优先审评途径、加速批准指定。2012年 7 月 9 日，突破性治疗药物指定给 FDA 加快获得药物方法注入了新鲜血液。其在实施将近 2 年的时间里得到了多方的认可。本文首先阐述 FDA 的 4 种加快重要药物审批的程序，再就突破性治疗药物指定新政策的实施背景、内容及进展情况进行系统分析，对于获得指定的药物从治疗类别、作用靶点以及获得批准上市情况等方面做以简要概述，以期为我国完善药物审批方式提供一定的参考。
1. FDA 加快重要药物审批的程序
快速通道指定、优先审评途径、加速批准指定、突破性治疗药物指定 4 种加快方式具有不同的特征，意味着美国 FDA 加快新药审批的速度有所不同，同时也比较容易混淆。
1.1 快速通道
获得快速通道的药物需满足两个条件，即治疗严重疾病和有数据证明该药物有潜力解决尚未满足的医疗需求或是一种传染病治疗药物。严重疾病包括代表性的艾滋病、阿尔茨海默病、心衰和癌症，另外癫痫、抑郁和糖尿病也可视为严重疾病。解决尚未满足的医疗需求定义为提供一种新的治疗药物或优于现有的治疗药物。制药企业主动提出快速通道指定申请，可以与临床研究申请（IND）一同提出，或在 IND 提交后任何时候提出，但最好在生物制品许可申请（BLA）或新药申请（NDA）会议之前，FDA在收到申请后60 d 内给出答复。对进入快速通道的药物，FDA将进行早期介入，对哪些试验该做哪些试验可以不做等内容提出指导意见，以达到让该产品在研发过程中少走弯路，加快整个研发过程和审评的效果。另外，FDA 对进入快速通道的药物实施滚动审评，也就是制药企业可分阶段递交已完成的申报材料，FDA即可进行审评，而不需要一次性递交全部申请材料。如果该药物满足加速批准和优先审评的标准，那么它也可以获得相应的资格。但是如果药物不再满足快速通道药物指定资格标准，FDA 将会撤销该药物的快速通道指定。
1.2 加速批准
传统的批准要求在获得批准前必须证明临床疗效。加速批准授予那些治疗缺乏满意疗法威胁生命的严重疾病的新药。加速批准可使 NDA 在获得通常批准所必需的有效性方法前就被批准。FDA 用称为替代终点或者中间临床终点代替临床终点来评价有效性。替代终点可以是某些实验室研究结果或体征，本身不一定对患者的感觉、功能或生存作出直接的度量，但其可以用于预测药物疗效，间接证明临床获益。中间终点可以预测药物的有效性，如能够影响不可逆的发病率与死亡率。在药物开发过程中，申请者一般需要与药物审评部门讨论药物加速批准的可能性，如采用一个计划终点作为批准的依据并且讨论验证性试验。FDA 给予答复的期限不详。先批准后验证，批准后需要进行验证临床获益的试验，如果上市后验证了临床疗效，则 FDA 维持原先的批准。如果验证试验未能证实该药物可使临床获益，或其他证据表明该药物正常情况下使用不安全或无效，FDA 都会撤销该药物加速批准的资格。
1.3 优先审评
1992 年 FDA 引入优先审评，能够治疗严重疾病或具有优于（显著改善有效性或者安全性）现有治疗手段潜力的药物获得优先审评的资格。优先审评需要药企在提交 NDA、BLA 或补充申请时主动提出，FDA将在 60 d 内给出答复。与快速通道、加速批准不同的是，优先审评只针对审评阶段，不会改变科学/医学审评标准，也不加速临床试验。根据《处方药使用者法案》，优先审评的周期仅为 6个月，而标准审评周期为 10 个月。
1.4 突破性治疗药物
突破性治疗药物的认定需满足两个条件：一是适应证为严重的或危及生命的疾病；二是有证据显示在某一重要临床终点上明显优于现有药物。制药企业可以将突破性治疗药物资格申请与 IND 一同提交，或在 IND 提交后任何阶段，但是建议不晚于Ⅱ期临床试验会议结束，FDA 在收到申请 60 d 内给予答复。如果该药物不再满足突破性治疗药物指定的资格，FDA 将撤销对其的指定。
突破性治疗药物与快速通道几乎一模一样，都是为了加速治疗严重的或危及生命的疾病药物的研发与审批，而不同点在于取得认定所需要提供的证据。突破性治疗药物需要提供初步的临床证据表明该药能够实质性改善现有治疗药物的临床终点。快速通道需要提供非临床和临床数据，表明该药有解决医疗需求不足的潜力。满足医疗需求不足可分为提供现在没有的治疗药物或提供优于现有治疗的药物。
2013 年 6 月，FDA 发布期待已久的加快药物审批指南草案《行业指导原则：严重疾病药物和生物制剂加急审批程序》，首次为该机构通过突破性治疗新药认定途径审批药物提供了官方指南。凭借指南草案广泛的内容，FDA 制定了需要初步的临床证据表明申请药物与目前可用的治疗药物相比，对严重或威及生命的疾病具有实质性改善。业界欢迎该指南草案作为一个良好的开端，但也指出有较多突出的歧义。FDA 指南草案还规定了突破性治疗药物认定的好处，可以享受快速通道的所有权利，在有效的药物研发中获得强化指导（早在Ⅰ期临床研究），申请者还获得高效的审评员指导，可以说是受到了 FDA 各种“照顾”。
2. FDA 指定的突破性治疗药物
自突破性治疗药物指定实施以来得到了决策者、消费者保护团体及 FDA 本身的拥护，这种审评途径已被制药业接受，并产生了远超预期的早期结果。截止到 2014 年 5 月 5 日，FDA 共收到 186 项突破性治疗药物指定申请，其中授予 48 项，拒绝 96项，另外还有 42项正在审核过程中。其中 FDA 的药品评价与研究中心（CDER）共收到 156 项，其中授权 44 项，拒绝73 项，另外还有 39 项正在审核过程中。截止到 2014 年 4 月 30 日，FDA 的生物药品评价与研究中心（CBER）共收到 30 项突破性治疗药物申请，其中授权 4 项，拒绝 23 项，还有 3 项正在审核过程中。值得一提的是，FDA 可以对已经获得上市的药物授予突破性治疗药物资格，如治疗兰伯特伊顿肌无力综合征的药物 amifampridine phosphate在2013 年8 月27 日获得FDA 突破性治疗药物指定，但早在 2010 年 4 月该药已经获批上市，类似的还有诺华的脑膜炎球菌 B 病治疗药物 Bexsero®和葛兰素史克的慢性淋巴细胞白血病治疗药物 ofatumumab。此外，ibrutinib 有 3 个适应症获得突破性治疗药物指定，其中 2 个适应症在获得指定后已经获得 FDA 的批准。
公开日期截止到 2014 年 5 月 5 日，FDA 指定的突破性治疗药物共公开了 29 项（不包括已批准），见表 1。
在目前公开的 36 项突破性治疗药物认定（包括指定后批准）中，抗癌药物是最为成功的领域，占14 项（38.9%）。非肿瘤治疗领域集中在感染性疾病丙型肝炎、呼吸系统疾病囊性纤维化和心衰，依次占 5 项（13.9%）、2 项（5.5%）、2 项（5.5%）。其余的药物涉及许多领域，其中约一半是针对遗传疾病的治疗。葛兰素史克、辉瑞、诺华等大型制药公司表现突出，享有了近 50%的突破性药物指定的特权。但就临床试验阶段状态而言，突破性治疗药物认定情况同样令人关注。FDA 在其指南草案中建议，申请者提交突破性治疗药物认定申请的理想状态是不迟于Ⅱ期临床试验结束的会议。但在上述突破性治疗药物的认定申请中，约一半正在或已完成Ⅲ期临床试验（公开突破性药物指定时的状态），表1 中药物的状态为更新到 2014 年4 月底时的。虽然FDA 注重加快早期药物开发，但是更注意药物的安全性和有效性，而安全性和有效性必须从临床试验获得。获得突破性治疗药物资格也不代表或暗示 FDA对最终新药上市申请的任何承诺，如果该药物不再满足突破性治疗药物指定的资格（试验结果不能证明公司早期对药物的承诺），FDA 将撤销对其的指定。葛兰素史克和 Prosensa 开发的反义寡核苷酸药物drisapersen，用于治疗杜氏肌营养不良症，2013 年 6月被 FDA 指定为突破性治疗药物，该指定是基于由53 名患者参与的Ⅱ期临床研究结果。但 2013 年 9 月，drisapersen 的Ⅲ期临床试验失败，该试验结果未能达到主要的终点，数据显示对于改善杜氏肌营养不良患者 6 min 的步行距离，drisapersen 组与安慰剂组相比，在统计学上并没有显著性差异。drisapersen 是否会成为第一个被 FDA 撤销突破性治疗指定的药物，如果撤销将会对制药企业产生怎样的影响，FDA 会怎样完善或者修订突破性治疗药物程序，备受关注。
3． FDA 批准上市的突破性治疗药物
4. 结语
FDA 加快重要药物审批的程序启动以来，为新药快速批准上市提供了很多方便，尤其是自从突破性治疗药物指定诞生以来，对业界带来很大影响，各项措施有利于提升药企研发治疗人类严重疾病或提供优于现有治疗药物的积极性；解决了未满足的临床用药需求问题。目前虽然有些规定界定比较模糊，容易引起歧义，但 FDA 一直在思考和完善突破性治疗药物指定的各项规定和工作。相信 FDA在边监管边完善中能够造福广大患者，使他们更快获得安全有效的药物。
近年来，我国药品审评监督管理部门不断摸索中前进，合理加快药物审评速度。如《药品注册管理办法》中规定国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批。在2013 年 2 月，为了推进药品审评审批改革，加强药品注册管理，提高审评审批效率，鼓励创新药物和具有临床价值仿制药，满足国内临床用药需要，确保公众用药更加安全有效，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见》。这些法规在加快新药的上市申请与批准方面做了明确的规定，但在实际运行中一定会遇到这样或那样的问题，因此建议我国药品监督管理部门要结合药品的特殊性和我国的国情，借鉴美国 FDA 加快药物审批的成功经验，逐渐完善我国的药品审评程序、监管方式和保障措施，调动制药企业的积极性，最大限度地保证广大患者能够快速获得安全有效的治疗药物。
出处：《现代药物与临床》，第29卷，第5期，2014年5月。文章有删节。
作者：肖桂芝，田苗，田 红，沈雪砚，陈常青，天津药物研究院医药信息中心
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