2015年8月23日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

【今日头条】

药物临床试验自查报告填报情况统计(8月21日)

发布时间：2015-08-22

截至 8 月 21 日上午 11 ： 00 ， BE 填报 607 个，其中已提交 183 个；临床试验填报 811 个，其中已提交 168 个，总计填报 1418 个，其中已提交 351 个。

受理号去重后， BE 填报 526 个，其中已提交 177 个；临床试验填报 495 个，其中已提交 112 个，总计填报 1021 个，其中已提交 289 个。

共接收纸质资料 300 份。

附件： 各省药物临床试验自查报告填报情况统计表图

国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心

2015年8月21日

http://www.cfdi.org.cn/ccdweb/main?fid=open&fun=show_news&from=view&nid=6914

药物临床试验自查报告填报情况统计(8月22日)

发布时间：2015-08-23

      

截至 8 月 22 日上午 11 ： 00 ， BE 填报 724 个，其中已提交 327 个；临床试验填报 939 个，其中已提交 286 个，总计填报 1663 个，其中已提交 613 个。

受理号去重后， BE 填报 619 个，其中已提交 310 个；临床试验填报 549 个，其中已提交 190 个，总计填报 1168 个，其中已提交 500 个。

共接收纸质资料 429 份。

附件： 各省药物临床试验自查报告填报情况统计表图

国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心

                                                                                          2015年8月22日

http://www.cfdi.org.cn/ccdweb/main?fid=open&fun=show_news&from=view&nid=6915

【新药信息】

2015年8月17日-8月21日全球申报情况

一、新药批准

1.2015年8月17日消息，FDA批准Seattle Genetics公司Brentuximab vedotin治疗高风险进展性霍奇金淋巴瘤的sBLA申请，该sBLA的PDUFA日期为2015年8月18日。

2.2015年8月17日消息，欧盟委员会批准United Therapeutics anti-GD2单抗Dinutuximab用于儿童高危神经母细胞瘤二线联合治疗，FDA今年3月10日批准该药该适应症。

3.2015年8月17日消息，Raptor肾病性胱氨酸病药物PROCYSBI（半胱胺重酒石酸氢盐缓释胶囊）在美增加适应症人群，2013年FDA批准该药用于6岁以上儿童及成年，现可用于2-6岁儿童。

4.2015年8月18日消息，FDA批准Sprout氟班色林（flibanserin）用于女性性欲低下障碍。两天后Valeant10亿美金收购Sprout。

5.2015年8月20日消息，欧盟委员会批准诺华SMO抑制剂Odomzo(Sonidegib)用于治疗局部晚期基底细胞癌，Sonidegib今年6月最早在瑞士获批，随后已在美国、澳大利亚两国获批。

二、QIDP资格

1.2015年8月19日消息，FDA授予Vical抗真菌药VL-2397治疗侵袭性曲霉病QIDP资格，此药来自安斯泰来，今年3月Vical获全球授权，总价1亿美金加销售提成。

三、快速通道

1.2015年8月17日消息，ContraFect噬菌体裂解酶CF-301进入FDA快速通道，用于金葡菌包括耐甲氧西林金葡菌感染。

2.2015年8月18日消息，Matinas抗真菌药MAT-2203进入FDA快速通道，并授予QIDP资格，适应症侵袭性念珠菌病。

3.2015年8月19日消息，Cempra的50S核糖体亚基抑制剂Solithromycin进入FDA快速通道，用于治疗社区获得性肺炎，预计明年NDA，此外该药今年年底出单纯性淋病III期临床结果。

4.2015年8月19日消息，Corbus大麻素CB2受体激动剂Resunab进入FDA快速通道，适应症系统性硬化症，该适应症II期临床(NCT02465437)即将开始。

四、优先审评

1.基于KEYNOTE-006研究数据，FDA受理默克PD-1免疫疗法Pembrolizumab用于晚期黑色素瘤一线治疗sBLA申请，并授优先审评资格，PDUFA日期为2015年12月19日。FDA同时推迟Pembrolizumab治疗易普利姆玛耐受晚期黑色素瘤sBLA申请的PDUFA日期至2015年12月24日。

五、罕见儿科疾病认定

1.2015年8月19日消息，FDA授予BioMarin反义药物Drisapersen治疗杜氏肌营养不良症（DMD）罕见儿科疾病认定，该药已NDA，有快速通道+突破性疗法认定+优先审评+孤儿药资格，PDUFA日期2015年12月27日。

2.2015年8月21日消息，Sarepta反义核酸药物Eteplirsen获FDA罕见儿科疾病认定，用于杜氏肌营养不良症（DMD）治疗。此前此药已获FDA孤儿药资格及快速通道。

六、孤儿药

1.2015年8月21日消息，FDA授予Seres Therapeutics复发性艰难梭菌感染药物SER-109孤儿药资格，今年6月刚获FDA突破性疗法认定。艰难梭菌感染每年影响约10万名美国患者，每年约有29000名美国患者感染致死，2013年CDC将艰难梭菌、碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌、耐药淋球菌列为强烈威胁人类健康的细菌。

七、上市申请及审评

1.2015年8月17日消息，FDA受理Chiasma醋酸奥曲肽胶囊505(b)(2) NDA申请，PDUFA日期月底出，适应症肢端肥大症，有望终结症肢端肥大症患者长期药物注射历史。

2.2015年8月17日消息，FDA受理Insys屈大麻酚口服溶液NDA申请，PDUFA日期2016年4月1日。

3.2015年8月17日消息，FDA受理Insite Vision眼部炎症及预防白内障手术疼痛药物ISV-303(0.075%溴芬酸)的NDA申请，PDUFA日期2016年4月10日。

4.2015年8月18日消息，Kythera向欧盟提交双下巴减肥针ATX-101上市申请，ATX-101目前已在美加获批。

5.2015年8月20日消息，FDA受理爱力根保妥适（肉毒杆菌素A）治疗下肢痉挛sBLA申请，PDUFA日期2016年2月。

6.2015年8月20日消息，EMA受理辉瑞Palbociclib联合内分泌疗法治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌MAA申请，FDA今年2月已批准该药该适应症。

7.2015年8月20日消息，EMA受理吉列德HIV三合一复方R/F/TAF(利匹韦林25mg+恩曲他滨200mg+替诺福韦艾拉酚胺25mg)MAA申请，吉列德今年7月1日已向FDA提交此复方申请，该申请使用了从Knight买的优先审评券。

8.2015年8月21日消息，继7月23日Ixazomib获欧盟加速评估资格，EMA今天受理武田Ixazomib治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的MAA申请，此前7月14日武田已向FDA提交该药该适应症NDA申请。

9.2015年8月21日消息，今年5月FDA批准Invega Trinza（三月一次棕榈酸帕利哌酮），杨森今天向EMA提交三月一次棕榈酸帕利哌酮（商品名：TREVICTA）治疗精神分裂症上市申请，一月一次棕榈酸帕利哌酮（商品名：XEPLION）已于2011年在欧盟获批，国内商品名善思达。

10.2015年8月21日消息，FDA通知Alkermes其未能按时完成一月一次精神分裂症药物aripiprazole lauroxil的NDA审评，并说明暂时无需补充资料。Alkermes去年8月25日提交该NDA，PDUFA日期为2015年8月22日。

【行业信息】

FDA为新药大开绿灯

在剖析生物医药行情火爆的原因时，分析师认为主要是由于投资人对生物医药持续高歌猛进的风险偏好，以及和从前相比新药更容易获批的环境。福布斯，在BioMedTracker的帮助下，通过数据发布，在过去的几年里，FDA对新药开绿灯的情况呈现不断上升的趋势。

据福布斯分析，2008年，FDA拒绝了约66%的新药申请（包括那些寻求扩大适应症）。到2014年，这个数字下降到只有12%。而今年到目前为止，FDA对新药的支持率达到将近90%，据BioMedTracke统计，FDA今年审核了23个药物，仅拒绝了一个，让默沙东一直麻烦不断的Bridion。

而FDA的最新决定让这一切蒙上了阴影：这周二，FDA批准了一个被拒绝了两次、许多医生认为危险且效果不确定的女性性欲药物。这款粉红色的小药丸（Addyi），服用后可能导致的低血压及晕厥等副作用，如果服药期间饮酒或者与某些常用药同服，更易引发副作用。但是，尽管医生与公共卫生官员反对，FDA第三次时还是批准了这个药品的上市，这款由Sprout制药研发的药物，将很由Valean制药推出市场。

我国首个干细胞临床研究管理规范今日正式挂网

　8月21日，国家卫生计生委、国家食品药品监管总局联合发布的《干细胞临床研究管理办法(试行)》(下称《办法》)正式挂网，这是我国首个针对干细胞临床研究进行管理的规范性文件。

　　《办法》明确，干细胞临床研究必须遵循科学、规范、公开、符合伦理、充分保护受试者权益的原则。开展干细胞临床研究的医疗机构是干细胞制剂和临床研究质量管理的责任主体。医疗机构应对干细胞临床研究项目进行立项审查、登记备案和过程监管，并对干细胞制剂制备和临床研究全过程进行质量管理与风险管控。

不再按三类医疗技术管理

　　干细胞研究是全球生命科学研究领域的一个热点。《医药经济报》记者在全球最大的临床试验登记网站Clinical Trials.gov即时查询到的关于干细胞临床试验登记注册信息共5122条，研究范围涵盖造血干细胞、神经干细胞、心肌干细胞、皮肤干细胞、血管干细胞、肌肉干细胞、脂肪干细胞、胚胎干细胞及诱导多能干细胞等。

　　在中国，此项研究也是方兴未艾，干细胞治疗血液疾病在国内已应用多年。截至7月31日，中华骨髓库库容总计已达2,039,078人，捐献造血干细胞人数总计5084例。

　　2009年，原卫生部颁布的《医疗技术临床应用管理办法》将自体干细胞和免疫细胞治疗技术、人体异体干细胞移植技术纳入第三类医疗技术管理，开展相关临床应用的医疗机构需报卫生部审批，但具体的审批标准及报批部门均没有进一步细化。由于没有明确法规禁止，国内医疗机构纷纷开展各种类型的干细胞业务，抢占细胞治疗先机。也出现了一些机构逐利倾向明显、收取高额费用的情况，并存在干细胞制备标准不统一、质量有严重隐患等问题。由于缺乏有效的学术、伦理审查和知情同意，受试者权益亦难以保障。一些逃避监管、缺乏临床前研究数据的干细胞治疗也是屡禁不止。

　　2011年，原卫生部与原国家食药监局联合开展相关行动；2012年，两部委研究制定了《干细胞临床试验研究管理办法(试行)》，并曾于2013年3月广泛征求意见。

　　国家卫计委科教司副巡视员张黎明在8月20日召开的新闻通气会上对媒体表示，此次《办法》的出台旨在规范干细胞临床研究行为，保障受试者权益，促进干细胞研究健康发展。共八章55条，明确干细胞临床研究必须具备充分的科学依据，且预防或治疗疾病的效果优于现有的手段；或用于尚无有效干预措施的疾病，用于威胁生命和严重影响生存质量的疾病，以及重大医疗卫生需求。

　　同时规定，将对干细胞临床研究进行备案管理，从事干细胞临床研究的医疗机构必须具备三级甲等医院、药物临床试验机构资质和干细胞临床研究等七项必要条件，不得向受试者收取临床研究相关费用，不得发布和变相发表干细胞临床研究广告等要求。自《办法》发布之日起，干细胞治疗相关的技术不再按第三类医疗技术管理。

　　“《办法》的出台将促进规模化干细胞在临床上的转化应用。”中科院院士、生物治疗国家重点实验室主任魏于全表示。

研究资料要能追溯30年

　　有学者认为，全球对干细胞研究贡献最大的国家中，中国排名第五，仅次于德、美、日、英，但临床应用我国排在第一。“质量可控性是临床研究的基础。”参加通气会的专家表示，只有严格操作、规范研究、全过程质量管理，才能为干细胞发展提供良好的外部环境。而目前国内干细胞基础研究不规范，临床使用的干细胞质量参差不齐，存在较大安全隐患。

　　同日，还发布了《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》，提出适用于各类可能应用于临床的干细胞(除已有规定的造血干细胞移植外)在制备和临床前研究阶段的基本原则。每个具体干细胞制剂的制备和使用过程必须有严格的标准操作程序并按其执行，以确保干细胞制剂的质量可控性、治疗的安全性和有效性。每一研究项目所涉及的具体干细胞制剂，应根据本指导原则对不同阶段的基本要求，结合各自干细胞制剂及适应症的特殊性，准备并实施相关临床前研究。

　　《办法》还明确，干细胞临床研究应当符合《药物临床试验质量管理规范》的要求，干细胞制剂要符合《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》的要求。同时，临床研究机构应当监督研究人员严格按已审查、备案的研究方法开展研究。

　　关于干细胞提供者和受试者的所有资料的原始记录，要做到准确、清晰并有电子备份，保存至临床研究结束后30年。干细胞制剂的追踪资料，也要从最后处理之日起保存至少30年。

研究结果可作为技术性申报资料

　　需要厘清的是，此次出台的《办法》只适用于在医疗机构开展干细胞临床研究，不适用于已有成熟技术规范的造血干细胞移植，以及按药品申报的干细胞临床试验。医疗机构按《办法》要求完成干细胞临床研究后，不得进入临床应用。

　　CFDA药化注册司副司长李茂忠表示，申请药品注册临床试验，可将按《办法》要求完成的干细胞临床研究结果作为技术性申报资料提交，用于药品评价。但如想要按药品上市，还需按我国药品注册申报的有关规定进行完整的药品注册临床试验。

　　本报记者在CFDA药物临床试验登记与信息公示平台上查询到3条标示已完成的干细胞临床试验记录，分别是：骨髓间充质干细胞预防急性移植性抗宿主病、间充质干细胞心梗注射液和骨髓间充质干细胞治疗恶性血液病。截至目前，国内尚无干细胞治疗药物获批上市。

　　中国医学科学院北京协和医学院血液病医院(血液学研究所)教授、中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会前任主任委员韩忠朝认为，“《办法》主要是规范医疗机构研究行为，对于干细胞基础研究来说无疑是利好，但就产业角度而言，还需要上升到法律层面的顶层设计和政策支持。”

　　另有企业人士透露，正在编制中的国家重点研发计划“干细胞与转化医学”重点专项试点工作是受产业关注的。今年2月，科技部已下发《干细胞与转化医学重点专项实施方案(征求意见)》，但正式方案尚未对外公布。

Omeros公布血栓新药OMS721二期临床试验乐观数据

美国生物制药公司Omeros公布了其领衔抗体疗法OMS721二期临床试验的乐观数据，数据一公布，公司股价周二大涨65%。日前公司计划启动该疗法的三期临床研究。

抗体疗法OMS721用于治疗罕见病血栓性微血管病（thrombotic microangiopathies，下称TMAs），清理身体器官内的血栓。三期试验结果显示，患者注射中等剂量的OMS721后血小板增多，血细胞破裂的风险降低，触珠蛋白明显上升。

Omeros公司目前还在收集大剂量注射的研究数据，有一位患者已经接受了整4周的OMS721治疗，他的数据与今年早前公布的中等剂量和小剂量研究数据相一致。

就OMS721的安全性，Omeros表示并没有发生与抗体相关的药品不良事件。而在第一批研究患者当中发生的两项安全性问题经调查也未得出结论，目前没有进一步的传染风险。

Omeros称，将积极开展OMS721的三期临床研究，并且希望二期临床研究中9位患者能够为最后一个阶段的研究提供有力数据。上个月Omeros获得了FDA快速通道批准，公司将持续与相关机构接触，力获该药物的加速批准。

Omeros主要从事神经类、血液类药物以及植入式手术器材的研发。

并不孤独的孤儿药

要说明的是，孤儿药并非是针对孤儿的药，孤儿最需要的不是“药”，而是“爱”。笔者不清楚中文“孤儿药”最初的来源，但估计很可能不是中文首创，而是英文Orphan Drug的直译，取自孤儿孤苦无依且乏人重视的概念。孤儿药在中国也被称为罕见病用药等名称。

由于多种原因，中国大陆目前尚没有一种自主研发成功的孤儿药，本文的主要内容不得不主要谈美国和欧盟对孤儿药的研发情况。本文力图就孤儿药这个话题，做一个相对全面的综述介绍（监管政策除外），本文为第一部分，希望能够抛砖引玉，引起制药领域乃至领域外人士对孤儿药以及罕见病的重视。

说孤儿药，首先还要先谈孤儿病或者说罕见病，目前，我国并没有一个官方的明确的罕见病定义，这主要原因恐怕是我国罕见病患者流行病学数据的严重缺失。罕见病在世界范围内，并没有一个明确的数字（发病率）来划分罕见病和普通病，因为在世界上某个地方或者某个特定群体被视为罕见病的疾病，在别的地方却可能很常见。世界卫生组织（WHO）将罕见病定义为患病人数占总人口0.65‰-1‰的疾病，常见的有白血病、地中海贫血、血友病、苯丙酮尿症、白化病、法布瑞病、成骨不全症、戈谢病等，绝大多数（有报道说是80%）罕见病是遗传病，因此，即使病人在出生后不出现症状，也会伴随病人一生。很多罕见病在病人婴幼儿时期就出现症状，大约30%罕见病儿童在5岁前病逝。在美国，罕见病是指受影响病人在20万人（限于美国）之下的疾病，在日本，则是限定在5万人以下（日本人口只有美国的40%），而欧盟的定义则是发病率在万分之五的病，据估计，美国47%的罕见病的病人人数少于2万5千人, 最罕见的罕见病到底有多罕见呢？！有一种基因缺乏症, 目前确诊病人，全球只有一个病人，这个病（即ribose-5-phosphate isomerase deficiency）被视为最罕见的罕见病（不能更罕见了！）。研究表明，大约十分之一的美国人患有罕见病 。据估计，在美国和欧洲，共有超过5500万人患用罕见病，而我国总人口远超过美国和欧洲的人口总和，据估计，我国至少有超过1千万罕见病患者。美国FDA认可6000种罕见病，欧盟版FDA，即EMA(European Medicines  Agency)认可8000种罕见病。自从1983年美国国会通过孤儿药法案以来，美国FDA已经批准超过350种孤儿药（其中包括生物药）用于治疗大约200种罕见病。所以即使是在美国，绝大多数罕见病迄今仍然是无药可治，但这也显示孤儿药还有很大的市场空间。
孤儿药原本是指药企对这类药缺乏兴趣（主要是由于单一病种病人数量少，市场小），然而，最近几年，越来越多的欧美大中小药企开始进入孤儿药，从这个意义上，孤儿药确实是不算孤独。上述趋势从近几年美国FDA批准上市的孤儿药情况也可以看出。比如去年（2014年），FDA批准的35种新药中，有15种是孤儿药，这个数目是自1983年美国的《孤儿药法案》实施以来最高的。事实上，在过去几年中，FDA批准的孤儿药所占比例至少占三分之一（3）。FDA新药办公室主任John Jenkins预测以后FDA批准的新药中孤儿药所占比例还会进一步增长。

孤儿药的研发在欧美，尤其是美国近年来的快速发展是有多种原因的，其中很重要的一点是相关法规的制定、实施，在政策上对孤儿药的研发进行鼓励和引导, 在经济上也有补偿机制。如上所述，美国在30年前，即1983年通过了孤儿药法案（即ODA, Orphan Drug Act），2002年通过了罕见病法案，欧盟也类似的法案，只是欧盟对罕见病的定义更宽泛一些，将主要在发展中国家才有的热带病也列入其中。ODA对美国的孤儿药的研发促进作用是巨大而明显的，在ODA实施前，即1983年前，FDA批准的所有新药中，总共只有38种是用来治疗罕见病的，从1983年1月至2004年，共有1129种不同的化合物或生物制品以孤儿药审批途径进入临床实验，最终有249种孤儿药被批准上市，截至目前（2015年8月11日），这一数字已经非常接近400大关（用于近500种罕见病）。ODA的主要内容和对孤儿药的研发的促进主要表现在：1)联邦政府对药企在孤儿药的研发经费退税（最高可达50%），以及相关竞争性联邦经费支持；2)增强专利和孤儿药市场化保护 （批准后有7年的市场独占期）；3）快速审批程序；4）规模更小的临床实验。最后这一点恐怕是最重要的，在新药研发中，最大的开销是在临床实验上，尤其是在最后一步多达上千（甚至上万）病人（对一般药而言）的3期临床实验上，许多研发过程中的药就是死在最后这个关口上，也意味着此前数以亿计（美元）的前期投资都打了水漂，所以，新药研发不但周期长（至少8-10年），风险也很高，而孤儿药研发风险则大大降低，不但研发过程中可以得到联邦经费支持，临床实验阶段的开销也大大降低，有的孤儿药，即使是在3期临床阶段只有几十个病人也最终批准上市了(就是想多找病人也不是那么容易的)。并且，孤儿药一般定价都很高，一般每个病人每年需要花费20万到50万美元 （当然基本都是保险公司买单），且大多要终生服药。所以，孤儿药对药企而言可谓是投资少、收益大，尽管孤儿药不大可能成为销售额高达上百亿美元的超级重磅药，但是在这个重磅药时代即将结束的时候（阿斯利康老总云），孤儿药显然即使对国际制药巨头们而言，也是挡不住的诱惑。就全球而言，据汤姆逊路透的报告显示，2000年到2010年10年间，孤儿药的复合年增长率为26%，高于普通药的20%。2014年，全球孤儿药年销售额已超过700亿美元, 占全部处方药市场的14%。据evaluatePharma预测，到2020年（即5年后），孤儿药全球年销售额将达到1760亿美元，其增长率将是所有处方药市场增长率的两倍，到2020年，孤儿药在世界处方药市场的份额（不计仿制药）将达到19.1%，因此，孤儿药在未来将继续是一个快速增长的大市场，值得投资者关注。值得一提的是，孤儿药也并非都是治疗一些我们闻所未闻的罕见病。更常见的孤儿药只是一些常见病（如肿瘤和血液病）中的一些亚型。目前全球最畅销的10种孤儿药主要都是治疗如肿瘤和血液病等看起来似乎常见的疾病的。

目前，尽管我国药企对孤儿药的研发几乎是空白，然而欧美国家已经有越来越多的生物制药（生物药+化学药）企业进入孤儿药市场，竞争也越来越大，可以用群雄逐鹿来形容。这些公司当然不是为了慈善，可怜无药可治的罕见病患者才这样做的，而是有许多原因的，笔者在上述的文章中已有简单介绍。关于这些原因，近几年有不少媒体做过相关报道，比较知名的有汤森路透公司在2012年的一篇报道，标题为“The economic power of orphan drugs”（孤儿药的巨大商业价值），该报道的主要内容经与辉瑞制药的专家合作，2012年7月份发表在Drug Discovery Today期刊上，文章标题为： “Orphan Drug Development:  An  Economically Viable Strategy for Biopharma R&D”。三年后的今天，这些有关孤儿药在欧美火爆的原因分析依然没有过时。下面表格就是来自上述汤森路透的报告的中文版。这个表格从研发动力和商业动力两个方面总结了欧美尤其是美国的生物制药公司进军孤儿药的驱动因素。

当然该报告和表格并没有穷尽所有因素，比如有的报道就提及有关医疗事故诉讼的因素，在美国，医疗事故发生后，基本没有我国普遍存在的医闹问题，都是通过法律手段，由病人或家属聘期专业律师解决，如果是医院的责任会有医院赔偿，如果是药品本身的问题，则会由制药公司赔偿，如果是医疗事故死人了，其赔偿额会非常高，动辄就是几百万美元，甚至更高，这也是美国医疗成本高昂的原因之一。但是对罕见病而言，7000种罕见病绝大多数都是无药可治，或者只是用不对症的药来缓解症状，在此情况下，一旦有对症的孤儿药上市，病人及其家属就别无选择，只能用这个药，并且由于有病乱投医的心态以及上述原因，对药的副作用，也有心理预期，所以即使有严重的副作用或者医疗事故发生，病人及其家属状告医院或者药厂的概率也会大为降低。

截至目前（2015年8月17日），美国FDA已经批准了近400种孤儿药，生产厂家也有许多，本文自然无法一一列举，但是有一家专门从事孤儿药研发生产的公司不能不提，它就是位于美国波士顿地区的健赞（Genzyme），2010年该公司为世界第三大生物公司，有上万名雇员， 2011年初，欧洲制药巨头—法国的赛诺菲公司以200亿美元兼并健赞，这也使赛诺菲迅速而一步到位的进入孤儿药市场。健赞目前有多种治疗罕见病的孤儿药，其中最为著名的就是治疗I型戈谢病的的孤儿药—Cerezyme（注射用伊米苷酶）。该药是健赞公司最赚钱的药，占其年销售额的三分之一，健赞公司曾于1999年开始与中国政府合作向患者赠送该药。最终该药物在2008年底通过审批正式在中国上市。戈谢病（Guacher Disease）是因溶酶体内的酸性β-葡萄糖苷酶（acid β-glucosidase），又称葡萄糖脑苷脂酶 （glucocerebrosidase，GC）缺陷致病，使葡萄糖脑苷脂贮积在各器官的单核巨噬细胞系统中，形成Gaucher Cell（戈谢细胞）。常表现为多系统的脂质沉积，累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统。据估计，戈谢病在中国的发病率在1/200,000～1/500,000。Cerezyme这个药早在1994年就获美国FDA批准，20余年来，一直是健赞的摇钱树（每个病人每年需花费20万美元）。这就引出孤儿药的另一特点，也是孤儿药在欧美火爆的重要因素：相对于传统药品，孤儿药的商业生命周期更长，简单的说，有些孤儿药由于缺乏竞争或者竞争较小，几乎可以一直卖个高价。上述的Genzyme）就是一个典型的例子。

其实不仅仅是健赞/赛诺菲,　其它一些国际制药巨头也纷纷抢滩孤儿药市场，如瑞士的诺华（已上市的孤儿药：Gleevac，Tasigna,，Illaris）,  丹麦的诺和诺德（已上市的孤儿药：Nordotropin和Nonoseven）和美国的礼来（已上市的孤儿药：Humatrope）等公司。世界制药界老大辉瑞在2010年7月就宣布成立专门研究罕见病并研发孤儿药的新部门。欧洲的另一制药巨头—葛兰素史克也在2010年2月宣布成立专门孤儿药的部门。上述的诺华和礼来公司也都对孤儿药的研发积极投资。

美国波士顿地区现在已经成为了孤儿药研发重镇，上述的健赞公司的总部就位于和波士顿是隔河相望的剑桥市（Cambridge, 又音译为坎布里奇），在波士顿地区其它５个城市也有该公司的分公司。另外波士顿地区还有不少主要从事孤儿药研发的公司，其中有两家特别值得一提：一个是Shire（夏尔）制药公司，该公司虽然总部位于爱尔兰，但其主要研发力量位于波士顿不远的Lexington（这也是在波士顿地区备受华人青睐的一个高大上小城）。Shire去年宣布，今明两年将位于宾州的大约600名雇员转移到上述的Lexington的研发中心。另外，Shire自从2013年起，明显加速了并购速度，在不到两年的时间里已经并购了9家公司，大多是中小型孤儿药公司，最大一桩并购案是今年初以52亿美元并购的NPS制药公司。Shire的英文发音虽然很像shy（害羞）, 但是该公司的并购势头一点都不害羞，最近盯上了刚从百特（Baxter）拆分出不久的Baxalta（ 总部也位于波士顿地区的剑桥市），欲出价300亿美元通过公开市场收购之，目前这笔大买卖还在商谈中。“螳螂捕蝉、黄雀在后”：迅速扩张的Shire在去年险被艾伯维（Abbvie）以548亿美元的价格收购，现在看上Baxalta这样的大公司，也许不仅仅是看上了人家的血液类的孤儿药，更有迅速壮大自己反并购的企图。

值得一提的是：孤儿药市场的火爆也直接使中小型孤儿药企业行情看涨，被并购的价格不断上涨（这一点和和现在的免疫肿瘤领域有点相似），4年前，赛诺菲仅仅以200亿美元就拿下健赞这样的孤儿药巨头，如果拖到今天才谈判，可能会高达上千亿美元，至少也应在800亿美元以上。所以当年赛诺菲占了大便宜，也说明该公司高层的战略眼光独到。孤儿药领域最近几年并购不断，最近的最大的并购案当属今年5月份Alexion（亚力兄）以84亿美元收购了Synageva。Alexion是另外一家著名的孤儿药公司，下文还提到该公司。而Synageva和上文提到的Shire都位于同一个城市， 即：波士顿近郊的Lexinton。

另外一家位于波士顿的孤儿药公司也值得一提：即Vertex, 和 Shire相比，Vertex的上市产品要少的多，总共只有三个药，其中治疗丙肝的Incivek 2011年才在欧美上市，2014年由于吉利德（Gilead）的Sovaldi的横空出世，使该药的销量一落千丈，被迫在2014年撤市， 这个教训估计也会使Vertex以后更加专注于孤儿药研发。Vertex的另外两个药均用于治疗罕见囊性纤维化（CF）。其中Orkambi在今年7月份才刚获美国FDA批准。Shire和Vertex和许多其它孤儿药公司类似，在过去5年中，发展迅速，股价增长惊人，都达到了4-5倍，目前两公司的股价都超过了300亿美元，这也侧面反映了在过去5年中孤儿药市场的快速发展。另外值得一提的是，上述的波士顿地区的三家公司的三位高管均应邀出席了今年6月份在MIT召开的美中医药开发协会纽英伦分会（SAPA-NE）的年会并发表演讲。

华尔街和制药公司投资研发孤儿药当然是看到有钱可赚，事实上，孤儿药价格之昂贵，相信超过了一般人的想象，比如世界上最贵的药是Alexion制药公司生产的Soliris, 价格高达50多万美元每年，由于是治疗一种特别的罕见病，患者需要终生用药 。根据evaluatePharma在2014年10月份公布的一份长达21页的孤儿药报告，孤儿药平均每个病人每年的花费是13.8万美元。所以孤儿药尽管目标病人并不多，由于售价超高，总销售额也是惊人的。根据上述的evaluatePharma的报告，在在全球2014年最畅销（销售额最高）的10大孤儿药中，排名第一的的就是罗氏（旗下的基因泰克）的Tituxan/MabTera（一种治疗罕见肿瘤的孤儿药），该药在2014年的销售额是37亿美元，该年度的病人总数只有7万人。当然这些昂贵的药在欧美市场上，主要由保险公司买单，大多数孤儿药生产厂对没有保险的病人（一般应该仅限于本国病人）会免费提供药品。

除了上述以盈利为目的的企业，欧美也有一些非营利的组织或科研机构帮助罕见病患者或者专门从事罕见病研究，比较著名的有美国的National Organization for Rare Disorders （NORD，罕见病国家组织），近日，美国FDA宣布将和NORD合作，资助罕见病自然发展数据库的开发。另外还有欧洲的European Organization for Rare Diseases (EURORDIS, 欧洲罕见病组织)，美国明尼苏达大学药学院的孤儿药研究中心，加州的Keck Graduate Institute Center for Rare Disease Therapies（CRDT, Keck研究所罕见病治疗研究中心）。值得一提的是，EURORDIS于2008年发起国际罕见病日（Rare Disease Day），确定2月29日为国际罕见病日，以这个四年一次的日子意寓罕见病之“罕见”。国际罕见病日旨在促进社会公众和政府对罕见病及罕见病群体面临问题的关注。2009年2月28日，欧洲、北美、拉丁美洲、中国等30多个国家和地区的罕见病组织参加了第二届国际罕见病日的活动，其后在各国的一致拥护下，将每年二月的最后一天定为国际罕见病日。2012年度国际罕见病日中国区推广中心宣传推广中心形象大使是CCTV焦点访谈节目著名主持人张泉灵。（以上有关国际罕见病日内容引自中国罕见病网站）.

另外，值得一提的是，由于罕见病大多是由于单一某种基因缺失造成的，所以非常适合生物治疗(在这方面，我国的中药就几乎没有用武之地了），主要采用两种方式（简单得说就是补蛋白、补基因）：1）向病人体内定期注射缺失的基因体外表达（一般是哺乳动物细胞系）的活性蛋白，由于蛋白成本高且在人体内半衰期一般较短，所以治疗成本高就可以理解了；2）采用基因治疗，即向病人体内一次性注射含有缺失基因的病毒载体（不用担心，这个病毒载体对人是无害的），使缺失的基因在体内不断地表达相应的蛋白质。这样的例子在我国早在10年前，即2003年就有。在该年度，我国药监局批准了世界上第一个用于临床的基因治疗药物，是基于p53基因的用于治疗头颈癌的（当然这个病不算罕见病），当年这个药批准后，国际上争议不小，现在看来，这个药是我国在基因治疗领域对世界的一大贡献，不但引领了世界基因治疗，该药也救治了至少400个国外患者。在与欧美差距巨大的生物制药领域，该药可谓是我国的一大亮点（这个纯属笔者个人看法）。在2012年，欧盟EMA批准了由荷兰一家生物技术公司UniQure研发的孤儿药Glybera，这种基因疗法药物主要适用于那些患有脂蛋白脂酶缺乏（lipoprotein lipase deficiency ）的患者，脂蛋白酯酶缺乏是一种极为罕见的遗传缺陷病（即罕见病）。这个药也是在中国之外，第一个获批的基因治疗药物，所以具有里程碑意义。相信以后还会有更多的基因治疗药物被批准应用于临床。报道说，每名患者的对Glybera的花费将高达120万欧元（约合160万美元），被称为是史上最贵的药，但是由于该药是一次性使用，和上述的每年几十万美元，又要终身服药的例子相比，总花费并不算最高。

UniQure在今年初和百事美施贵宝（BMS）达成总额可达10亿美元的投资协议，主要是针对其心衰基因疗法药物S100A1。对于该合作协议，可参见美中药源另一篇文章：基因疗法再遇滑铁卢，Celladon心衰药物二期临床失败。。最近，BMS已将首笔资金5300万美元已经打到UniQure帐上。有意思的是：BMS被evaluatePharma预测为2020年的全球第一大孤儿药公司，也就是说５年后，BMS的孤儿药销量将占世界孤儿药市场的11%，这主要得益于BMS的明星药物Opdivo（ 靶向PD-1的免疫肿瘤药）, 该药预计在2020年的销售额将超过60亿美元。2020年度的Top5公司(根据所占孤儿药市场份额)的另外4家依次为诺华(Novaris)、新基 (Celgene)、罗氏(Roche)和辉瑞(Pfizer)。当然上述的Opdivo单靠罕见病适应症在2020年肯定无法达到60亿美元的年销售额。这涉及孤儿药领域的两个问题：1）孤儿药的研发策略：被制药领域常用的策略就是先充分利用孤儿药的政策优势首先以孤儿药的身份获批，用以治疗一种罕见病，然后再扩展到其他市场更大的非罕见病或更多种类的罕见病；２）这就引出另外一个问题：同一个药品，既治疗罕见病又治疗非罕见病，那该如何定义孤儿药？孤儿药市值是否由此被高估？根据上述的evaluatePharma的孤儿药报告对孤儿药的定义，孤儿药至少要满足两个条件：１）首次获批的适应症必须是罕见病；２）该药在罕见病适应症的销售额至少应占总销售额的25％以上。根据这个定义，孤儿药的市值显然被高估了，但是无论如何，一个不争的事实是：孤儿药市场在过去5年得到了快速发展，而且可以预见：在未来的５年里，还会继续保持这个势头。

吴晓滨：为什么中国仿制药做不过印度

“为什么大家都觉得中国仿制药做不过印度？我觉得就是政策的原因。”辉瑞中国区总经理吴晓滨在2015中国医药企业家年会的“企业思想家”论坛上谈到跨国公司面临的全球布局时如是说。吴晓滨认为，无论从制造水平、科研水平和国家勤奋水平上来讲，中国IPI的质量方面肯定超过印度。而为什么没有把印度超过呢？就是因为没有环境和政策。

吴晓滨以现在的招标为例，越低的药越能招上，企业根本就没有动力，或者不可能有动力，这样的政策把中国的好药全杀光了。如果国家相应的政策能有改变，相信日后中国的仿制药能够走向世界。同时，吴晓滨也坦言，如果论研发水平，和国际上确实还有一段差距，无论从设计理念上来讲，从基础学科的研究上来讲，我们还是差了一点。但如今，跨国企业在欧美研发效率也变得非常低，大家也希望非常快的把研发效率提升上来，新兴国家，包括中国是非常好的去处，和国外大公司研发结合起来，能够大大推进一步。

最后，在谈到为什么跨国公司都不愿意在中国做临床试验时，吴晓滨表示这还是政策问题。他说，辉瑞希望把30-40%的临床试验推向第三世界国家和新兴国家，一是为了省钱，二是人口基数。很多新兴国家的人口基数非常大，因此疾病图谱非常大，病例数也非常多。吴晓滨坦言，国家政策正在阻碍国家医药工业变强。有关部门需要做的改变很多，只有这样才能将中国的仿制药做好，把制药工业做强。

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