2014.6CDE关于口服缓释制剂研发的帖子汇总

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发布日期	20050418
栏目	化药药物评价>>化药质量控制
标题	关于口服缓控释制剂释放度比较研究的一些建议
作者	张宁
部门
正文内容	审评五部   张宁     缓控释制剂的释放行为比较复杂，受到的影响因素也比较多。当缓控释制剂处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，可能会对产品的质量产生一定影响。释放度对比研究是比较变更前后产品相似性或差异程度的一个重要工具。为保证该对比研究能提供有效的信息，首先要结合剂型特点进行合理的试验设计，其次要采用适宜的方法对研究结果进行统计分析。本文将分别对口服缓控释制剂以及肠溶制剂的释放度对比研究提出一些建议： , e: D! G2 [+ _  H1 R    一．试验方法     1．缓控释制剂     为了较为充分地了解变更前后产品的释放行为，建议对不同PH条件下药物释放情况进行全面考察。一般除质量标准中规定的释放度检查方法外，释放行为比较研究建议至少另外选择三种介质进行，如水、0.1N盐酸、pH4.5及pH 6.8的缓冲液。在有充分依据的情况下，释放介质中可使用适量的表面活性剂。     一般每批样品至少采用12个剂量单位进行测定，除0时外，建议在开始检查后1、2、4小时（4h后每间隔2小时）取样直到药物释放80%以上或达到稳态[参考文献1]，计算各时间点药物释放百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%[参考文献1]。 - h% ]# |5 z# G3 s0 L  w    各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。        2．肠溶制剂 ! v2 T9 i5 V" u. P* L7 X5 K2 [. X    肠溶制剂处方、工艺、产地等变更后，需注意对变更前后产品在人工胃液及人工肠液中释放情况进行全面考察。除质量标准中规定的释放度检查方法外，建议采用标准中规定的释放度检查仪器，依次考察变更前后产品在0.1N盐酸中（2小时）及pH4.5-7.5缓冲液中药物释放情况。除质量标准中释放度检查规定的转速外，建议再考察其他两种转速条件下药物释放情况。例如，如果标准中释放度检查采用转篮法，则转速可选择50、100、150rpm进行考察；如标准中释放度检查采用桨法，转速可选择50、75、100rpm。     一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定。取样时间除0时及在0.1N盐酸中考察2小时外，可在缓冲液中15、30、45、60、120分钟取样，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出80%以上或达到稳态[参考文献1]，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%[参考文献1]。 0 R3 K- h; P. O( z3 O  N    各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。 7 R9 W+ a1 l% S4 m4 G( {& w8 y3 ~    二、比较方法     变更前后释放曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。释放曲线比较可选择模型依赖法，如通过对各时间点释放百分数与时间进行线性回归，再对Weibull函数的参数进行统计学比较。此外，也可采用非模型依赖方法，如通过计算相似因子f2的方法比较变更前后释放行为的相似性，当f2数值在50-100范围，则认为两条释放曲线是相似的。     f2=50log{[1+（1/n）t=1n（Rt-Tt）2]-0.5100}     上述公式中n为时间点，Rt是变更前制剂药物释放平均百分数，Tt是变更后制剂药物释放平均百分数。采用相似因子比较法需注意满足以下条件：     ●取样时间点根据剂型特点及产品特点合理设置（详见前文）。 % }% ^3 `1 Z5 r* w    ●每个处方样品至少采用12个剂量单位。 6 x( J" T: }/ r( k* l    ●从第2个时间点至最后1个时间点释放结果的变异系数应小于10%，且各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%。   u8 ~9 C) S# L9 b# b    ●保证药物释放80%以上或达到溶出平台。 ! b7 F( {, s3 c* v9 q' S% @) b - K+ q, S5 ^2 x' L0 x【参考文献】 1、SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (I)    10/6/1997 $ L; [/ V, x7 o; q, u+ Q' d

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发布日期	20071119
栏目	化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题	口服缓释制剂研发中需要关注的几个问题
作者	张哲峰
部门
正文内容	审评三部　张哲峰 + Y% X/ V% T- L0 z  r. O摘要：本文就口服缓释制剂的技术审评中立题依据、处方工艺、质量控制、临床试验等方面的几个问题进行讨论，以期引起相应关注。 " c  h8 n* ?7 `: E! Y关键词：口服缓释制剂　处方工艺　质量控制　临床试验    口服缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物的口服制剂，其中的主药按适当的速度缓慢释放并被吸收。具有减少服用次数，从而方便使用；避免血药浓度频繁出现“峰谷现象”，有利于降低超过治疗血药浓度范围导致的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围（治疗窗）之内以维持疗效的优势。在降低毒副作用，减少用药次数，延长治疗作用持续时间，改善用药的依从性等方面优于普通制剂。但这类制剂的研发不同于普通制剂，为了既能获得可靠的治疗效果，又不致引起突然释放所带来的毒副作用的危险性，须在产品的设计、研究、试制、生产等环节避免主药突释或产品质量的均一性和制备工艺的重现性不佳带来的安全性隐患，对某些问题的忽视往往会给研发工作的进行带来困惑，甚至给临床试验或上市后的临床应用带来安全性风险。本文简要讨论其中几个值得关注的问题，以期引起大家的重视。 1 T3 J3 }5 T) c) h, g7 T一、立题依据     并非所有药物都适合制成缓释制剂，其立题应依据临床需要、药物的理化性质、胃肠道生理状态对药物吸收影响、药物药效学和药代动力学特征等进行系统考虑。临床需要系指开发缓释制剂应有临床基础，从生理学、药物药效学和药物药代动力学等方面进行系统考虑。在临床治疗学方面，毒性大、治疗窗窄、血药浓度与药效没有相关性的药物不宜制成缓释制剂；一般情况下，缓释制剂的临床适应症与普通制剂并不完全相同，如阿奇霉素、环丙沙星等的缓释制剂的临床适应症较其普通制剂进行了较大限制；如果缓释制剂的规格或用量明显超过普通制剂，尚需考虑其安全性是否得到药理毒理学的充分支持；某些浓度依赖型抗生素，其抗菌效果依赖于峰浓度，原则上不适宜制成缓释制剂，否则反而可能诱导细菌耐用性的产生；在药物理化性质和生物学性质方面，溶解度差、剂量很大、半衰期很短或很长、吸收不规则或吸收差、体内吸收部位受限的药物制成口服缓释制剂应特别慎重，必需充分考虑制成缓释制剂后对溶出、吸收、蓄积效应等的改变或影响。近年来，缓释制剂技术的发展很快，以往对口服缓释制剂药物选择的一些“限制”已有所突破，如首过作用强的药物也有一些被开发为缓释制剂（如普萘洛尔、美多洛尔和普罗帕酮等），一些半衰期过长或很短的药物、某些抗生素以及一些成瘾性药物等也在不断地开发为缓释制剂，但这也并不是说可以不加选择地随意开发缓释制剂。对上述类别的药物，尤其是在国内外首家研制此类制剂时，应在立题前，充分调研有关文献资料甚至进行试验研究、分析类比已上市同类药物制剂的具体情况以掌握足够的相关信息，掌握充分的立题依据。比如，在缓释制剂的设计中，药物的水溶性、油水分配系数、化学稳定性以及蛋白结合率等理化性质和生物学性质对缓释制剂释药行为的控制会产生明显影响，须做充分的考虑和研究；此外生理因素对缓释制剂的设计也产生着重要影响，对其给药部位、胃肠蠕动、首过效应、血流供应、病人疾病状态、药物作用的靶器官等生理因素也需充分考虑。 ) ?( y# B. s- A( z; i. U二、处方工艺的研究 + n6 y, c+ j+ J( P  q2 x    处方工艺的研究是口服缓释制剂研发的物质基础，也是其关键之处，制备工艺可采用多种成熟的制剂技术，比如常用的骨架缓控释技术、膜渗透泵技术、胃内滞留技术和包衣缓释技术等。具体情况需要根据主药化合物的理化性质、生物学性质以及选择的剂型等因素确定，需要注意的是选择制备工艺时尚需考虑到将来工业化生产的可行性，比如为避开专利保护，采用的技术难以规模化生产，尤其对于规格高于普通制剂最高单次用量的品种，将来工业化生产时可能会因产品批间重现性和批内均一性不能有效保障而造成个别产品主药含量过高或产生突释等而带来安全性隐患；同时采用的制剂技术与产品剂型不协调也会成为研发工作中的困惑，如采用微丸的粉末层积包衣技术制备缓释颗粒剂，则会存在遵从颗粒剂还是微丸剂技术要求的困惑。     释放度考查是口服缓释制剂研发的重点内容，也是处方工艺筛选的重要指标。通常主要以达到预期的体外释放行为作为临床前处方工艺筛选的目标，体外释放行为与采用的释放度测定条件（方法、介质、转速等）密切相关，在不同的释放度测定条件下，产品可能呈现不同的体外释放行为。考查在研制剂是否具有预期的缓释效果，或是否与上市产品具有相同释放行为，需要考查不同释放条件（装置、释放介质、转速等）下的释放行为，其中考查不同pH值（模拟胃肠道的生理环境，如pH1.2的盐酸溶液、pH4.5、6.8的缓冲液）条件下释放行为对于了解制剂对口服后遇到的生理环境的敏感性和不同处方在不同释放介质中释放行为的差别具有重要意义，需要综合考虑得到的试验结果，总体把握其释药特征。一般情况下，释放行为的研究包括考察不同条件下的释放特性、释药模型的拟合以及产品批间重现性及批内均一性。 4 b1 N, M9 R* I6 k    动物药代动力学研究对于处方工艺的选择具有重要意义，其主要目的在于验证在研制剂进入机体后是否存在突释的可能性，对于规格高于普通制剂最高单次用量的缓释制剂尤为重要。对照药物的选择和使用对于试验结果的判定非常重要，比如，某缓释制剂犬药代动力学比较试验采用与普通常释制剂进行比较研究，给药量相同，均为普通制剂最高用量的2倍，试验结果虽初步提示该品具有一定缓释特征，峰浓度有一定程度的降低，但：（1）由于给药剂量为常释制剂单次最大给药剂量的2倍，动物试验中的Cmax虽有所降低，但是否仍高于普通口服制剂单次最大用量时的Cmax，没有与普通制剂最大给药剂量对比，缺乏此方面试验数据支持；（2）尽管该品在国外已有上市，并未与国外上市相同规格制剂进行动物药代方面的比较研究，进入机体后血药浓度是否会明显高于已上市产品，且该品制备制备工艺、释药机理与国外上市产品差异较大，难以桥接国外产品相关信息评估本品的安全性。在此情况下该品进入临床研究阶段仍存在安全性风险。 % H7 _( q$ o" M+ ^    另一方面，规格远超过普通制剂最大用量时，建议依据动物与人体的血容量比值，根据动物药代的试验结果估算临床中的Cmax，并提供与该品毒性或不良事件相关的血药浓度的相关资料；如果国外已有同类品种上市，尚需考虑国人与外国人对本品剂量的耐受性是否相同，提供此方面的依据及分析，为评估该品规格合理性以及进入临床研究阶段的安全性提供依据。     需要说明的是，临床研究前确定的处方工艺往往是一个阶段性的研究结果，体内试验结果才是处方工艺的最终验证指标。有时根据临床试验结果的提示，处方工艺需做适当调整才能切中设计目标，这是符合科学规律的。体外释放度测定条件与制剂在胃肠道中的释药环境存在差异，释放度测定结果并不能完全反映制剂在体内的释药情况。体外释放行为符合某些指标时，其体内行为可能还达不到设计要求，甚至相差甚远。由于制剂最终需要应用于临床，故产品的体内行为是否符合设计要求，是衡量产品质量、处方工艺合理性，甚至释放度检测方法合理性的最终标准。从这一方面讲，在处方工艺研究工作中通过必要的动物药代动力学试验初步考察制剂的体内行为可以在较大程度上化解上述风险。 6 P5 z* s+ i0 D三、质量控制　     释放度检查是口服缓释制剂的重要质控指标，也是有效控制产品质量，验证批内与批间产品质量是否一致，确定产品是否可以放行以及产品在效期内质量是否符合要求的重要指标。释放度是产品释放特征的呈现，理想的释放度测定方法应能反映该产品的这一内在性质，故检测方法的建立不可孤立进行，需要结合处方工艺的筛选研究甚至临床试验，综合各方面因素，确立产品的释放度检测方法。比如，通过考察不同处方在不同释放条件下释药行为的差异来验证所建立方法的区分能力；通过考察释放介质的pH、转速、体积等的变化对释放行为的影响来验证所建立的方法的敏感性。建立的释放度检查方法应具有一定的区分能力，能够区分由于生产中关键参数改变（如关键辅料及其用量的改变、包衣膜厚度、释药小孔孔径等）而可能显著影响体内释放特征的不同产品。释放条件过于剧烈，则可能无法区分因处方或工艺不同产生的释放行为的变化，检测方法又不能过于敏感，以致于微小的变化均被视为不同。在广泛考查产品特性和检测方法对比分析的基础上，确定适宜的检测方法和合理的质控限度。按照相关指导原则，通常质量标准中释放度检查需至少设置3个时间点。     一般而言，第一点的取样时间为0.5－2小时，用于考察药物是否有突释；第二点的累计释放量约为50％左右，用于考察释药特性及药物是否平稳释放；最后取样点的累计释放量至少达80％或释放达到平台期，用于考察药物释放是否基本完全。根据具体制剂不同的释药时间和释药特性，可考虑适当增加释药测定点，以保证对产品的释药特性有比较全面的控制和反映。某缓释制剂规格为普通制剂最高用量的2倍，释放度采用两点控制，限度为30min时35-70%，3hr时不低于80%，即在30min时释放量就可能超出普通制剂的最高用量，显然不能有效控制产品质量。     需要说明的是，临床前确定的释放度检测方法只是一个初步的质控指标，方法可靠性和限度合理性的评判，还需要结合体内研究数据进行综合分析。理想的释放度测定方法应可以在一定程度上预测产品的体内行为，才能更好地控制产品的内在质量。申请人要充分利用临床试验的机会，进行测定方法体内外相关性的研究，选择适宜的检测方法和合理的质控限度，不断完善释放度测定方法。目前的申报资料中往往忽视这方面的研究，未能充分把握进一步优化检测方法的时机。另一方面，产品在不断放大生产的过程中，可能需对处方组成、生产过程以及仪器设备等进行适当的调整，产品的释放行为可能有一定变化，如果这种变化影响到体内释放行为，则还应通过体内生物等效性试验对这种变化予以确认。   Q2 F. {/ T' z, i% `    pH值有时会影响某些控制药物释放的关键辅料的特性，进而会对产品释药特征产生较明显的影响，此时，需要在充分研究的基础上制订pH值的限度要求，同释放度检查等项目一道控制产品释药特征。 ) K$ n: @$ ]* V( h6 Q7 w    有关物质是涉及产品安全性的重要指标，研发缓释制剂时产品规格或单次服用量有可能会有所增加，需要根据主药总摄入量的变化，调整有关物质限度要求。如，某品种由普通口服制剂开发为缓释制剂时，规格为普通制剂的4倍，摄入量为成人单次用量的2倍，而申请人忽视了这些变化引发的杂质摄入量的变化而带来的安全性影响，杂质控制与普通制剂相同，因此，在临床试验和将来的临床应用中存在一定安全性风险。 $ l4 i3 Z" r3 L7 R( m4 `  w$ b: F四、临床试验     对于规格或单次用量超过普通制剂最高用量的缓释制剂，在释药机理与上市产品不同，杂质限度缺乏充分验证，缺少足够的药学研究和药理毒理研究支持的情况下，在临床试验中有必要进行剂量探讨、耐受性等研究，以确保临床试验的安全性，并为确定本品规格和用法用量提供依据。

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发布日期 20041202 栏目 化药药物评价>>化药质量控制 标题 关于口服缓控释制剂释放度研究的建议 作者 部门 正文内容 前言：由于口服缓控释制剂在临床应用上具有一定的优越性，所以一直是国内新药研究的一个热点。如何控制其在体内确实具有缓释特征，进而保证其安全有效性，则是该剂型研发与评价的一个重点。从近几年所申报的此类品种分析，在口服缓控释制剂释放度的研究方面仍存在较多的问题。对此，药审中心的药学评价研究组给予了高度的重视，在成立不久即为此设立了一个研究课题，希望通过在中心内部的研讨，进一步明确并统一其技术要求。我部药学组的张宁同志接受此项课题后，在一年多的时间内，通过在部内与中心范围内的反复讨论，已于年中顺利成文，并由药学评价研究组报送中心审核。考虑到口服缓控释制剂释放度的研究是此类制剂研发的重点，也是当前的一个薄弱环节，我们将涉及到研究的部分内容整理后先期发表，以供有志于此类制剂研究者参考。 2 ]& K/ l* }2 q* e8 e关于口服缓控释制剂释放度研究的建议 7 h4 Q3 i! x! M+ G! O8 d' o8 G2 h     缓控释制剂相对于普通制剂而言，在安全、有效性方面具有一定的优点，例如可以延缓释放而减少给药次数，减小药物浓度波动从而降低毒副作用以及其他的治疗目的。近年来，随着制剂技术的不断发展及创新，对于缓控释制剂的研究越发深入，相应地缓控释制剂的申报量也呈现增加状态。 　　对于大多数口服缓控释制剂而言，相对于吸收行为，胃肠道的释放是主要的限速步骤，故对缓控释制剂进行体外释放度研究，无论是从前期产品的处方工艺研究以及最终产品的内在质量控制方面都具有重要意义。故在此，对于如何进行释放度的研究提出一些初步看法。 （一）释放条件的选择 ' C* t' I5 ~3 N* U" G+ _( N    释放度系指一定剂型的药物在规定溶剂中释放的速度和程度。制剂的释放行为受自身因素和外界因素的影响。自身因素包括药物自身的特点（晶型、粒径、溶剂化物），辅料特点（种类、用量、质量），制剂生产过程（原辅料混合过程、制粒干燥过程、压片过程）等。外界因素系指释放度测定条件。释放条件的选择合适与否，密切关系到最终确定的质量标准能否切实控制产品质量。 ; @& G7 u) V7 _; X6 I6 U- d5 j* C    释放度检查方法确定的总体原则是：首先释放条件应该具有一定区分能力，能够区分由于生产中关键参数改变（如控制释放行为的关键辅料的用量改变等）而可能影响到生物利用度的不同产品，但又不能过于敏感，以致于微小的变化均被视为不同。其次，所建立的方法应该比较稳定，能够准确客观地反映产品的释放情况。研究过程中，结合考虑各种外界条件对释放行为的影响，通常需对释放介质、转速、仪器进行详细地考察： 0 D! W' ^, j0 `1 i1.释放介质：释放介质的选择依赖于药物的理化性质（溶解性，稳定性、油水分配系数等）、生物学性质（吸收部位等）及口服后可能遇到的生理环境。在研究过程中，一般推荐选用水性介质，溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，通常选用500，900，1000ml。     由于不同pH下药物的溶解度、控制药物释放行为的关键辅料的水化、溶涨、溶蚀速度可能不同，故建议对不同pH（模拟胃肠道的生理环境，一般选用pH1-6.8的释放介质，有些情况下亦可考虑pH8.0的释放介质）条件下的释放行为进行考察。通常选择类似胃肠液的介质（pH1.2的人工胃液、pH4.5、6.8的缓冲液）或脱气后的新鲜蒸馏水。如药物的溶解性很差，也可在其中加入少量的表面活性剂，用量越少越好。根据以上研究结果，一则可以了解产品对口服后可能遇到的生理环境的敏感性，二则可以通过考察不同处方在以上释放介质中释放行为的差别，选择具有较强区分能力的条件。 1 i0 i4 N( P; \2 S& w$ J& Q    为加强方法的区分能力，在保证药物在所选介质中的溶解行为符合漏槽条件的前提下，溶解度不宜过高，必要时需考虑离子强度和表面张力的影响。 ( J) Z  c8 D0 y! C2.转速：迄今，对于转速同胃肠道的运动尚未建立明确的关系。对于某些制剂而言，不同转速下的释放行为基本一致，说明产品释放特性受机械外力的影响较小。但对于大部分制剂而言，不同转速下的释放行为不同，例如溶蚀型制剂，转速越大，释放越快，故应考察产品在不同转速下的释放行为。转蓝法的常用转速为75－100rpm；桨法的常用转速为50－75rpm。转速过快,可能会导致对不同制剂释放行为的区分能力较差，所以不推荐首选过高转速。 7 u, @3 q% `8 h2 ~  k% s  L3 }3.仪器装置：对于仪器的选择，需考虑具体的剂型及可能的释药机制。通常建议选择药典中收载的仪器装置进行，一般情况下，片剂倾向于选择桨法，转篮法多用于胶囊及可能会漂浮的制剂。如采用其他特殊仪器，需提供充分的依据。 " `% [( c+ |7 T4.温度：常用释放介质温度为37.0±0.5℃。 2 }$ `) A1 l" p; o& s" d0 z( h, B5 W9 P    在以上研究基础上建立的体外释放度检查方法，如未进行体内外相关性的验证，则只能做为控制产品质量的一种手段，不能预测产品体内的释药行为。建议研制单位能够进行一些体内外相关性的研究，一则可以进一步指导处方设计，二则可以优化体外释放条件，通过体外释放检查在一定程度上预测体内释药行为。 （二）释放度检查方法的验证 释放度检查方法的验证主要包括三个方面： 1.释放条件和释放限度的合理性：对于释放条件的合理性，主要是评判所选定的条件是否可有效区分不同产品的质量，可以通过考察不同处方在不同释放条件下释放行为的差异进行验证，如能结合体内研究结果做进一步判定，则更具有说服力。对于释放限度的合理性，一般是要根据多批产品的检测结果以及体内研究结果确定。国外产品研究进程中，通常会对符合质量标准要求的实验室规模样品、临床样品和放大生产规模样品进行生物等效性研究，如结果显示生物等效，则在一定程度上对所确定的体外释放度检查方法的可控性进行了验证。 2.释放条件的耐受性验证，即需要验证释放条件的微小改变，是否会影响产品的释放行为。通常是根据实际操作中可能存在的误差，考察释放介质的体积（±1％）、释放介质的pH（±0.05）、温度（±0.5℃）以及转速（±5rpm）的微小变化对释放行为是否产生影响。如结果显示以上条件的微小变化对产品释放行为有较明显的影响，则说明所用条件的耐受性较差，不适宜于实际操作，应重新修订。 / d3 n1 l# K( ?* H. R4 ~3.释放量测定方法的方法学验证，具体要求见方法学验证的相关指导原则。在这里需特别强调的是方法学验证过程中除常规考虑外，尚应关注：主药在释放介质中的稳定性；最佳取样量，以保证测定简便，尽量减小误差；滤器的性质，考证有效成分在滤器上是否有吸附。 & C/ b# {1 b& A' h（三）释放特性研究     对于产品释放特性的研究，通常需绘制完整的释放曲线。为保证能绘制完整的释放曲线（包括上升曲线及达到平台的阶段），应选取足够多的取样测试点，通常前期取样点的间隔比较短，后期取样点间隔可相对延长。释放度考察时间要根据制剂释放时间长短不同而异，一般不宜短于给药间隔。 （四）质量标准的建立 3 w3 j# t) V" ]# s（1）取样点的设置：通常质量标准中释放度检查需至少设置三个时间点，即我们所熟知的考察药物是否有突释现象，药物是否平稳释放，药物是否释放完全三个点。一般而言，第一点为1－2hr，药物释放量介于20-30%，第二点释放量约为50%，第三点为释放超过80%或药物释放已达到平台期的时间点。根据具体制剂不同的释药时间，可考虑适当增加释药测定点，以保证对产品的释药特性有比较全面的控制。例如USP25版中收载的普萘洛尔缓释胶囊释放度检查中设置了五个取样点：1.5h（不得超过30％）、4h（35－60％）、8h（55－80％）、14h（70－95％）、24h（80－110％）。对于某些产品，如在一特定时间段内的体外释放行为符合零级释放（例如从4－12小时内每小时释放5％），质量标准中除以上三个检测点外，尚可增订释药速率指标，即每小时的释放百分率。 （2）释放度限度确定：释放度限度主要应根据临床用样品的平均检测结果进行确定。因为临床用样品一般为中试规模样品，其体外释放行为一则可以在很大程度上代表产品放大生产后的行为，二则其体外释放行为得到临床试验的验证，通过体内安全有效的结果可以支持体外释放限度的合理性。一般规定每个时间点上下浮动范围不得过 20％（即±10％）。某些情况下，如具有充分的理由，偏差浮动至25％以内也可接受；如超过25％的限度，则可能影响到产品的体内行为，建议进行生物等效性试验，验证上下限之间生物等效。 1 P& q2 X; j8 |/ D" [% w& I# u* x对于不同厂家研制的同一品种的缓控释制剂，如产品的释药机制不同，所建立的体外释放度测定方法可能不同，只要所建立的方法能切实控制产品质量即可，无需强求统一。USP25版中的缓释制剂基本都收载了几种不同的释放度测定方法，例如盐酸地尔硫卓缓释片（24h）项下列出了如下四种释放度检查方法： 方法1 / t/ H* H3 E, M* H1 ]7 Q) W方法2 方法3 方法4 . T" M1 e  x0 Y: H 介质 8 w4 x2 d0 d/ r3 F4 Z900ml水 5 W! k, m+ l. u6 {900ml 0.1N盐酸 / F8 M& D$ S& }1 Y. ^0 I900ml水 900mlpH4.2的醋酸盐缓冲液 / P, B" J2 R9 S* c  Q9 i- y( h - H* h7 Y" k0 u  [0 ]/ Y3 i仪器 桨法 桨法 篮法 2 A# E1 k. a4 i" M" m桨法 : b% V' }3 m" ^8 }3 i% S转速 . B. k3 t. V$ h3 K  ]# y100rpm 2 r1 m/ w1 H/ t# _* W100rpm ( \3 c; k. M+ ]& t100rpm 100rpm 6 H/ Q% I* [0 S/ K0 Z8 |( ~ 取样点及限度 9 `* Z; ?, ]# {$ }- e1h:5－20％ 0 B+ Y3 F2 R$ ^+ R2 N" A4h：30％－50％ ; o6 a, w! n0 a- G4 ?4 D$ e' x6 q10h：70－90％ 15h：不少于80％ 6h：20－45％ 9 Z* @1 [" m( K12h：25－50％ 18h：35－70％ 24h：不少于70％ + u$ p, d) O. ^: u$ N# r. G: \$ G30h:不少于85％ - Y; Q! L2 o- _0 S4 g2h：不多于25％ 4h：25%-50% 8h：60％－85％ 12h：不少于70％ 0 k$ q2 E: J* E) ~* l3 {) h- U16h：不少于80％ 1h：不多于10％ % A" X5 o- p2 t3 m. x; n+ h3 R4h；15%－35% 10h：65－85％ * M- @5 V8 H7 \% Q$ F  B15h：不少于80％ # |: f' }1 t7 I8 \1 ?' W（五）其他需关注的问题     释放度研究不仅可为最终确立质量标准提供重要技术依据，同时其研究结果也可为处方设计、生产控制及临床用药提供提示性信息。建议通过释放行为的研究，对释药机制做一定的探讨，一则便于了解控制药物释放行为的关键因素，在生产中重点控制，二则可以量化释放特性。 6 l8 S  H$ R& [0 p" p. ~    除此，尚应加强释放度研究中所揭示的相关信息的整合和认识。通过考察产品在不同条件下的释放行为，可以了解产品对口服后可能遇到的生理环境的敏感性。例如，某产品在酸性条件下溶出较好，对于正常患者而言，可以达到有效治疗血药浓度，可对于胃酸分泌较少的患者而言，血浓可能很低，根本无法达到有效治疗浓度，这就造成了明显的个体差异。如能有效重视释放度研究中揭露的信息，可为后续的临床个体用药提供参考依据。 【参考文献】 2 c- a8 p/ d) _! \1.Note for Guidance on Quality of Modified Release Products: A: Oral Dosage Forms B: Transdermal Dosage Forms　(EMEA，2000） 4 Z7 j, U$ b, P8 F2. Quality of Prolonged Release Oral Solid Dosage Forms. (EUDRA　VOL3A, Q19a ，1992） ; e* W' x5 ^8 E$ |0 K: k* r3. In Vitro and In vivo Evaluation of Dosage Forms, USP25, 1088-1090. 4. Guidance for Industry ---Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In vivo Correlations. (FDA, 1997). + U/ d+ m2 P& `. R( O+ I5. Guidance for the Design and Evaluation of Oral Prolonged Dosage Forms.（Ministry of Health and Welfare, Japan, 1998） / g; Y0 o( k4 \) g1 ^  U- r6. 缓控释制剂指导原则，CP2005. 7. In Vitro and In Vivo Evaluation of Dosage Forms, USP25. 8 U0 v9 E* r' {) r. q  W http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=1397

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