2017年8月23日-8月28日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

   2017年8月23日-8月28日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事
由于小编工作繁忙，医药全资讯每周给大家汇总一次了


【国际医药信息汇总】

1、铁木组合：FDA批准首款痛风复方药物

【新闻事件】：今天FDA批准了Ironwood的复方痛风药物Duzallo。这是 Zurampic（通用名lesinurad）和别嘌呤醇的固定剂量组合。Duzallo是一日一次口服药物，有200毫克Zurampic加200或300毫克别嘌呤醇两个剂量。这个审批是根据临床试验中Duzallo与同时分别使用Zurampic和别嘌呤醇药代性质等同，而联合使用Zurampic和别嘌呤醇比单独使用别嘌呤醇尿酸控制在6毫克/分升的人数几乎翻倍。据预测Duzallo峰值销售约3亿美元。

【药源解析】：痛风是世界最大的风湿病，也算是一种常见的代谢疾病，至少有1500万病人。近年来随着生活方式的改变和人口老龄化痛风发病有上升趋势。痛风不仅症状明显，而且近年来发现高尿酸可能增加其它代谢疾病和心血管疾病风险，因此痛风兼具常见病和专科病特征，潜在市场很大。

Lesinurad是尿酸盐转运蛋白抑制剂，主要抑制URAT1。是由ArdeaBiosciences偶然发现（是一个HIV药物的主要代谢产物，意外发现能降尿酸），2012年被AZ以12.6亿美元收购。这个机理和市场上已有的黄嘌呤氧化酶抑制剂机理正交，可以联合用药。但2015年Lesinurad在一个叫做CRYSTAL的三期临床错过一级终点。病人使用200毫克或400毫克Lesinurad与武田的非布索坦（80毫克）联用和单独使用非布索坦比较，只有400毫克组显示尿酸控制在5毫克/分升以下的人数统计显著超过对照组，而准备报批的200毫克剂量没有显示附加疗效。400毫克组虽然显示附加疗效，但也有肾毒性。

痛风是机理相对清楚的慢性疾病，血液尿酸浓度超过6毫克/分升的溶解度其单钠盐会在关节析出，从而造成炎症。急性发作一般使用非甾体抗炎药，而长期治疗需要降尿酸。别嘌呤醇早在60年代就批准上市，当时批准的剂量是300毫克。过去50年世界人口的体重有较大增长，现在实际治疗中一般使用400毫克，最高可以使用900毫克，所以击败300毫克别嘌呤醇有点胜之不武。与单独使用别嘌呤醇比加入Lesinurad虽然能控制更多病人的尿酸水平，但并没有减少痛风发病频率，当然这也可能是观测时间不够。

Duzallo虽然是个新药，但只是与分别服用Zurampic和别嘌呤醇效果等同，所以附加价值有限。今天刚公布FDA批准Duzallo后Ironwood股票上扬7%，但很快下滑2%，最后以基本不动收盘。Lesinurad后期临床主要由AZN开发，但CRYSTAL失败后把美国权益卖给Ironwood、欧洲权益卖给Grünenthal，显然对其商业前景不看好。在现在这个支付环境下开发与分别使用单方等同的复方组合虽然成本不高、但回报同样有限。

2、Syros全球首创白血病药SY-1425获孤儿药认定

8月21日，美国专注于控制疾病驱动基因表达的生物制药公司SyrosPharmaceuticals表示，美国FDA已将孤儿药认定授予公司在研药物SY-1425用于急性髓性白血病（AML）的治疗。SY-1425是一款口服的全球首创的视黄酸受体-α（RARα）激动剂，目前正处在用于基因驱动的AML及骨髓增生异常综合征（MDS）亚群患者治疗的临床2期阶段。

Syros公司首席医学官David A. Roth博士表示：“AML的治疗仍然具有很大的临床未满足需求，许多患者缺乏有效的治疗选择。我们认为SY-1425能够为亚群AML患者（其疾病由RARA或IRF8基因的过表达驱动）带来有意义的临床获益。收到孤儿药认定是SY-1425开发进程的里程碑事件。对进行中临床2期研究的持续进展我们感到满意，我们会在今年第四季度公布该研究的最初试验数据。”

美国FDA孤儿药产品研发办公室的孤儿药认定是给予那些用于美国患者人数少于20万的罕见性疾病治疗的药物。孤儿药认定可以获得某些开发或市场优势：在药物批准后拥有7年之久的市场独占权，在临床研发阶段给予临床研究减税等政策以及FDA药物注册费用的免除。

Syros公司利用自己的基因控制平台，找到了具有RARA或IRF8基因超级增强子的AML及MDS亚群患者。Syros公司发现了与这些超级增强子相关的专利化生物标记物。这些超级增强子被认为是驱动了RARA或IRF8基因的过度表达，锁定不成熟的、未分化及增值阶段的细胞，从而致病。临床前研究显示，SY-1425可以促进RARA或IRF8基因高表达AML细胞的区分，抑制肿瘤生长，延长源自RARA高表达AML患者的异种移植模型的生存。Syros公司估计大约有三分之一的AML和MDS患者具有RARA和IRF8标记物其中之一，或兼有之。

SY-1425在进行中的临床2期研究评估了SY-1425单独用药用于4种AML 及MDS患者人群治疗的安全性和有效性；或与标准疗法阿扎胞苷联用，用于新确诊的不适于接受标准化疗治疗的AML患者的治疗研究。所有入组的患者均通过生物标记物进行选择，均具有RARA或IRF8基因的高表达。其他的临床试验细节请参考登记号为NCT02807558的临床研究页面。

Syros制药公司除拥有临床2期阶段的用于AML或MDS亚群患者治疗的选择性RARα激动剂SY-1425外，产品线中还有选择性CDK-7抑制剂SY-1365，该药物处在临床1期阶段，用于晚期实体瘤（包括三阴性乳腺癌、小细胞肺癌和卵巢癌）的治疗。公司拥有在药物发现、临床开发及商业化领域经验丰富的领导团队。

3、FDA批准PARP抑制剂Lynparza(olaparib)扩大适应症

2017年8月23日讯/生物谷BIOON/——AstraZeneca和其新合作伙伴Merck宣布，美国FDA批准其PARP抑制剂Lynparza可扩大适应症用于部分卵巢癌妇女的维持治疗。

FDA表示，Lynparza（olaparib）现在可以用于对铂类化疗完全或部分反应的，复发性上皮性卵巢癌，输卵管或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗，不论BRCA状态如何。除了扩大适应症之外，FDA还为Lynparza的新片剂亮绿灯，从而减少了患者每天服用的药片数量。以片剂形式，患者每天服用两次，每次两片，而服用胶囊剂的患者则每天服用两次，每次八粒胶囊。

Lynparza于2014年首次被FDA批准用于胶囊制剂。这是FDA批准的第一个PARP抑制剂。PARP代表多聚ADP核糖聚合酶，它是许多癌细胞相比于正常健康细胞更依赖的酶。

“今天的批准认可了世界上第一个PARP抑制剂Lynparza十多年来的研究，现在它为肿瘤学家提供了更多的更灵活的治疗手段。它建立在我们最近宣布与默克公司合作的基础之上，该公司的目标是进一步增加患者可使用的治疗方案数量。“阿斯利康首席医疗官Sean Bohen在一份声明中表示。

马萨诸塞州总医院癌症中心医学妇科肿瘤学临床主任、Lynparza临床试验的主要研究者Richard Penson表示，FDA批准认可了Lynparza是卵巢癌的有效维持治疗方法。他说，无论BRCA状态如何，更多的选择可以确保医生能够找到最佳治疗方案。

本月早些时候，阿斯利康和默克达成了价值达85亿美元的研发协议。该协议包括测试Lynparza联用两家公司制造的PD-1抑制剂。已在美国批准用于治疗一种类型卵巢癌的Lynparza将与阿斯利康的Imfrinzi和默克的Keytruda联合使用。两家公司表示，他们将独立工作，将Lynparza与自己的PD-1抑制剂联用，但是与其他药物的联用将共同开发。此外，两家公司将共同努力研发Lynparza与其他未公开的药物的联用。

默克研究实验室总裁Roger M. Perlmutter称FDA的决定是“与阿斯利康合作过程中第一个重要监管事件”。Lynparza的新适应症当然令Merck考虑到它将支付给阿斯利康的合作药物金额。

新的适应症意味着Lynparza可以直接挑战Tesaro的Zejula，Zejula是第一个在美国获批用于维持治疗复发性卵巢癌的妇女的PARP抑制剂，而无论BRCA突变或生物标志物状态如何。自FDA发布公告以来，Tesaro的股价已经从115.70美元下降到今天上午的108.58美元。

根据III期SOLO-2研究显示，与安慰剂相比，Lynparza将卵巢癌复发延迟两年以上。FDA据此结果对Lynparza新的适应症进行了评估。该研究证实了BRCA突变（gBRCA）、铂敏感性、复发性卵巢癌中的无进展生存期（PFS）显著改善。在gBRCA突变的患者中，Lynparza表现出患者疾病进展或死亡的风险降低了70％，中位无进展生存期（PFS）改善至19.1个月，而安慰剂组为5.5个月。

       4、美国孤儿药认定审评加速，我国孤儿药研发顺势发展

医药网8月23日讯　孤儿药是用于诊断、治疗和预防罕见病的药品。根据世界卫生组织（WHO）的定义：罕见病为患病人数占总人口数0.65‰～1‰的疾病，世界各国根据每个国家自己的情况，对罕见病的认定标准存在一定的差异，大多数是以患病率或患病人数作为罕见病的界定标准。

从20世纪80年代以来，孤儿药的开发问题开始逐渐引起社会的关注，有很多国家和地区还成立了罕见病相关机构或组织，制定了专门的法律法规以促进孤儿药的开发。随着全球各国的日益重视，罕见病治疗药物的研究和开发逐渐成为大型制药公司的重点。
2016年，全球孤儿药的销售额为1140亿美元，比2015年增加12.2%。据Evaluate Pharma预计，2022年全球处方药市场可达1.06万亿美元，其中，32%的销售额增长将来自孤儿药产品，未来5年的年复合增长率将达到11%，比处方药增长率（5.3%）的两倍还多，孤儿药的重要性已经彰显。
美国：孤儿药新药占比重，
首次获批适应症超六成
自1983年美国实施《孤儿药法案》以来，孤儿药在每年FDA批准的新药中占有很大的比重。FDA对于孤儿药的注册采取“先孤儿药认定，后上市审批”的方式。

                               
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自1983年以来，FDA已批准上市孤儿药625项，获得孤儿药资格的近4200项，其中2017年上半年（截至6月30日），FDA批准孤儿药37项（按适应症统计），授予孤儿药资格256项。

近五年来，FDA批准的孤儿药数量快速增长，2017年上半年已经超过2016年全年的获批数量。

                               
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近年来，制药产业界的研发热点主要集中在抗肿瘤、抗感染、神经系统疾病以及血液系统疾病等方面，而孤儿药在各领域都有一席之位，其中抗肿瘤孤儿药获批19项，占获批总数的50%以上。在已获批的37个适应症中，23项为首次获批，超过总数的60%，也体现了美国孤儿药研发领域的绝对实力。

                               
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中国：渐接轨国际，

本土企业开始涉足研发，发展空间大

我国目前尚未有对罕见病的官方定义以及孤儿药认定标准的明确界定，缺乏明确的政策法规和专门的审批部门。目前中国孤儿药自主研制市场几近空白，主要依赖进口。1983～2011年美国上市的360种孤儿药中，仅有近60种在中国上市，品种多为2002年之前在美国以孤儿药资格上市的抗艾滋病药物、抗结核药物、恶性疟疾、麻风病、囊虫病、隐球菌性脑膜炎、肠阿米巴病等药品。另外，由于缺乏专门针对孤儿药的遴选机制，报销目录中孤儿药覆盖率低，报销比例不高，可及性低。

随着社会对罕见病的重视，罕见病和孤儿药逐渐进入我国政策法律的视野，一些激励企业研发孤儿药的政策陆续出台。2009年CFDA制定了《新药注册特殊审批管理规定》，明确规定对治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药实行特殊审批。国务院在“十二五”规划中提出鼓励罕见病用药的研发，随后CFDA出台一系列新药审批改革政策对罕见病等特殊群体用药给予单独审评通道、多途径动态补充资料以及审批时间缩短等特殊政策。

在国家激励政策的支持下，本土企业也纷纷涉足孤儿药的研发领域。根据CDE在2017年上半年发布的信息统计数据，有12项罕见病药被列入优先审评。相比美国，我国孤儿药研发仍有很大的距离。

                               
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美国孤儿药研发热潮高涨离不开美国优厚的激励政策。美国、欧盟等国家设立了专门的孤儿药认证和管理部门，并以《孤儿药法案》为起点，陆续建立了完善的孤儿药政策法律体系，包括：研发资助计划；新药申请费豁免、临床试验申报加速审批机制、加速审评、优先审评券、最高70%税收优惠以及市场独占权等政策，为罕见病用药的发展注入了生机与活力。

相对而言，中国孤儿药研发尚处于起步阶段，但基于我国人口基数庞大，孤儿药在我国的医疗需求将有巨大的空间。同时，我国正在面临着医药产业升级的关键时期，鼓励企业开发可及性高的孤儿药将具有重要的社会意义与经济价值。据数据显示，2016年中国胃癌、肝癌、食道癌的患者分别为679.1万人、466.1万人、477.9万人，而这些疾病在美国被归为罕见病。因此，在医药产业全球化战略的热潮下，开发这些孤儿药或将成为中国药企实现美国市场占领一席之地的快速通道。
结语<<<
政府干预是保障罕见病患者权益的有效措施，在鼓励我国孤儿药研发、提高国家专科药品可及性方面，我国仍有很多可为之处。期待我国能够借鉴美国等先行国家的经验，制定符合中国具体国情的孤儿药研发激励政策，扩大孤儿药的医保范围，提高可及性，燃烧本土企业的研发热情，推动中国孤儿药的发展，造福罕见病患者。（作者单位：东莞暨南大学研究院国际药品注册平台）


             5、白血病新药3期临床试验MORPHO正式启动

安斯泰来制药(Astellas Pharma)今日宣布，治疗急性骨髓性白血病(AML)的新药gilteritinib的3期临床试验MORPHO正式启动。MORPHO旨在评估gilteritinib作为在患有FLT3内部串联重复突变阳性(FLT3 / ITD +)的急性骨髓性白血病和诱导治疗后得到缓解的患者中，接受造血干细胞移植(HCT)两年之内的维持治疗的疗效。主要终点为无复发生存期(RFS)，这项研究是与血液和骨髓移植临床试验网络(BMT CTN)合作进行的。

急性骨髓性白血病是一种骨髓性造血芽细胞异常增殖的血液恶性肿瘤。其特点是骨髓内异常芽细胞的快速增殖而影响了正常造血细胞的产生。急性骨髓性白血病是成年人最常见的急性白血病，其发病率随着人的年龄增长而增加。根据美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）估计，全美今年将有超过21000个新病例，并有超过10000名患者死于该疾病。

Gilteritinib对FLT3 ITD和FLT3酪氨酸激酶域(TKD)有抑制作用，在AML患者中大约有三分之一的患者出现了这两种常见类型的FLT3突变。此外，gilteritinib还显示了对AXL的抑制作用。

MORPHO是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的3期临床试验，由346例诊断为FLT3 / ITD突变的AML患者参与。在移植前，参与者的骨髓中必须没有发现急性白血病的任何形态学特征，并且没有任何额外的骨髓外的白血病迹象。在接受移植后的两年期间内，参与者将随机接受gilteritinib (120毫克)或安慰剂。这项研究正在北美、欧洲和包括日本在内的亚太地区进行。

在之前进行的gilteritinib 1/2期临床试验中，研究人员发现gilteritinib能够有效抑制FLT3的突变以及活性，同时能够使患者的寿命获得显著的延长。在2017年7月，FDA向gilteritinib颁发了孤儿药资格。Astellas目前正在通过几个不同的3期临床试验，来研究gilteritinib在不同的AML患者人群中的治疗效果。其中包括在复发性难治性的FLT3 + AML患者中的ADMIRAL临床试验。


“我们知道，FLT3 + AML患者的预后可能比其他突变的患者更糟，一些患者在干细胞移植后可能会经历缓解，然而很多患者会不幸复发，” 约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）Sidney Kimmel综合癌症中心的临床试验研究员，BMT CTN研究副主席Mark J . Levis博士说：“考虑到这一现实，在干细胞移植后的患者中研究gilteritinib疗效令人感到兴奋。”

“对治疗选择非常有限的FLT3 + AML的患者人群以及Astellas公司来说，MORPHO试验的开始是另一个重要的里程碑，” Astellas主管肿瘤药物研发的高级副总裁兼全球治疗分区主任Steven Benner博士说：“我们致力于对FLT3 + AML患者进行治疗，目前有4项3期临床试验正在进行中，以探索gilteritinib对治疗患有这种侵袭性、具有遗传和耐药性突变特征的血液癌症患者的潜在疗效。”

我们衷心祝愿Gilteritinib的3期临床试验能够顺利进行，早日为白血病患者带来康复希望！

参考资料：

[1] Astellas (ALPMY) Release:First Patient Dosed In Phase III MORPHO Trial Evaluating Gilteritinib As Maintenance Therapy Following Hematopoietic Stem Cell Transplant In Patients With FLT3 Mutation-Positive Acute Myeloid Leukemia

[2] Astellas官网


                 6、针对p53突变 礼来抗癌新药开启临床试验

英国癌症研究协会(Cancer Research UK)启动了一项早期研究，旨在研究礼来公司(Eli Lilly)的抗癌新药LY3143921，在高水平p53基因突变的实体肿瘤中的安全性与疗效。早期临床试验将测试药物的安全性和耐受性，并为患有包括晚期肠癌、肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌和食道癌在内的各类癌症患者建立推荐剂量。

LY3143921通过选择性地抑制Cdc7来针对癌细胞，这种蛋白能帮助细胞正确复制。由于癌细胞比正常细胞更依赖Cdc7，它们对Cdc7抑制剂也更为敏感，这在带有高水平p53突变的肿瘤中尤其如此。p53已经被证明是肿瘤研究中最难开发的靶点之一。如果LY3143921在临床试验中取得成功，无疑是抗癌领域的一大突破。目前，这款在研新药已经在小鼠体内显示了良好的Cdc7选择性抑制。

本次早期研究将重点评估LY3143921的安全性。它主要招募的是有高水平p53突变和功能缺失的转移性肠癌、鳞状非小细胞肺癌（squamous non-small cell lung cancer）和高等级浆液性卵巢癌。其他有类似特征的肿瘤患者也在招募之列，他们的疾病类型包括食管鳞状癌、头颈鳞状癌(人类乳突病毒阴性)、尿路上皮癌、三阴性乳腺癌和胰腺癌。

试验的第一部分，一组患者将接受逐步增加剂量的LY3143921水合物药物，以找到靶向癌细胞的安全剂量。在第二部分中，更大的患者群体将接受最高耐受剂量，以研究药物对癌细胞的疗效。该药物将每天口服一次，持续21天，并重复至多12个周期。


“我们希望这种新的抗癌药物在未来可以为已尝试过所有治疗选项的患者提供另一个机会，以停止他们的癌细胞增生，并控制疾病。”北爱尔兰癌症中心首席研究员Richard Wilson教授表示：“现在还是非常早期的阶段，但这项试验将帮助我们了解这种药物是否能帮助癌症患者，以及它是否有可能阻止许多不同类型癌症的发展，特别是那些p53功能缺失的癌症。”

“找到解决癌症的新方法是一个非常重要的研究领域，也是Cancer Research UK的重点。” Cancer Research UK的药物研发主任Nigel Blackburn博士说：“在我们的药物研发中心，我们在学术、制药和生物技术领域开展工作，为癌症患者带来急需的新疗法。像这样治疗晚期癌症的新药，对实现我们‘确保在2035年之前，有四分之三的患者可以治愈’的愿景至关重要。”


                 7、欧盟与FDA全面分享工厂检查报告

欧盟医药管理局(EMA)宣布，已与美国食品药品管理局(FDA)签署新的保密协议，允许FDA与EMA全面分享工厂检查报告。

这个分享包括非公开和商业机密信息。

这个新的保密协议承诺，允许与美国监管机构分享非公开和商业机密信息，包括欧盟监管机构进行药物检查相关的商业秘密信息。

欧盟表示，这个保密承诺是药企检查的一个里程碑，是相互承认的又一重大进展。

协议的目的是加强欧美关系。相互承认彼此的药企的检查报告，可能会减少重复检查并降低监管机构的成本。

EMA在声明中表示，这最终将有助于监管机构更有效地利用检查资源，保护人类和动物健康。

FDA负责全球监管业务和政策的代理副主任达拉·科里根（Dara Corrigan）签署了承诺。FDA表示将保护公开披露非公开信息。

在EMA执行董事Guido Rasi签署的协议中，EMA表示，可能会与欧盟委员会卫生和食品安全总局以及欧盟成员国监管机构的代表分享从FDA收到的一些信息。美国FDA将在共享信息时向欧盟委员会和EMA通报这种信息的非公开状态。

EMA表示，该协议允许欧美全面共享检查报告，这意味着监管机构可以根据彼此的检查报告中的调查结果做出决策，并更好地利用监管检查资源，将检查重点放在具有较高风险的生产厂家。

自2003年以来，欧盟和美国已经制定了保密协议。但是，还无法完全交换信息。而新的保密承诺正式承认FDA和欧盟对口单位具有保护相关信息的权威和能力。

新闻稿：

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2017/08/news_detail_002800.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c

【国内医药动态】            1、速扩散 | 关于进一步加强一致性评价相关咨询服务工作的通知
来源: 中国药审

根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国发〔2016〕8号）精神，为进一步加强一致性评价相关咨询服务工作，解决企业在一致性评价工作中遇到的问题，加快一致性评价工作进程，现就做好相关咨询工作事宜通知如下：

一、CDE网站开通一致性评价工作

网络咨询栏目

相关企业和单位可通过CDE网站“申请人之窗”中“一般性技术问题咨询”平台栏目内提出一致性评价政策和技术咨询问题，我办将在15个工作日内及时答复申请人。

未开通“申请人之窗”的企业和单位可通过电子邮件提交问题，联系人：李逸云；邮箱地址：liyy@cde.org.cn 。

二、每周三提供全天现场咨询服务

即日起，每周三咨询日我办将安排专人现场接收和解答一致性评价相关问题，咨询地点为北京市西城区宣武门西大街大成广场行政受理服务大厅一致性评价咨询台。

三、定期发布共性问题及解答

对申请人通过网络咨询平台和周三现场咨询提出的问题，我办将及时梳理，定期在CDE网站“热点栏目”发布一致性评价相关共性问题及解答。

四、针对重大问题召开公开专家咨询会

对一致性评价工作中的重大疑难技术问题，我办将及时召开公开专家咨询会，邀请相关企业参加，形成统一处理原则和技术标准，并予以公开。

五、针对共性技术问题定期召开培训会

我办将定期对涉及面广、技术难度高的共性问题进行梳理，定期开展培训，为企业开展一致性评价工作做好服务。

特此通知。

仿制药质量和疗效一致性评价办公室


                                              2017年8月25日


2、总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号）
来源: 国家食品药品监督管理局
2017年08月25日 发布

　　为做好仿制药质量和疗效一致性评价工作（以下简称一致性评价），现就有关事宜公告如下：

　　一、为便于企业选择参比制剂，国家食品药品监督管理总局将把《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）所附289个品种的原研企业药品列出清单并向社会公布，供企业选择参比制剂时参考。清单分为已在中国境内上市和未在中国境内上市两类。建议企业按以下顺序选择其一作为参比制剂备案：

（一）原研药品：进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、未进口原研药品；
（二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比制剂地位的药品。

对国家食品药品监督管理总局已公布的参比制剂，建议企业按照公布的参比制剂开展研究，未备案的无需再备案；对已公布的参比制剂存疑的，可向国家食品药品监督管理总局药品审评中心提出异议并说明理由，国家食品药品监督管理总局召开专家咨询委员会会议公开审议，并公开审议结果。

　　二、企业报国家食品药品监督管理总局备案的参比制剂全部向社会公开。对国家食品药品监督管理总局未公布参比制剂的品种，由国家食品药品监督管理总局组织专家咨询委员会讨论后区别情况提出如下指导性意见：

（一）可以确认符合参比制剂条件的；
（二）存疑的；
（三）明显不符合条件的。

对于（二）（三）两种情况是否继续进行研究或重新选择参比制剂，由企业自主决定并承担相应的责任。

　　三、企业自行从境外采购的参比制剂产品，在提交一致性评价资料时需提供购买凭证、产品包装及说明书等材料，或以其他适当方法证明所用参比制剂是标明企业的产品。企业发现所使用的参比制剂产品为假冒产品的，应终止正在进行的研究工作，已申报的，应及时向国家食品药品监督管理总局药品审评中心报告并撤回一致性评价申请，视情况免于责任；监管部门发现企业使用的参比制剂产品为假冒产品的，应及时通报相关企业，终止审评审批；已批准上市的要撤销批准文件并向社会公开信息，责成企业作出解释并根据情况立案调查。

　　四、根据《国务院办公厅关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》（国办发〔2017〕13号），对生物等效性试验机构实行备案制管理。一致性评价中的生物等效性试验可以在现有经认定的临床试验机构进行，也可以在其他具备条件的机构进行。生物等效性试验发起方可以聘请具备评估能力的第三方按《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求对开展生物等效性试验的机构进行评估。

　　五、生物等效性试验开始之前，申请人须按国家食品药品监督管理总局《关于药物临床试验信息平台的公告》的要求将开展试验的项目、临床试验机构、样本分析机构、参比制剂等信息在国家食品药品监督管理总局药品审评中心药物临床试验登记与信息公示平台登记。省级食品药品监管部门加强对临床试验机构的日常监管，发现问题及时报告国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心。

　　六、对符合《人体生物等效性试验豁免指导原则》的品种，以及不适合开展人体内研究的品种，国家食品药品监督管理总局区别情况，分批公布具体品种目录；企业也可向国家食品药品监督管理总局提出豁免申请并说明理由，国家食品药品监督管理总局经论证后，决定是否同意豁免。

　　七、原研企业在中国境内生产上市的品种，按照以下情况区分：
属于上市后未发生较大变更的，或上市后发生较大变更但经审评并不影响质量和疗效的，由国家食品药品监督管理总局审核和核查后，列入参比制剂目录。
属于上市后发生重大变更并与原产国相同产品质量疗效存在差异的，由企业在本公告发布30日内报告国家食品药品监督管理总局药品审评中心，并在其网站发布声明，说明存在的差异及原因，并按照要求开展一致性评价。

　　八、对上市前按照与原研药品质量和疗效一致性原则申报和审评的品种，申请人应评估是否满足现行一致性评价技术指导原则要求。经评估达到要求的，申请人可向国家食品药品监督管理总局提出免于参加一致性评价的申请，国家食品药品监督管理总局将按照现行一致性评价技术要求，对原注册申报资料审评，重点审核其真实性和完整性。经审评达不到要求的，申请人应当按要求进行一致性评价。审评通过的，视同通过一致性评价。

对正在审评中的按照原化学药品注册分类受理的仿制药注册申请，申请人可评估是否满足现行一致性评价技术指导原则要求。经评估达到要求的，申请人可向国家食品药品监督管理总局药品审评中心提出按与原研药质量和疗效一致的标准审评的申请。国家食品药品监督管理总局审评通过的，视同通过一致性评价。

　　九、支持中国境内企业生产的在欧盟、美国或日本批准上市的药品在中国上市。

（一）在欧盟、美国或日本批准上市的仿制药已在中国上市并采用同一生产线同一处方工艺生产的，申请人需提交境外上市申报的生物等效性研究、药学研究数据等技术资料，由国家食品药品监督管理总局审评通过后，视同通过一致性评价。

（二）在欧盟、美国或日本批准上市的仿制药已在中国上市但采用不同生产线或处方工艺不一致的，企业需按一致性评价的要求，以境外上市申报的处方工艺和生物等效性研究、药学研究数据等技术资料向国家食品药品监督管理总局递交变更申请，审评通过后，批准变更处方工艺，视同通过一致性评价。

（三）在欧盟、美国或日本上市但未在中国境内上市的，经临床研究证实无种族差异的，可使用境外上市申报的生物等效性研究、药学研究数据等技术资料向国家食品药品监督管理总局提出上市申请；可能存在种族差异的，应开展相应的临床试验。审评通过的视同通过一致性评价。

（四）上述技术资料，应是用于向欧盟、美国或日本监管部门申请上市的完整研究数据，包括药学研究数据、生物等效性试验资料等，应符合中国现行技术指导原则要求并需接受国家食品药品监督管理总局现场检查。对提供虚假的证明文件、资料、样品或者以其他欺骗手段取得药品批准证明文件的，撤销批准证明文件。

上款所述药品包括其在中国境内生产的以在境外设立或收购的控股附属企业名义上市的情形。在境外设立的由中国公民投资或参股、控股的企业，其在境外生产的药品仍按进口药品申请上市许可。

　　十、企业报送一致性评价申请时，由申请人所属技术部门或委托药品检验机构、第三方机构等出具样品复核检验报告，作为申报资料之一报送国家食品药品监督管理总局。国家食品药品监督管理总局将在相关网站公布具备药品质量复核能力的机构名单。

　　十一、国家食品药品监督管理总局药品审评中心设立合规办公室，协调有因检查、抽检以及审评等相关环节，提高检查、检验和审评工作的质量和效率，保证检查员和审评员按同一标准对申请一致性评价药物进行检查和审评。审评、检查、检验需按国家食品药品监督管理总局有关规定进行，并记入药品相关档案。审评、核查、检验工作人员需对相关结论负责。

　　十二、申请人需对所报申报资料及相关数据可靠性承担法律责任。药品审评过程中发现申报资料存在真实性问题的，不予批准，并由国家食品药品监督管理总局稽查局会同食品药品审核查验中心依法立案调查，撤销原药品批准文号，追究相关责任人法律责任。申报资料存在完整性问题的，不予批准，申请人可完善后重新申报。

　　十三、自公告发布后第十个工作日起，一致性评价申请由国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心负责受理或接收。

（一）属于改变处方工艺的仿制药（包括进口仿制药），应参照《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）的有关要求，提出补充申请，在申请表特别申明事项中注明 “一致性评价申请，处方工艺有变更”。国产仿制药申报资料应符合《关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2016年第120号）资料要求。进口仿制药可按照2016年第120号通告要求提交申报资料；也可以按照国际人用药品注册技术协调会议（ICH）规定的通用技术文件（CTD）境外全套技术资料，以及2016年第120号通告要求的“概要”及“体外评价”部分提交申报资料。

（二）属于未改变处方工艺的一致性评价申请，应填写药品补充申请表，在申请表特别申明事项中注明“一致性评价申请，处方工艺未变更”。申报资料应符合本条第（一）项或有关通告、公告的要求。

（三）属于在欧盟、美国或日本批准上市的中国境内生产的仿制药已在中国上市并拟采用与境外上市药品同一生产线同一处方工艺生产的，应填写药品补充申请表，在申请表特别申明事项中注明“共线生产一致性评价申请，生产线处方工艺有变更”或“共线生产一致性评价申请，生产线处方工艺未变更”。申报资料应符合本公告第九条和本条第（一）项的相关要求。

原料药、辅料和直接接触药品的包装材料无法提供合法来源证明文件的，其所用原料药、辅料和直接接触药品的包装材料生产企业应提交所用原料药、辅料和直接接触药品的包装材料已在欧盟、美国或日本合法使用的声明（或由制剂企业代为提交），及不能提供相关技术文档原因的说明。制剂生产企业应当报送有关研究资料。有关说明将与一致性评价结论一并公开。

（四）国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心签收资料5日内，对申报资料进行形式审查，符合要求的，由行政事项受理服务和投诉举报中心出具受理通知书（处方工艺有变更的）或接收通知书（处方工艺未变更的）；不符合要求的，出具不予受理通知书（处方工艺有变更的）或不予接收通知书（处方工艺未变更的），并说明理由；资料不齐全或者不符合法定形式的出具补正通知书。

　　十四、受理后，国家食品药品监督管理总局药品审评中心对企业申报资料进行立卷审查。符合要求的，于45日内完成立卷；不符合上述要求的，不予批准，并说明理由。
国家食品药品监督管理总局药品审评中心根据立卷审查情况提出有因检查和抽检的需求，由国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心统一组织进行对研制现场、生产现场或临床试验数据的有因检查或抽样。需要检验的，指定有关检验机构。有因检查工作一般在立卷审查结束后60日内完成。

　　十五、国家食品药品监督管理总局药品审评中心汇总有因检查和样品检验的情况，提出是否通过一致性评价的综合审评意见。

审评工作一般应当在受理后120日内完成。经审评认为需申请人补充资料的，申请人应在4个月内一次性完成补充资料。发补时限不计入审评时限。

综合审评通过的，由国家食品药品监督管理总局药品审评中心核发批准证明文件，发布公告，收录入《中国上市药品目录集》，允许其使用“通过一致性评价”标识（见附件），享有通过一致性评价的相关政策。

　　十六、“通过一致性评价”标识是用于通过或视同通过一致性评价药品的药品标签、说明书的标识。通过及视同通过一致性评价的药品，自国家食品药品监督管理总局核发批准证明文件之日起，可在药品标签、说明书中使用“通过一致性评价”标识。标识的图样、颜色、字体必须与国家食品药品监督管理总局公布的一致，不得擅自更改。标识下方以文字形式标注该药品通过一致性评价的公告号（例：XXXX年第XX号）。标识应与药品使用说明书、标签一体化印刷，如标签、说明书中同时印有麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、外用药品和非处方药品等国家规定专用标识的，标识大小不得超过国家规定专用标识的大小。标识下方公告号其字体以单字面积计不得大于通用名称所用字体的二分之一。药品使用说明书和标签的其他要求应符合原国家食品药品监督管理局发布的《药品说明书和标签管理规定》。

　　十七、对企业申报的一致性评价申请，审评结论均向社会公开。对通过一致性评价的品种，向社会公开其产品说明书、企业研究报告及生物等效性试验数据，涉及企业生产工艺及其参数等技术秘密的，按照国家食品药品监督管理总局有关规定执行。具体标准由国家食品药品监督管理总局药品审评中心另行规定。对未通过一致性评价的品种，将在公布不予通过决定的同时说明不予通过的理由。

　　十八、对于一致性评价立卷审查、综合审评结论不予通过的，由国家食品药品监督管理总局药品审评中心告知企业。企业有不同意见的，可以在相关结论公布（或通知申请人）之日起15日内申请进行会议沟通并提交书面意见。国家食品药品监督管理总局药品审评中心在接到申请的15日内作出是否召开会议的决定并书面通知申请人。申请人需于会议召开前20日内准备书面意见送达国家食品药品监督管理总局药品审评中心。国家食品药品监督管理总局药品审评中心需在接到申请人书面意见后20日内召开沟通会议。

经沟通后企业仍有异议的，可以向国家食品药品监督管理总局药品审评中心申请召开专家咨询委员会会议公开论证。由药品审评中心根据专家论证结论作出意见，报国家食品药品监督管理总局作出决定。专家咨询委员会会议召开的办法和程序按国家食品药品监督管理总局有关规定执行。

　　十九、同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。
对由于通过一致性评价的生产企业数量少而影响市场供应的国家基本药物目录品种，由国家食品药品监督管理总局会同相关部委发布清单，鼓励企业研发申报仿制药。药品清单将根据品种一致性评价通过情况进行动态调整。
国家食品药品监督管理总局鼓励具有上市许可持有人资格的企业，将通过一致性评价的药品委托其他生产企业生产，以扩大产量，满足市场需要。

　　二十、食品药品监管部门工作人员对企业申报文件中的技术秘密和商业秘密以及药品审评和检查过程负有保密的义务。如有证据证明食品药品监管工作人员泄露企业技术秘密和商业秘密的，按国家食品药品监督管理总局保密管理有关规定处理；涉嫌犯罪的，将移交司法机关追究刑事责任。外聘执行临时工作任务的审评员和检查员，需签署保密协议，对违反保密协议的，依协议规定处理。

　　二十一、国家食品药品监督管理总局鼓励社会各界对企业一致性评价药品研发、生产行为进行监督，对违法行为进行举报。鼓励社会各界对药品审评和检查检验行为进行监督。对举报者给予保密并按有关规定予以奖励。

　　二十二、上述工作时限均以工作日计。

　　二十三、本公告自发布之日起实施，原发布的一致性评价相关文件与此件不一致的，以此件为准。

　　特此公告。

　　附件：“通过一致性评价”标识
食品药品监管总局
2017年8月25日
2017年第100号公告附件.doc

                    3、两部委发文：举报违法药企最高奖50万
来源: 赛柏蓝
药企、药商要当心了，一旦违法就会被举报！两部委发文：内部举报，奖励加倍，最高50万！

举报药品违法，最高奖50万

8月22日，国家食药监总局官网公布《食品药品违法行为举报奖励办法的通知》（下称通知）。这份由总局和财政部制定的文件，将举报药品生产、经营、使用等环节产品质量安全方面违法行为的奖励，提升到50万元。而此前是30万。

《通知》将举报分为三个等级：举报的内容与违法事实完全相符、相符以及基本相符。对应的一级奖励为涉案或罚没金额的4％—6％（含）；二级为2％—4％（含）；三级2％—4％（含）。（详见附件）

内部举报，奖励加倍

并表示：研制、生产、经营、使用环节内部人员举报的，可按照上述标准加倍计算奖励金额。同时，《通知》提醒各省级食药监部门，结合各地情况，每起案件的奖励金额原则上不超过50万元。

企业这下压力大了，应该好好善待每位成员。在职时应当如此，即使离职的员工，也不能过河拆桥。搞不好，企业的秘密，很快会出现在药监部门的办公桌上。

这类举报，至少奖励30万

《通知》第十一条显示：举报涉及婴幼儿配方乳粉、列入国家免疫规划疫苗等品种，且已对公众身体健康造成较大危害或者可能造成重大危害的；

举报故意掺假造假售假，且已造成较大社会危害或者可能造成重大社会危害的；以及其他省级以上食品药品监督管理部门认定的具有重大社会影响的举报。符合3种情况的任意一条，举报人有特别重大贡献的，奖励金额原则上不少于30万元。

一般情况，举报都是匿名。《通知》尽管鼓励实名举报，但也考虑了实际情况，毕竟风险太高。所以举报人不是监管人员没有举报义务、和被举报方没有利害冲突，匿名的一样奖励。

匿名举报威力凶猛

如此以来，就为匿名举报扫清了障碍。实际上，在每个行业中，都活跃着这一类人，通过给警方等执法部门提供线索，获得回报或者是其他形式的收益。在执法部门口中，这类人被称作：线人。熟悉行业、熟悉从业人员，提供的线索准确率高。

医药行业也不例外，去年流通大整治时，不少被查的个人代理商，都栽在这上面。设在民居的办公室、隐藏在颇深仓库，没有“带路党”，警察咋就能轻易找得到？况且人货俱在的时间点踩得那么准！当时的价码据说是6000块。

另外，总局公布的飞检公告显示，很多次的飞检事由都是：投诉举报。根据《通知》内容，一旦食药监部门立案调查，举报人就可以得到相应的奖励。

药企药商还是小心点吧，莫违法，除了药监等执法部门毫不松懈外，还有不少眼睛在暗中盯着！



                  4、药品流通蓝皮书：中国药品流通行业发展报告

近日，中国医药商业协会、中国社会科学院经济研究所公共政策研究中心、社会科学文献出版社共同举办的《药品流通蓝皮书：中国药品流通行业发展报告（2017）》发布会在广州举行。

“医药分开”助力医改，将进一步促进产业转型升级

蓝皮书指出，不论是“十三五”规划还是“健康中国2030”，都提出了推动产业转型升级、建设制药强国的战略要求。国家支持药品生产、流通行业的兼并重组，并促进行业提高市场集中度。从顶层战略到具体政策制定以及实行的效果恰恰都符合了产业发展的要求。首先，省级药品集中招标采购主要采用“双信封”评审方式，其经济技术标中设置的“生产规模、销售额、研发能力”等指标，明显有利于规模较大、实力较强的企业；质量分层、分组竞价的商务技术标评审也有利于研发实力较强企业。配送环节，多数省份以分散配送为主，由生产企业自行配送或者委托经营企业配送；福建省则鼓励集团化配送，1家生产企业在同一片区只能指定1家配送企业配送本企业的所有挂网药品。其次，“两票制”进一步压缩流通环节，提高行业集中度。

破除“以药养医”已成为当前医改的共识，医药分开综合改革则被视为破局的利剑。改革的主要措施为取消药品加成，三医联动实现药品收入向医疗服务收入的平移；然而，真正做到医药分开，应在当前做法的基础上剥离医院的门诊药房，逐渐切断医生处方权与药品收入的利益关系。笔者认为，目前的政策环境有助于倒逼医药分开。

首先，取消药品加成使医院药房成为医院明面上的成本部门，“两票制”对购销票据“票、货、账”核验管理的要求提高了运营成本，同时账目透明化也提高了医院的违规风险。其次，药品集中采购中部分地区强制降价形成的降价洼地以及全国价格联动使中标价格逐渐走低，二次议价以及“两票制”提高了制药企业的营销成本，进一步压缩了企业可预留回扣的空间，一些企业，尤其是具有优质仿制药的企业开始考虑布局院外药店。最后，从医保药品支付标准看，虽然大部分地区根据省级平台的中标价形成医保支付标准，一些省市（比如浙江）参考实际采购价格制定支付标准，并且动态调整，福建省则根据医保基金承受能力以及药品属性等要素予以制定。因为医保药品销售额在医院药品中占比较大，医保药品支付标准成为约束医生药品使用的重要因素；如果支付标准参照实际采购价格制定，医院二次议价的收益也将会被压缩。综上，药品加成取消、药品集中采购、医保药品支付标准制定以及“两票制”都在倒逼医院将药品当作成本处理。

诚然，外部力量不断加压推动医院医药分开，医院内部的多股力量却在合力排斥。首先，药品集中采购默许（明确允许）的“二次议价”成为弥补加成收入的一道口子；一方面，医院通过收入结构调整弥补部分减少的加成收入，另一方面，二次议价又使其获得一部分收益，因此，医院没有剥离门诊药房的动力。其次，医院采购药品的回款在3~6个月，因延期回款可以获得一定的利息收益，一旦剥离药房，这部分隐形收益便无法获得。再次，医院住院业务收入占比一般在60%左右，而一定的门诊比例是维持住院的关键，全国平均34~35个门诊患者对应1个住院患者，仅仅取消药品加成可能略微影响三级医院的门诊量，但是一旦剥离门诊药房，将会失去大批门诊患者进而影响到住院业务。最后，公立医院“铁饭碗+论资排辈的平均主义大锅饭”的人事薪酬制度，难以保证因医院收入结构调整平移的医疗服务收入合理分配给医生，既然预见改革引致自身收入下降，因此医生没有激励推行医药分开。

内外力对抗下的医药分开能否深入推进，两个因素可能会成为改革的突破口。

第一，财政收入增速下滑，医保筹资增速放缓，基金穿底在即，医保控费刻不容缓。三明医改的原因之一就是医保赤字，福建省近期出台的药品联合限价阳光采购，对于非竞价组药品制定相对较低的医保支付结算价，也是综合衡量基金可承受能力后的决策。在当前形势下，医保药品支付标准制定的趋势应是参考实际采购价（二次议价）。如果说针对药品单项的医保支付标准杀伤力有限，那么医保支付方式改革对医院则是全面轰击。目前，住院支付主推DRGs、按病种付费等付费方式，其中按病种从技术上讲更具可行性，门诊逐步推行按人头付费，门诊与住院在总额预算管理下的打包付费方式更有利于激励医院控制成本。此外，针对医院延期回款，已经有地方医保部门介入以解决“三角债”问题，福建省要求各级医保部门与属地配送企业及时结算货款；重庆市也规定医保统筹基金每月将应支付医保费用的30%拨付到医保定点服务机构在重庆药品交易所开设的结算账户。总之，医保部门介入货款结算，在一定程度上弱化了医院存留药品采购资金的动机。

第二，移动互联网技术引致的商业模式创新助推医药分开。医药分开的关键在于院内处方的释放，尽管以上各种外力倒逼医药分开，但是只有医院/医生收入水平不降低，医院/医生才会配合释放院内处方，而当前的互联网技术提供了技术可能性。

通过搭建联通医院信息系统、医生、云药房平台、社区药店、配送系统等的电子处方流转信息平台，患者可线上或者线下在平台内的医院就诊，随后可自主选择线上或者线下购药。该业务的商业模式为，由平台负责统方，由制药企业向医生/医院支付处方费（医疗服务费用/医事服务费），将原先的暗扣转为明扣，这种模式不仅提高了效率，而且节约了医院运营药房的成本、药企支付医药代表的费用以及由医院延期支付货款产生的费用。

当前，淄博、宁夏等地都在试点向院外释放电子处方，而其全面推行仍面临一些制度障碍：一方面，没有正式文件确定电子处方流转的合法性；另一方面，网售处方药仍未解禁，目前电子处方外流只能对接线下药房。

此外，处方外流的探索中也出现了互联网医院、药房托管等模式，对于前者，其涵盖了线上问诊业务，仍需要电子流转系统联通各方，因此，互联网医院处方外流的模式与上面所述的经典模式本质相同。对于药房托管，可以是电子处方也可以是纸质处方外流至托管药房。不考虑产权层面的问题，这种托管模式缺乏药房间的竞争，无法改变以往带金销售的分散营销模式，无益于降低药价、减少回扣，其实质是医院降低药占比、减少药房运营成本的选择。当电子处方能够充分释放、患者可以自由选择系统内的药店购药时，这种变相释放处方的托管模式自然会被淘汰。

一旦处方外流助推医药分开，会给流通行业带来哪些机会？毋庸置疑，零售端的处方药市场将如开闸泄洪般被打开，医药电商的大发展则有赖于处方药网售解禁政策。医药分开后医院仍保留住院药房，在医保控费压力下，医院有降低采购成本的激励，相对于分散的二次议价，GPO更能够降低议价采购成本，将会是医院采购药品的主要模式。大型医药流通企业完全可利用其物流、品种、资金等优势承接GPO业务，国内的嘉事堂已与首钢、鞍钢、中航集团等合作，为其提供GPO服务。

医药电商成为药品流通行业重要发展模式，B2C移动端业务占比接近50%

2016年，面对“互联网+”的发展机遇，药品流通企业以及行业外的互联网企业均表现出极大的信心。全年网上药店药品销售额同比增长50%，CFDA、南方医药经济研究所……各种新型的医药电商模式不断涌现，B2B逐步向B2C、O2O（线上到线下）等模式转型，传统商业贸易逐步向现代综合服务转型。如国控天津运用物联网技术构建与医院合作的全新服务模式，由PC端向移动端转换，为电商差异化、多样化发展引领方向；九州通建立的好药师医药健康商城开展全网营销，服务模式包括线上线下一体化全渠道模式、O2O最后一公里配送服务模式以及互联网模式下的“寻医问药”服务模式、慢病管理模式。2017年初,国务院公布取消互联网药品交易资格B证、C证的审批。这意味着，合法的药品流通企业都可以自由开展互联网药品的B2B、B2C业务，医药电商发展迎来了春天。

蓝皮书分析指出，2016年医药电商直报企业销售总额达612亿元。其中，B2B（企业对企业）业务销售额576亿元，占医药电商销售总额的94.2%；B2C（企业对顾客）业务销售额36亿元，占医药电商销售总额的5.8%。B2B业务中移动端占4.3%，B2C业务中移动端占46.0%。订单总数4305万笔,其中B2B订单数1632万笔，订单转化率96.7%；B2C订单数2673万笔，订单转化率86.3%。B2B网站活跃用户量27万，平均客单价3652元，平均客品数791个；B2C网站活跃用户量11162万，平均客单价148元，平均客品数11个。B2B日出库完成率98.4%，B2C日出库完成率96.5%。B2B电商业务费用率16.5%，B2C电商业务费用率22.2%，均远超行业平均费用率。B2B与B2C销售结构差异较为明显，B2B业务主要集中在西药类，而B2C业务中其他类中包含保健品类、化妆品及个人护理用品、计划生育及成人用品等。

2017年药品流通行业发展的七大趋势

2017年是深化医药卫生体制改革和推进供给侧结构性改革的关键之年。在《“健康中国2030”规划纲要》、《“十三五”期间深化医药卫生体制改革规划》、《国务院办公厅关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》和《印发关于在公立医疗机构药品采购中推行“两票制”的实施意见（试行）的通知》等纲领性政策文件的指导下，各项改革举措将全面推行，行业发展面临新的机遇与挑战。

（一）药品流通行业发展模式加速转变

“十三五”期间，人民群众对医疗卫生服务和健康保健的需求将大幅增长，药品、保健品和健康服务的市场规模将加快扩大，为药品流通行业发展提供了广阔的空间。随着促进新型城镇化与现代服务业协调发展的国家政策实施，药品流通行业将从消费主导的资源配置模式逐步转向资本市场主导的资源配置模式。在《全国药品流通行业发展规划（2016~2020年）》的引领下，行业业态重组将持续加速，批零业务一体化发展将成为主流，全国性、区域性药品零售品牌企业将陆续上市重组。以互联网技术为基础的创新型流通企业将借助资本市场进一步发力。同时，药品流通行业也面临新模式、新业态、新技术的挑战，市场竞争将更加充分，企业管理能力和成本控制能力将受到严峻考验。药品流通企业要及时寻找创新升级、做大做强的有效路径，“补短板、调结构”，逐步由粗放型经营向集约化、质量效益创新型经营转变。

（二）药品流通行业格局全面调整

当前，“医疗、医保、医药”三医联动的综合改革已经进入深水区，随着相关配套政策密集出台，改革方向细化明晰。分级诊疗、现代医院管理、全民医保、药品供应保障、综合监管等方面制度建设将是下一步深化医改的重要突破方向，仿制药一致性评价、药品流通“两票制”、家庭医生签约、医保付费方式改革、医保总额控制等各项政策举措，覆盖了从药品供给侧到需求侧的各个重要环节，将逐步打破现有药品流通价值链条，加快药品流通行业优胜劣汰。特别是“两票制”政策的实施，将大幅压缩药品流通环节，加速全行业洗牌过程，使信誉度高、规范性强、终端覆盖面广、销售能力强的大型药品流通企业市场占有率迅速提升，行业集中度不断提高，并逐步倒逼药品零售、物流、电商行业加速集约化、信息化、标准化进程，最终实现行业格局的全面调整。

（三）资本市场对企业整合助力不断增强

“十三五”期间，药品流通企业将在资本市场的助力下加速整合，不断实现强强联合。从各上市公司披露的年报可以看出，药品流通企业并购交易较为活跃。如瑞康医药2016年在全国范围内收购医疗器械经销商，打造全国器械营销平台，已完成了全国20多个省市的并购布局。

同时，零售连锁药店将成为上市公司竞相追逐的对象。当前，药品零售行业集中度较低，上市企业数量与批发业相比较少，尚处于上市发展初期，未来药品零售企业的并购将进入快速发展阶段。随着多家上市零售连锁企业跑马圈地、扩张网点，中小型单体药店将主动或被动地接受洗牌，行业整合势必加剧，零售药店连锁率将不断提升。

在几类募资方式中，短期借款仍然是药品流通上市公司主要的募资方式。由于IPO（首次公开募股）排队时间较长，新三板上市将成为药品流通企业越来越青睐的募资方式。

（四）医药供应链管理服务迅速升级

随着医改新政的相继出台和行业信息化建设的快速发展，药品流通企业将逐步运用全局供应链思维，利用物联网、区块链等技术，建设供应链一体化管理平台，打通物流、资金流和信息流的隔阂，同时向供应链上下游提供市场开发、价格谈判、在线支付、金融支持等增值服务及综合解决方案，借用云计算、大数据等技术挖掘数据的价值，辅助企业及终端客户的经营决策，从根本上解决信息孤岛问题，从而提升物流运作效率，降低运营成本。如国药物流创建“赛飞”供应链管理云平台，通过运营服务体系、物流服务体系和数据服务体系实现需求预测、分布式入库与出库策略及自动补货等功能。

同时，药品流通企业将与顺丰、中国邮政等第三方物流企业合作推动医药物流资源的重新组合，促进供应链优化升级，提高医药配送效率。药品流通企业将依托互联网打造开放共享、合作共赢、高效便捷的智慧物流生态体系，构建信息化、数据化、标准化、开放化、平台协同化的医药物流信息互联网共享体系，向卓越的医药供应链服务商转型。

（五）医药电商跨界融合进程持续推进

国家“互联网+”政策的推进，医疗卫生体制改革的深入，消费者“大健康”理念的形成，网络信息化技术的应用，为医药电商发展创造了良好的政策、市场和技术环境，行业将迎来快速发展期。在药品流通企业由传统配送商向供应链服务商转型的过程中，医药电商企业将凭借互联网、物联网、大数据、云计算等先进技术，获得为全行业提供增值服务的先发优势。“处方药+电子处方+医保在线支付”的三方信息共享模式或将成为下一个药品零售业务增长点，而差异化的发展定位也将决定企业能否得到市场认可并快速成长。如部分药品流通企业发展以C端需求为导向的C2B2M（消费者到经销商再到生产商）模式，部分企业与医药O2O平台（如叮当快药、快方送药、好药师等）合作，利用平台流量资源实现互联网化转型。同时，医药电商企业将整合供应链上下游资源，借助互联网、大数据信息技术的优势，建立基于B2B、B2C、O2O的电子商务平台的线下实体药店网络和药品配送网络，完善药品供应保障和患者健康服务体系，实现“网订店取”“网订店送”等线上线下联动目标，加快线上线下融合进程。

（六）药品零售经营方式不断创新

2017年，药品零售行业步入机会年。随着公立医院改革的全面展开以及医保控费等配套政策的陆续出台，“医药分开”改革趋势日益明显。医疗机构、医保机构、零售药店三方信息共享试点和零售药店分类分级管理试行将为药品零售行业发展提供重要机遇，零售药店承接医疗机构外配处方工作即将拉开序幕。

同时，随着国家宏观经济增速放缓，医疗机构药品“零差率”政策实行，药品零售行业销售增速将有所放缓，利润率可能持续走低。在此背景下，融合创新、转型升级是其发展的必由之路。发展新业态、组织新产品、打造新环境、运用新技术、尝试新模式和新营销、拓展新领域将成为主流趋势，企业的规范化和专业化经营将成为必然选择，以消费者体验为中心的健康咨询、用药指导、数据检测、辅助诊断等专业药事服务也将催生更多“新零售”模式。

（七）行业基础建设作用日益增强

“十三五”期间，药品流通行业发展进入新的转折期。面对复杂多变的市场环境，加强行业基础数据建设将带动行业人流、物流、资金流、信息流资源的充分融合，有效提升企业核心竞争力，为药品流通行业的健康有序发展提供有力支持。药品流通企业将与行业主管部门、协会建立合作关系，统一药品流通编码规则，制定电子数据交互规范，建设行业主数据库，打造综合性行业管理平台，提升企业与供应链上下游之间的信息交互的效率，减少行业社会资源的重复投入。同时，深度挖掘数据信息价值，构建数据化运营体系，着力经营打造品牌效应，创造可观的社会价值。

在当前行业竞争日趋激烈的环境下，药品流通企业将不断地提升人力资源管理水平，重视人才培养与员工职业规划，加强团队建设，构建知识型、创造型人才成长的企业文化，重点培养跨界复合型人才及各类专业人才。同时，预先培养或积极引入具有医、养、护及健康管理专业背景的综合性人才，为企业可持续发展打好基础。

“两票制”助推医药流通行业商业模式创新

医药流通行业并非简单的物流行业，其集物流、信息流、资金流于一体，通过优化药品供销配运环节为上游的工业企业和下游的终端客户服务。正因为具有如此丰富的上下游资源，流通企业有极大优势进行商业模式创新，“两票制”则成为转型的助推器。

从基础业务层面讲，首先，流通企业可进行药品供应链体系的优化升级。其通过提高物流平台的基础建设，加快供应链云服务平台的软件建设，形成区域性甚至全国性物流配送网络，以提高服务能力、降低物流成本。为了充分满足下游医院的需求，一些流通企业延伸药品供应链业务，通过对接医院的云平台，承接（外包）医院药库/药房的非核心业务，实现药房/药库的自动化管理，从而让药学人员专注于处方审核、用药监测等专业性业务中，整体上提升了医院的运作效率，并降低了运行成本。目前上海医药、南京医药都在拓展针对医院的药事服务业务。其中，上海医药开展了医院供应链延伸服务（SPD，Supply, Processing, Distribution），即通过对医院信息系统建设、药房/药库改造，构建医院院内的物流系统，从而提高医院的运营效率。在与医院的合作中，上海医药根据医院的不同需求采用了部分或者完全药房外包的差异化托管模式。

其次，一部分大型流通企业利用自身的渠道和终端推广优势开始涉足药品代理业务。“两票制”下从事医药代理的自然人因无法配送、开票面临转型，流通企业面对海量的营销市场开始拓展其业务范围，比如国药控股为此专门成立国药控股江苏药事服务公司，并通过吸收医药自然人提高其推广实力；一些专注互联网交易的流通企业则充分利用互联网平台开展品牌推广业务。

中国医药流通行业进入洗牌阶段，分销业已行至中盘，零售业刚刚开启

蓝皮书通过对23家医药流通行业上市公司2016年年报所公开披露的收入增长、盈利水平、费用控制以及资本运营等数据指标进行分析研究，呈现出2016年国内医药流通行业上市公司的现状，进而看到整个行业发展的状况，并试图发现中国医药流通行业未来发展的方向和趋势。

从23家医药流通行业上市公司收入总和及增长情况来看，2016年实现主营业务收入总和为8246亿元，同比增长15.48%，比2015年14.12%的增速略有提升。

从各家上市公司的收入规模来看，国药控股收入规模最大，达到2583.88亿元，华润医药和上海医药分别以1401.73亿元和1207.65亿元，位列第二和第三。

从各家上市公司的收入增长情况来看，瑞康医药增速最快，为60.19%。其次是嘉事堂和老百姓，分别为33.8%和33.4%。

蓝皮书指出，从初现、增长、洗牌到成熟，是医药流通业变迁的基本规律。按照这个规律，中国医药流通行业已经进入洗牌阶段，所不同的是，分销业已行至中盘，而零售业则刚刚开启。

随着洗牌至中后期，医药分销企业规模优势将逐渐显现，在产业链中的话语权也会越来越强，创新商业模式不断涌现，盈利能力和现金流水平也会不断提升。

零售业与分销业不同，目前刚刚进入洗牌初期，尚未出现真正意义上的全国性巨头，所以未来仍处于变局中。

总之，中国的医药流通企业如果想在未来的发展和变局中赢得先机，就要及时发现并顺应行业变迁的规律，及早进行战略规划，谋定后动。



         5、一致性评价官方摸底：289目录3品种被放弃，12品种不放弃但尚无企业开展评价

　CFDA官网发布了《企业开展289目录内仿制药质量和疗效一致性评价基本情况表》（以下简称“情况表”），这是CFDA组织各省局对企业开展289目录内仿制药质量和疗效一致性评价的进展情况进行摸底调研后，根据企业的报告，CFDA对调研结果进行了统计汇总（统计截止日期：2017年5月23日）。

　　值得注意的是，289目录中，醋酸甲羟孕酮胶囊、双氯芬酸钠缓释胶囊（Ⅲ）、盐酸克林霉素片3个品种被企业暂时选择放弃一致性评价，这3个品种在289目录中均只有1家企业持有文号；甲硝唑胶囊、硫酸亚铁缓释片、盐酸布桂嗪片、苯唑西林钠片、硫酸吗啡缓释片、对乙酰氨基酚颗粒、环孢素胶囊、乳糖酸克拉霉素片、双氯芬酸钠缓释片（Ⅴ）、盐酸氯雷他定胶囊、盐酸氯雷他定片、左氧氟沙星片12个品种企业暂时选择不放弃，但还未开展评价。

　　企业暂时全部选择放弃与暂时选择不放弃但未开展评价的品种情况

                               
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　　在12个不放弃但尚未开展评价的品种中，除甲硝唑胶囊与硫酸亚铁缓释片外，其余品种在289目录中持有文号的生产企业数量均未超过3家。根据情况表，甲硝唑胶囊有14家企业持有文号，其中7家不放弃评价，3家待定，4家暂时选择放弃；硫酸亚铁缓释片有4家企业持有文号，除1家不放弃评价外，其余3家均暂时选择放弃。
　此外，复方磺胺甲噁唑片、诺氟沙星胶囊、甲硝唑片的一致性评价竞速将最为激烈，开展评价的企业数量均超过100家。

                   6、国产1类新药阿利沙坦欲搅动800亿高血压市场

[size=14.6667px] 2015《中国高血压合理用药指南》数据显示，目前中国成人高血压患者已达2.98亿人。在高血压病关口上，面临的现状是仍然存在着知晓率、治疗率和控制率的落差，经过多年宣教科普知识推广后，患者知晓率提高到46.5%，治疗率提高到41.1%，但是控制率仅为13.8%。
　　众所周知，高血压是由遗传因素和环境因素共同作用的结果。随着科学进步、测序技术快速发展，高血压的遗传因素研究取得了较大的进展，从而推动了我国抗高血压新药市场的发展。

　　2017年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》收载了271个心血管药物，其中西药为144个，中成药为127个。值得一提的是，2017年第二批谈判进入医保目录的36个药品中，有6个属于心血管药物，其中阿利沙坦酯值得关注。迄今为止，进入医保的血管紧张素受体拮抗剂（沙坦类，ARB）及复方制剂已有13个品种，进一步完善了抗高血压市场的品种结构。

　　高血压市场规模超800亿

　　近年来，随着我国高血压教育和用药水平的提高，多数老年人的高血压管理有了一定改善，客观上推动了我国高血压治疗市场的平稳增长。但是高血压年轻化的发展趋势，导致我国高血压患病率明显上升。

　　数据显示，2016年中国高血压用药已超过800亿元的市场规模，同比上一年增长13%。在医疗保障体系日趋完善下，城市公立医院、县级公立医院、城市社区、乡镇卫生院已成为降血压用药的主体市场，钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和复方降压药物3个亚类已构成了鼎足之势。

　　根据HDM系统数据，2016年国内16个重点城市公立医院高血压用药市场达到49.55亿元，同比上一年增长6.32%，占据心血管药物用药的1/3。其中沙坦类药物居于第一位，占据38.25%的比重。

　　图1 2008-2016年国内重点城市公立医院高血压用药市场

                               
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　　 “沙坦类”药物稳步增长

　　沙坦类药物是具有高度选择性、高效长效、多器官靶向保护作用的抗高血压药物，克服了普利类（ACEI）可能产生的干咳等不良反应。其作用机制更具特异性，在临床用药中已部分取代了ACEI类药物，从而导致ACEI市场增幅的缩水，而沙坦类药物呈现出稳步增长的态势。

　　图2 2007-2016年国内重点城市公立医院六大降血压药市场趋势（单位：万元）

                               
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　　CFDA数据显示，我国已审核批准的ARB类国产药物生产批文已有290张。随着降血压药物的更新换代，中国心血管药品市场与国际市场接轨的进程加快，ARB类药物在国内样本医院市场有了较快发展。2016年国内16个重点城市样本医院沙坦类药物及其复方制剂用药金额为18.38亿元，同比上一年增长2.70%。

　　图3 2008-2016年国内重点城市样本医院沙坦类药物市场

                               
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　　这类药物除了缬沙坦、氯沙坦钾、厄贝沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦和阿利沙坦7个单方品种，还有缬沙坦氨氯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪、氯沙坦钾氢氯噻嗪、缬沙坦氢氯噻嗪、替米沙坦氢氯噻嗪、奥美沙坦氢氯噻嗪、坎地沙坦氢氯噻嗪等7个复方制剂品种。TOP 3品种为缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦钾，是目前新一类极具竞争力的高血压治疗药物。

　　图4 国内重点城市样本医院沙坦类药物竞争格局（%）

                               
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　　缬沙坦领军高血压市场

　　缬沙坦是一种非肽类的血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，由瑞士诺华公司开发，1997年获得美国FDA批准上市，商品名为Diovan。1998年诺华公司的缬沙坦在中国获得注册，商品名为代文。

　　随着诺华的缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂（CoDiovan；复代文）和缬沙坦/氨氯地平复方制剂上市，弥补了缬沙坦专利药到期后对市场的负面影响，也形成了缬沙坦系列品种。

　　据2016年诺华公司财务年报，缬沙坦系列产品销售额为21.69亿美元，其中代文为10.73亿美元，缬沙坦氨氯地平为9.26亿美元，仍然领军于全球高血压治疗药物市场。

　　2016年国内16个重点城市样本医院缬沙坦及复方制剂市场为6.96亿元，同比上一年增长2%。CFDA已颁发45张注册批文，其中12家原料药，22家制剂。缬沙坦TOP 5生产商中，诺华的代文占据87.85%，鲁南贝特的平欣占据4.25%，华润赛科的穗悦占据2.5%，常州四药的缬克占据2.43%，海南皇隆的达乐占据1.3%。2016年国内缬沙坦及复方制剂约为40亿元市场规模，成为我国高血压治疗市场的领头羊。

　　图5 2008-2016年国内重点城市样本医院缬沙坦系列市场

                               
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　　复方固定剂量ARB有望破百亿

　　高血压防治指南强调，对高血压控制采用序贯治疗法。联合治疗被列为血压控制中的基础用药，尤其对于患高血压多年的老年人，单一药物已无法使血压达标，选择两种以上药物的联合治疗成为首选方案。

　　研究显示，固定剂量的复方制剂（FDC）给高血压治疗带来较大益处，服用固定剂量的复方制剂降压治疗达标率明显高于自由组合者，能达到24小时平稳降压，有较好的依从性。

　　2016年国内16个重点城市公立医院固定剂量的复方ARB制剂市场为6.78亿元，同比上一年增长6.46%。国内市场突破了30亿元规模，是高血压复方药物市场的领军品种。

　　图6 2008-2016年国内重点城市样本医院沙坦复方市场

                               
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　　目前，临床使用的复方抗高血压药物中，复方固定剂量ARB制剂分别有缬沙坦氨氯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪、氯沙坦氢氯噻嗪、缬沙坦氢氯噻嗪、替米沙坦氢氯噻嗪、奥美沙坦氢氯噻嗪和坎地沙坦氢氯氢噻。此前复方固定剂量沙坦类（ARB）制剂尚未进入国家医保目录，是其市场增长的瓶颈，而进入2017国家医保目录，代表其进入了增长高速区，预计2018年将达到100亿元市场规模。

　　国产创新药阿利沙坦酯被寄厚望

　　CFDA数据显示，1.1类新药阿利沙坦酯及阿利沙坦酯片于2013年9月获得生产批件，该产品由上海艾力斯医药科技有限公司研发，国内专利保护期至2026年。深圳特信立泰于2012年10月斥资3.4亿元购得阿利沙坦酯所涉制剂生产技术，由江苏艾力斯（上海艾力斯全资子公司）负责生产阿利沙坦酯原料药，信立泰负责生产、销售其制剂阿利沙坦酯片，商品名为信立坦。阿利沙坦酯片毒性低，降压效果一致性优于同类产品，且适合长期服用，是被市场寄予厚望的药物。

　　2016年国内16个重点城市样本医院阿利沙坦酯销售额达到58.48万元，同比上一年的15.89万元增长268%，实现了实质上的起步。此次通过药价谈判进入医保目录是个良好机遇，有利于厂家实施国内市场的拓展计划。

　　小结<<<

　　目前，沙坦类原研药物占据了国内市场主要份额，国产品牌仍处于起步阶段，只有国产沙坦药物的质量与原研药物等同，并获得患者认可，才能推动国产沙坦药物的发展。


7、MAH试点10条新规出台，企业最棘手难题待解！

目前MAH申请申报主体大部分为生产企业，小部分为研发机构，而科研人员申请只有上海1例。  

8月21日，CFDA发布《关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》，再次对北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川10个上市许可持有人制度（MAH）试点省（市）的工作作出10项具体要求。

此次文件的发布目的很明显，就是针对MAH试点工作中出现的问题，有针对性地给出相应的要求和解决方案。正如《通知》指出的：试点工作开展以来，各试点省（市）陆续出台实施方案，积极开展工作并取得阶段性成效，但总体工作进度与实际要求还有差距。

自国务院办公厅发布《药品上市许可持有人制度试点方案》以来，各试点省份和城市已经陆续陆续出台实施方案，鼓励企业和科研机构开展工作。

但据E药经理人了解，一些企业或机构在申请持有人的过程中，也遇到了一系列复杂的问题。比如科研人员是否有能力承担持有人的法律责任？再比如如何解决企业搬迁、企业兼并重组等很多复杂情况也是需要逐步解决的问题。据悉，目前MAH申请申报主体大部分为生产企业，小部分为研发机构，而科研人员申请只有上海1例。

如何解决实践中遇到的难题？如何继续加快推进MAH试点工作的进展？在E药经理人看来，《通知》的核心话语在于：进一步探索持有人的权利义务和法律责任、委托生产中的质量管理体系和生产销售全链条的责任体系、跨区域药品监管机构监管衔接、职责划分以及责任落地等。

以下为《通知》的10大项原则和要求：

一、落实持有人法律责任。持有人负责药品生产销售全链条和药品全生命周期管理，对药品临床前研究、临床试验、生产制造、经销配送、不良反应监测等承担全部法律责任。药品生产企业、药品研发机构及科研人员可以作为持有人。不持有药品批准文号但有药品生产许可证的药品生产加工企业可以受托生产加工药品。受持有人委托进行研发、临床试验、生产制造、销售配送的单位和个人，承担法律法规规定的责任和协议约定的责任。持有人负责产品的上市放行，对上市销售的药品质量负全部责任，受托生产企业负责按协议约定的工艺和质量标准生产，负责产品的生产放行，对持有人负相应质量责任。委托方与受托方应签订具体委托协议，明确双方委托生产中技术要求、质量保证、责任划分等权利义务。

二、整合技术资源，促进专业化规模化生产。药品生产企业集团公司可以将各控股子公司的药品批准文号集中到集团公司持有，成为持有人。集团公司按各控股子公司生产加工能力将产品进行调配整合，使各子公司成为有特点、有优势、有规模的生产基地，集团公司对各子公司实行统一的质量管理体系，集团公司对所有上市的产品质量负全部责任。集中到集团公司持有的药品批准文号，由转入方所在地的省级食品药品监管部门审核，报食品药品监管总局批准，产品转出方所在地的食品药品监管部门要给予支持。

药品生产加工场地异地搬迁或者车间异地搬迁的，可以将药品批准文号留在原企业持有，生产管理、技术标准、产品质量与原生产企业一致，由新建的生产加工企业或者生产车间生产。整体搬迁或者被兼并后整体搬迁，原企业成为持有人，由持有人向生产企业所在地的省级食品药品监管部门提出受理、技术审评、现场检查、样品检验等申请，并由所在地的省级食品药品监管部门审批后报食品药品监管总局备案（生物制品须报食品药品监管总局开展技术审评和行政审批）。试点品种的注册生产现场检查与《药品生产质量管理规范》（药品GMP）认证现场检查合并开展。

药品研发机构所属的生产企业可以将药品批准文号转移至药品研发机构持有，药品研发机构作为持有人进行委托生产。在申报上述调整事项时，企业应按照食品药品监管部门的相关规定向食品药品监管总局如实报送药品处方、生产工艺、原辅料包材和质量标准等全套产品档案的登记工作。

三、允许持有人多点委托生产。持有人需建立药品质量管理体系。在保证药品质量和疗效一致的前提下，允许持有人申请委托多个企业生产加工。持有人在获批首家生产后，可以再委托其他生产企业生产加工。委托加工的药品，必须处方、工艺、质量一致，由持有人承担全部法律责任。对于批准多点生产的试点品种，在药品批准证明文件中核发1个药品批准文号，分别列明相关受托生产企业名称、生产地址，在药品标签、说明书中注明具体生产企业名称和生产地址等信息。药品生产加工企业必须严格执行药品GMP相关规定，并接受监管部门的检查监督。

四、允许持有人自行或委托销售药品。药品研发机构、科研人员作为持有人的，可以自行销售药品，但应具备药品管理法规定的药品经营的能力和条件。也可以委托代其生产的药品生产企业或者具有药品经营许可证的药品经营企业销售药品。委托销售药品的，应当签订委托合同，明确各自的权利、义务和责任，遵守有关法律法规，并落实药品追溯和质量管理责任。持有人要掌握药品流通过程中的质量信息、不良反应，在发生质量问题时召回药品，及时控制。所有药品经营企业，必须严格执行《药品经营质量管理规范》（药品GSP）的有关要求，完善流通环节的质量管理体系和风险控制体系。

五、加快试点企业有关申报注册品种的审评审批。对于本通知要求的各省遴选的拟开展委托生产的试点品种上市申请，符合《食品药品监管总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》（食药监药化管〔2016〕19号）的，申请人可以提出申请，国家食品药品监督管理总局药品审评中心纳入优先审评审批的，其研制现场核查、临床试验数据核查、生产现场检查、样品检验以及药品GMP认证等一并予以优先办理。

在仿制药质量和疗效一致性评价工作中，药品批准文号持有人在报送通过一致性评价申请时，可以一并申请成为持有人。食品药品监管总局在批准通过一致性评价的同时明确持有人。


六、持有人应开展药物警戒和年度报告。持有人应建立药物警戒体系。持有人应当按照《药品不良反应报告和监测管理办法》的有关要求，开展药品不良反应监测，持续考察上市后药品的安全性和有效性，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施，直接向食品药品监管部门报告临床中的不良反应和处置措施。持有人可与相关第三方开展合作，委托其开展试点品种的药物警戒，但不免除持有人应当履行的义务与责任。

持有人每年度结束后的20个工作日内，向食品药品监管总局报告药品生产、销售、处方、工艺、药物警戒、质量控制措施等情况。

七、试点区域内药品生产企业可参照试点内容管理。持有药品批准文号的药品生产企业，可申请参加持有人委托生产的试点，经省级食品药品监管部门同意后参照持有人的有关规定执行。所开展的药品委托生产的试行效果可纳入上市许可持有人工作总结。


八、完善两地药品监管责任。跨区域委托生产的两地食品药品监管机构要做好监管衔接。上市许可持有人所在地的省级食品药品监管部门要对受托生产的行为、持有人对上市后产品的管理等进行监管。受托生产所在地食品药品监管机构对生产过程和产品质量进行监管，在发生产品质量问题或严重不良反应时，两地监管机构协调一致，合力查处。


九、积极探索试点模式。各试点省（市）食品药品监管部门要在《药品上市许可持有人制度试点方案》（国办发〔2016〕41号）以及本通知要求的基础上，结合本地药品生产企业和药品研发机构、科研人员实际情况，积极探索符合本省（市）实际的试点模式。各试点省（市）食品药品监管部门遴选若干个申报主体作为各自试点对象，探索新药、一致性评价、整体搬迁、委托生产（不包括持有人自行生产）等多种模式的试点工作，并在2017年8月30日以前将试点对象遴选情况报告食品药品监管总局。

十、及时总结试点经验。试点的目标是建立完善的持有人与受托人的委托生产权利义务和保证质量的责任体系，建立完善跨区域监管的监督检查责任体系和质量保障体系，形成完善的上市许可持有人制度。各试点省（市）食品药品监管部门要按此要求抓紧开展试点工作，2017年12月份报送试点工作中期总结。食品药品监管总局将加强对试点工作的指导，督促检查试点工作进度，对于试点工作中取得的经验及时推广，对开展工作不力的，食品药品监管总局将视情况予以通报。


                8、

国内首个专利挑战成功的仿制药帕罗西汀胶囊获得美国A号

6月14日，美国Haynes and Boone律师事务所发布公告称，华海药业美国子公司Prinston的帕罗西汀胶囊专利挑战成功。若后续原研公司Noven 不再上诉，帕罗西汀有望在3 个月内正式获得ANDA文号，成为国内第一个专利挑战成功的仿制药。

老药新用的帕罗西汀胶囊

帕罗西汀胶囊（商品名为Brisdelle）由美国Noven 公司开发，于2013年6月28日获FDA批准上市，用于治疗中到重度更年期妇女血管舒缩症状（VMS，俗称'热潮红'），是目前唯一一个经 FDA 批准上市的治疗更年期妇女 VMS 的非激素用药。该药属于505（b）（2）产品，其活性成分甲磺酸帕罗西汀（商品名 Pexeva）和盐酸帕罗西汀（商品名Paxil）之前均已上市，临床常用于治疗重度抑郁障碍、强迫性神经失调、惊恐性障碍、泛焦虑症、创伤后应激障碍等精神疾病。

万水千山总是情

中国第一个PIV专利挑战成功品种

华海子公司Prinston与Noven公司此次进行的专利诉讼主要涉及帕罗西汀三个专利，其中，化合物强专利'5874447'保护期截止时间为2017年6月10日，意味着该专利在此日期后失效，判决结果为不应该被侵权；而另外两项专利'7598271'与'8658663'则被认定为无效。一句话说就是，喜大普奔，华海药业专利挑战成功啦，但美中不足的是，由于30个月遏止期已过，所以没有180天市场独占期。

目前主要有华海 Prinston 和 Actavis 两家公司与Noven进行专利挑战，两家公司都是通过在'首仿日'（即NDA批准日期满48个月后的第一天）发起专利挑战，获得首仿资格。值得一提的是，两家公司专利挑战获批路径大不相同，Actavis 是先拿到ANDA文号而Prinston则是先知道法院判决结果。作为首家专利挑战公司Actavis的帕罗西汀胶囊已经于2017年6月20日正式获得FDA颁发的ANDA文号（207139），而其'专利挑战诉讼案件2:14-cv-06414'还在进行中没有判决结果，这就意味着即使批准也不一定会马上在美国市场销售，除非冒险上市（指仿制药公司在未解决诉讼问题前就将产品推向市场）。而Prinston已经获得了判决结果，在FDA批准后，可以很快没有风险地直接上市。

这是为什么呢？相信很多人看到这里都会一头雾水，下面笔者就为大家补充两个小知识点。

知识点1

知识点一：180天的市场独占期。根据美国Hatch-Waxman法案，PIV专利诉讼流程如下：

                               
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在第一家提交附有声明IV的ANDA申请者获得批准后，可享有180天的市场独占期，如果有多家药企都是第一个申请者（这种情况在新化学成分排他期到期前一年（NCE-1）比较常见），则可以共享这180天。但是，第一个提交附有声明IV的ANDA申请者，以下几种情况不能享有这180天市场独占期：（1）ANDA申请者在向 FDA递交申请后的30个月内未获得批准，则不会获得180天的市场独占期；（2）在ANDA申请获批后的75天没有上市，则会失去180天市场独占期。该案件中，华海药业帕罗西汀30 个月遏止期时间为2016 年 10 月 7 日，早已过了时间且未获得FDA批准，符合情况（1），因此没有180天市场独占期。

知识点2

知识点二：30个月遏止期与法院判决时间的关系。根据Hatch-Waxman法案，新药持有者发起诉讼后，法院最迟判决日为37个月20天，这包含如下情况：（1）如果30个月遏制期还没结束，诉讼正在进行，FDA只能给予暂定批准，而非最终批准。（2）如果30个月遏制期已结束，但诉讼还在进行，FDA可以批准ANDA。（3）如果仿制药公司胜诉，FDA可以批准ANDA。而在此案件中，华海Prinston 符合情况（3），而 Actavis属于情况（2）。

跻身国际仿制药第一梯队

笔者认为，此次帕罗西汀专利挑战成功对华海药业主要有两点重大意义：

一方面，建立专利挑战体系，成为一流仿制药企业。帕罗西汀的专利挑战成功证明华海药业目前已经完成对专利挑战路径的摸索，建立了良好的专利诉讼体系。目前华海药业有 100 个仿制药项目在研涉及 40 个专利挑战项目，其中 25 个产品有抢第一个仿制药上市机会，后续品种可以借鉴帕罗西汀专利挑战且首仿成功经验，创造更多的首仿品种，成为国际一流仿制药企业。

另一方面，通过制剂出口，实现国内加速上市。如果海外的产品可以规避专利提前上市，未来华海药业可以通过制剂出口转报国内获得加速上市，实现国内在专利期的提前上市。

此外，据业内专业人士分析，帕罗西汀用于中到重度更年期妇女血管舒缩症状的终端市场约在5000 万美元左右，因此预测华海药业帕罗西汀上市的终端市场份额将在1500-2000 万美元之间。

                9、国内首个抗丙肝核苷类NS5B抑制剂花落歌礼

歌礼今天宣布，公司与瑞典上市公司麦德维制药（Medivir AB）达成合作协议，收购其抗丙肝核苷类NS5B抑制剂MIV-802（歌礼研发代号ASC21）大中华地区知识产权，歌礼将负责ASC21临床开发、生产和商业化，并独家拥有ASC21大中华地区所有权益。

歌礼今天宣布，公司与瑞典上市公司麦德维制药达成合作协议，收购其抗丙肝核苷类NS5B抑制剂MIV-802（歌礼研发代号ASC21）大中华地区知识产权，歌礼将负责ASC21临床开发、生产和商业化，并独家拥有ASC21大中华地区所有权益。

“歌礼于2016年底递交了第一个丙肝药物丹诺瑞韦（NS3/4A抑制剂）的上市申请，第二个丙肝药物瑞维达韦（NS5A抑制剂）正在开展后期临床试验。”歌礼创始人兼CEO吴劲梓博士说,“ASC21（核苷类NS5B抑制剂）的获得，可以与歌礼现有产品实现更多的治疗组合，为患者提供多种全基因型、短疗程的治愈方案。我们也希望，未来能在抗病毒和癌症两个领域与麦德维公司开展更多的合作。”

“我们很高兴成为歌礼的合作伙伴，歌礼拥有在大中华地区快速推进新药开发的成功经验，以及拥有系列先进的抗病毒药物用来组合创建治疗慢性丙型肝炎的最新疗法。”麦迪维公司首期执行官Christine Lind女士说。

中国科学院院士、国家重大新药创制科技专项技术副总师陈凯先教授出席签约仪式并评论到，“新药创制的目标是用最快的速度把优秀的创新药物送达到患者手中，满足迫切的临床需求，国际合作是实现这一目标的重要的有效途径之一。歌礼是十三五重大新药创制科技专项丙肝课题的牵头单位，歌礼与麦德维的本次合作，既为中国医药企业开展国际合作提供了新的范例，也为全面解决中国的丙肝防治问题带来了更多的可能。我们期待双方的合作能够尽快结出丰硕的成果，也期待双方能够在更多的领域展开合作，为患者带来更多、更好的治疗选择。”

此次合作的达成，使歌礼具有了三个不同靶点丙肝药物的多种组合，进一步巩固了歌礼在丙肝领域的技术优势。在快速推进丙肝药物开发的基础上，歌礼积极拓展肝病领域产品线，已启动包括脂肪肝、肝癌等肝病领域多个产品的开发。

                      10、国内首个儿童抗乙肝病毒药物获批

8 月 16 日，百时美施贵宝公司宣布，基于国外已经完成的儿童适应症临床试验数据和中国进行的成人适应症长期临床观察数据，其口服抗乙肝病毒药物恩替卡韦片（博路定），获得 CFDA 批准用于治疗 2 岁至小于 18 岁慢性乙肝病毒感染代偿性肝病的核苷初治患者，这是我国首个被批准用于小龄儿童（<12 岁）乙肝患者的核苷类药物。

相关数据显示，近二十多年来，随着乙肝疫苗接种预防策略的持续普及和落实，中国新生儿的乙肝防控取得了显着成效，5 岁以下儿童慢乙肝病毒感染率已降至 1% 以下，然而，目前我国育龄期妇女乙肝表面抗原携带率约有 6%，尽管通过注射乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，90%-95% 的表面抗原阳性母亲所生的孩子免于乙肝病毒感染，但仍有少数高病毒载量乙肝孕妇所生的婴儿会受到乙肝病毒的感染。

解放军 302 医院青少年肝病诊疗与研究中心教授张鸿飞表示：儿童乙肝感染者处于免疫耐受期时，可以不考虑抗病毒治疗；如果是免疫活动期和再活动期，则需要及时进行抗病毒治疗，否则就会错过最佳治疗时机。与成人相比，儿童乙肝患者慢性化发生率更高。其中，围产期和幼儿期感染乙肝病毒的慢性化发生率分别为 90% 和 30% 左右，约有 3%-5% 的患儿在成年前就可能发展为肝硬化。

据最新版中国《乙型肝炎防治指南》，无论是成人还是儿童慢乙肝患者，其治疗目标都是最大限度地抑制乙型肝炎病毒 DNA 复制，减少肝脏炎症坏死，大幅度降低进展至肝硬化、肝癌的风险“虽然治疗目标明确，但我国低龄儿童抗病毒治疗长期以来却始终面临少药可用的困境。”张鸿飞指出，“博路定是目前有乙肝儿童治疗适应症的最有效的口服核苷类抗病毒药物，能够抑制乙肝病毒在肝脏中的复制，减少肝脏炎症坏死，逆转肝脏纤维化，从而降低肝病进展至肝硬化及肝癌的风险。其儿童口服片剂适应症的获批，开启了中国儿童抗病毒治疗的全新篇章。”

事实上，早在 2005 年，博路定就在中国被批准用于治疗病毒复制活跃、ALT 持续升高或有肝脏组织学显示活动性病变的成人慢性乙肝患者。近年来，其在儿童抗病毒治疗中的有效性和安全性也不断得到证实。2014 年，博路定被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，在充分知情同意的基础上，用于 2 岁及以上乙肝患儿的治疗。2016 年《Hepatology》杂志发表了一项随机、双盲、多中心的 III 期临床试验研究，结果显示：经博路定治疗 2 岁至 <18 岁的核苷初治的乙肝病毒 e 抗原（HBeAg）阳性的患儿，48 周和 96 周 HBV DNA 降至 50IU/ml 以下的比例为 49% 和 64%，HBeAg 血清学转换分别达 24%、37%。96 周耐药率 1.3%。同时安全性良好，对儿童的生长发育无影响。

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