企业通过GMP认证后普遍存在的问题分析

浙江省医药行业协会
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1、实施GMP仅停留在表面上
, s$ Y, c' }) G; h有些企业把GMP工作当成一种形式，以为通过之后就不用再理会，甚至连GMP认证时候制定的所有文件和制度都全部摆在一旁，完全不当一回事。例如：把新瓶装旧酒，现代化的厂房却还是原始的管理方式，加上不重视人才，通过认证后人才流失。

2、培训工作不能深入开展
7 E) V" c. q# Q! ]9 f企业不重视培训工作，企业人员素质普遍低下，且每年培训计划相同并缺乏针对性。

- t0 Y( Z# ]/ z. |6 h3 @$ Y- g新的法律法规得不到及时培训和认识。工艺改进、设备更新不能进行有效培训。

新员工及员工岗位调整后不进行培训，岗位专业知识不能进行深入培训。

  u5 W1 y1 x3 A" m3、岗位职责不能有效贯彻
岗位职责内容不全面，部门责任不清。
工作有随意性，重要工作没有授权。
人员岗位调整不履行审批手续。
+ Y% n  w' T- N; b5 l' F0 g质量管理部门不能按规定履行职责。
不能按规定程序处理质量问题。
+ _7 K$ A  V4 S4 E% \: R
& c. I& f8 J5 }' [4 f4、厂房、设施不能有效维护
建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。
设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。
设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。
* [* E- b( d0 A) A高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。

7 Z- {# [/ x0 q6 S5、空调净化系统不按规定运行
' e- ~  D, w8 s6 v生产过程中不开空调，或只送风不进行温、湿度调节。
+ w+ P7 I% w# S# c上班后才开空调，没有考虑自净时间。
2 X$ V  Z; a  g; _+ E: v不按规定的周期对环境进行监测及消毒处理。
% s; s. d  q% j( b对初、中效过滤器不按监测要求进行清洗、更换。
对高效过滤器不按规定进行检漏，连续运行多年不进行更换
( x$ x  b2 F6 o) b5 E
6、先进的设备不能合理使用
. m- \2 M' A& z8 D0 E不熟悉设备性能，先进的设备被闲置。
3 A, l  u$ H" ?认证后已淘汰的设备又重新使用。
设备改变不进行再验证。
对设备缺乏必要的保养和维护
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2 J# L; a! l# `$ X7、水处理设备存在隐患
不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。

管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。
纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。
4 O8 N  ?; e1 z) i; {; d3 L注射水不在使用点降温，低于65℃循环。
不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。
( G6 g  m) u1 ~* U& p$ l6 I不按规定对水系统进行监测。

7 |: P  p, w; |8、物料管理混乱
- [7 j  H( P# |( u物料不按规定条件贮存。
仓储面积小。
物料不按品种、批号分别存放。
$ d" V: e7 E/ e4 N! }物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。
物料状态标识不明确。
$ p+ y! L0 q5 W: |9 V, C. H中药材、中药饮片外包装无产地等标识。
不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。
# }& m6 j3 o2 O; O6 b) U
9、取样不符合规定
% l( E2 i9 ]  T1 _取样环境不符合要求。
" G1 S9 }: s4 h/ Q4 }3 H取样数量不足。
) y1 ~+ _/ ^' S, i6 K& W" w4 s6 |取样后内包装没有密封。
( c. o8 N4 s1 J( I) a' t取样后未贴取样证。
开包的取样产品没有优先使用

, o- V! V* x) g  U; Q, [1 r& h10、现场卫生不符合要求
生产中的废弃物不能及时处理。
水池、洗手盆、地漏清洁不彻底，存在死角。
& j1 R, `, r# K' ?5 F2 v# }灯具、风口、墙壁悬挂物存留污物。
消毒剂不能定期更换。
人员卫生存在的问题

11、 新招录员工未经体检上岗
体检项目不全，没有体检表。
3 q' l; d4 |$ M$ ?1 z. c( e0 b进入洁净区人员不按规定更衣，洁净服只有1套不能保证清洗更换。
洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。
* g% E' [7 j  H+ I! Y7 M# m8 m7 Q对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。
6 k4 r0 J: B" z$ R7 Z# M5 {5 j
12、不进行有效再验证
7 w; \5 G" F3 K1 X: b5 l1 p不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。
  D. F" t: [  G缺少开展再验证的仪器和设备。
不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。
再验证方案与前验证方案雷同。
7 i  p& K# w9 |( l编造再验证报告和数据。
再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。

13、文件制定缺乏可操作性
. F0 |% l# g. e* }( y+ o2 g脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。
文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。
文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。
相关文件不一致，执行起来有矛盾。
+ m2 F8 Q1 t# i* Z未考虑特殊情况的处理措施。
9 N: K* f+ O" x5 H- @文件修改不履行审批程序，随意修改。
  v) W# F5 P4 h) k1 q2 R$ W文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。

  _1 u) `( K4 a* I2 E14、批生产记录不完整
有的产品、批次无批生产记录。
* c$ {% V4 v+ K& D, w- s没有追溯性，出现问题不能查找原因。
数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。
3 }& J$ \  j6 k# y% l, w生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录。
字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核。
物料平衡计算不规范。

15、生产现场管理存在的问题
不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。
5 h7 f! [0 j% z生产现场管理混乱
2 X- S  L" z4 C0 a* N) S( G7 v+ J% A换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。
. J+ |! j4 t, u0 P+ c7 `' z) d同一房间进行两个批号的产品生产。
3 C8 I$ g" k: O9 d0 J同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。
岗位、中间站存放的物料没有标识。
, z4 {  w) M) r8 `# `- Z2 n! r: v物料不脱外包装直接进入洁净区。
' l' _' c# o5 }2 X2 b4 Q# f6 Z/ V, ~不按规定悬挂状态标识。
  D0 m4 Y$ |; U. z
16、生产工艺存在的问题
7 ~' I, q* e, q' s% ~5 m; N不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。
' o( V7 F4 p  u2 C8 M不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。
. {9 T4 |4 N- I1 Z. g/ O, N" U6 j, i中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。
; X3 K; M4 |+ B6 j不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。
设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进行验证。
: b& W5 [+ K6 `# B4 n生产过程靠经验控制，随意性强。

17、生产过程的偏差不进行分析
对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序
出现偏差不记录，发现问题不调查
处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查
) ]3 G7 f2 d5 |" s隐瞒偏差真相
+ C, U7 c" h3 }; e6 w- T  c6 U$ Y解决偏差问题，可避免同样错误再次发生
' U  X7 @, B9 P4 I6 A生产过程偏离了工艺参数的要求
物料平衡超出了平衡限度
5 M, K6 j2 ~+ ?6 F环境条件发生了变化
& M2 |# z3 H  m# j, n, j生产过程出现了异常情况
生产设备出现了故障
中间产品不合格，需要返工处理
0 K5 U( I# n# E* M9 r
. I# e# Y; ?5 |( A18、生产过程粉尘不能有效控制
环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。
设备选型不合理，产尘部位裸露。
缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。
# S% F; E1 a8 L9 _3 z局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。
加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。
6 ^+ p6 L- N0 N4 D0 q
19、质量管理部门不能严格履行职责
对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。
" ~" \/ i4 K% n生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。
不履行审核成品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。
  v( s  c3 @* l8 R/ [* _检验工作不细致，不按规定进行检验。
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20、留样不符合规定
0 ^% e5 Q/ j( w) Q& P8 }0 Y* v成品未做到批批留样，法定留样量不足。
; u6 b1 H/ }7 a3 Z& g9 F, {必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录。
! e* D! ^+ {. y9 n$ B5 c4 s普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。
- H3 d: K3 j: d% d$ o  o! T4 m7 }# V原料药留样包装与原包装不一致。
+ N3 n2 _+ T  C, u+ B. X检验报告不规范
不按法定标准进行全部项目检验，检验项目有漏项。
检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录。
8 j' g4 F) o: T9 q检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段。
" A& `0 ]& i/ ~  k2 k% \报告日期不符合检验周期要求。
1 p+ i. l8 P8 [  d& m. P4 R  }检验报告格式不规范。
" X+ Q: }' I2 M5 J! }
+ O: U. y. I: C7 J/ `2 ^; E0 z- h* [自检工作不认真
& F/ g) P4 N/ J企业自检流于形式，不能真正查到问题。
5 q4 r4 @" v; B6 y& T2 v6 b" I8 C自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。
自检后存在的问题整改不到位。

一、对药品生产过程存在的质量问题的分析
; `" n; x( ^, |+ `对原料控制存在的问题：
3 u* R: t5 N5 R3 p- Z--中药材质量没有保证，以次充好、以假乱真，中药生产的源头缺乏有效的控制，导致成品质量不合格；
. M" d; c) W9 n3 O1 e% }--中药材不按规定进行投料，细贵药材不投料，仅有鉴别项目的药材少投料。
--中药饮片炮制方法不当，该切的不切、该炙的不炙，质量没有保证；
/ ?: ]) }4 j, W' F# ~--提取工艺不合理或质量标准制定不科学，提取浸膏量波动较大，生产过程的“涨料”问题不能有效解决
. r( \0 V% L/ r--挥发油提取方法不合理，不按处方量投入提取的挥发油，外购挥发油渠道不合法；
--化学原料药不按含量折算投料，低限投料；
3 |; l7 Z  q& w' Z- r包装材料选择存在的问题：
4 q9 V; ]+ C/ w! I--直接接触药品的包装材料没有取得注册文号，或使用淘汰落后的包装；
--包装的气密性不好，导致药品吸潮，水分超标；
--胶塞选择不当，与药液发生相溶性反应，不溶性微粒超标；
  P" c( A5 I5 M. A0 v  A( q% J--灭菌制剂使用回收的容器
# q1 W& Z5 H' a6 r--自制包装容器没有按规定注册
0 ]4 ^9 B( S& }--擅自包装物内放入其他未经注册的物品
! t8 a' B* ]: c. c, e
) ?0 t# U2 I+ G$ h* ^' Y2 }% s$ J二、 生产过程存在问题：
- B) x+ l( p7 }7 x# d8 t--直接粉碎入药的中药材不进行有效的清洁和灭菌，导致微生物限度超标；

0 ~/ C4 k1 |3 }8 J1 c4 z2 P

--浸膏干燥工艺不合理，对温度不进行控制，干燥的浸膏发生炭化，颜色变深，烘箱干燥改为沸腾干燥后颜色变浅，导致性状不合格；

--批混工艺不合理，如对比例相差较大的两种成分混合，没有采用等量递增法，导致成品含量不均匀；

5 o" k2 P$ ?) k2 U3 h--在制粒过程加入易挥发成分，造成干燥后有效成分损失；

+ W! ^7 T% K$ l* L! J--口服液过滤方法不合理，对加入的辅料不进行处理，导致澄明度不合格

--对设备的压力、计量、容量效验不准确，导致重量差异、装量不合格

--无菌过滤膜不作气泡点试验，不能保证绝对除菌；

--灭菌参数不合理、温度指示仪表失灵，导致有效成分破坏或灭菌不彻底

--工艺随意改变，不进行有效的验证，产品质量没有保证。
6 J% E/ z6 Y1 y2 _
+ O* J# A/ |: s  a三、 质量控制存在问题：
( T% j, @* _( w+ f: X--产品不按规定进行全项检验；

+ R; }: G" [" V& d) k+ }8 [--缺乏对成品进行检验的仪器、配件、标准品、试剂等；
--检验方法不对、检品数量不对、检验次数不对、计算方法不对；

- `$ A, b/ P- @  f; E--不按检验周期出检验报告；

--不按内控标准出厂，在流通环节出现质量问题
8 n5 p7 h/ V1 h' f
% Y2 t. n" M2 a2 d* j7 u% L. Y2 d其它违法违规生产的问题
--未经审批，擅自委托加工
) J; e) e! @2 m" ?+ o--擅自更改批号、生产日期
--超范围进行生产（青霉素、头孢菌素、抗肿瘤药、激素类药物是否通过了认证）
--不在GMP认证的车间内生产
8 b$ C$ L, A) `6 D' o--从无证单位购进中药饮片、中药提取物、浸膏粉
--无批准文号自己生产原料药
--包装印刷不符合国家有关规定
- U- s/ B' d6 W0 B# {: ~* H
五年期到期重新认证应注意的问题
7 R) h2 P! {$ |  W五年期重新认证和首次认证在检查内容上的区别
$ V0 `! v: e1 v9 r首次GMP认证一般是对新建企业或新改造车间进行检查，厂房是新建的、设备是新购置的、文件是新制定的，检查主要看看企业组织机构是否健全、厂房设施能否满足生产要求、文件制定是否合理、主要设备及工艺是否进行了验证，检查的重点主要是针对未来的管理 ±，具有前瞻性，也就是看企业现有的生产条件和管理方式能否为将来生产出合格的产品提供可靠的保证；

五年期重新认证则是对企业实施GMP情况进行的全面追溯检查，主要看厂房设施的维护保养情况、制度执行情况、质量保障体系的运转情况以及再验证的开展情况等等，检查的重点是针对过去的管理，具有追溯性，也就看企业能否按GMP要求组织生产，各种制度能否有效地贯彻执行。

相对而言，首次认证侧重的是条件，五年期重新认证则是实施GMP效果，因此，五年期重新认证更能反映出企业实施GMP的真实情况。

3 n: Y) Y( f% ^3 ^9 j五年期重新认证现场检查的要求
% _4 A' h* ^5 A* W! r/ |% j% d五年期重新认证与首次认证在认证程序和检查标准上是一致的
; N: O; \) z& |/ U五年期重新认证是对企业五年来实施GMP情况进行全面追溯检查
& B9 x9 m" _  R- @9 l检查要突出重点,不能面面俱到
$ ?$ ?% b6 j: Y3 y  c. _( i前次认证存在问题的整改情况
注重过程控制和偏差处理
( G4 ^( }; E/ B注重再验证开展的实际效果
注重对产品质量问题的追溯
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五年到期重新认证主要检查的是实施GMP的效果和文件制度的执行情况，对文件和记录的检查有一定的随机性，不象首次认证主要看三批工艺验证记录。
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五年期到期重新认证应注意的一些问题
0 E% Z3 J+ i/ e) q2 g4 C# ~1、企业应保持组织机构和人员的相对稳定，以便于GMP文件执行的连续性。如果调整组织机构相应的管理制度和文件要进行修订，药品生产企业质量和生产负责人变动后还要到省级药品监督管理部门备案。
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! z4 e; `! Y% B7 ~2、培训工作要深入、持续地开展，每年的培训内容不要雷同，更不能流于形式。当国家颁布新的法律、法规、行业标准、企业新投产产品，工艺、技术装备的改进，新招录员工以及员工职务晋升、岗位调转都要及时进行培训
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3、要注意厂房与设施的维护和保养。一些企业在首次认证时厂房和设施是新的，由于不重视维护和保养，经过一段时间的使用和运转，出现了损坏、破裂、脱落、锈蚀等问题，无法保证药品生产环境要求。五年到期重新认证一是要对前次认证提出的“硬件”缺陷项目要进行整改；二是对厂房与设施的损坏、破裂、脱落、锈蚀要及时修复和更换。如果洁净区布局和关键生产设施发生了重大变化，还要按规定报省药监局审核备案。
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对水系统和空气净化系统要按规定进行监测和运行。
水系统和空气净化系统是保证药品生产质量的关键设施，也是GMP检查的重点内容。因此，对水系统和空气净化系统要按企业规定的监测周期进行监测，并要保留原始检测数据。水系统和空气净化系统的关键设施，如反渗透膜、高效过滤器发生堵塞、破损、效率下降时要及时更换（一般连续使用3-5年需要更换一次）。
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' H# }/ \" K3 f! q3 P水系统（纯化水、注射用水）的清洗、灭菌周期制定要合理，符合生产实际情况
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3 s; q9 V; }$ e3 l) T洁净区的环境监测周期要根据不同检测项目区别对待，灭菌周期要科学合理仓库的储存条件要符合规定。2005版药典对储存条件的要求发生了变化，物料和成品要按药典及质量标准规定的条件进行储存。
药典规定：常温：10-30℃，阴凉：20℃以下，冷处2-10
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. N* y$ F2 V1 b, h! \% Q4、再验证工作要有效开展。再验证工作是五年期重新认证检查的重点，一是再验证内容不同于前验证，不能照搬前验证方案，再验证主要进行的是性能验证；二是再验证要定期开展，水系统、空气净化系统、灭菌设备、模拟分装试验一般是一年进行一次，工艺改进、主要原辅料变更要重新进行工艺验证；三是再验证工作不能流于形式，再验证的结果和数据应用于指导生产。

5、文件要及时修订。法律、法规、规范、标准修订时，相关文件应及时修订；厂房、设施、工艺、方法、参数变化时，相关文件要及时修订；管理部门检查提出问题，相关文件要及时修订；企业发展、转制、机构调整，管理变化，相关文件要及时修订。文件执行要保持连续性，过期的文件要及时收回

( Y* h# S- U1 \2 b' B$ S6 q9 V对生产过程出现的偏差要进行调查、分析。偏差包括：生产过程的异常情况、半成品质量不合格、环境条件发生波动、设备出现故障、物料平衡超出限度、检验结果不符合要求

质量管理部门要充分履行职责，要严把质量关

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