未来随着囊性纤维化研发管线的不断丰富，以及随着诊断技术的进步囊性纤维化在高加索人和非高加索人中诊断率的不断提高，2019年美国囊性纤维化药物市场销售额预计将达到39亿美元。
文/新康界签约自媒体金伊
囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是高加索人种中最常见的致死性常染色体隐性遗传病，最早在北美囊性纤维化被形象描述为“如果亲吻孩童的前额时感觉汗液很咸，则这个孩童将很快面临死亡”。直到20 世纪30 年代，人们开始认识到囊性纤维化是一个累及呼吸、消化、生殖系统的全身性疾病，其临床主要表现为慢性咳嗽、咳大量黏痰、反复发作的肺部感染、脂肪泻、生长发育迟缓及男性不育等。自1989 年Riordan 等成功克隆和分离到囊性纤维化的相关基因，确定了囊性纤维化中氯离子通道上的调节蛋白，即囊性纤维化跨膜传导调节因子（CF transmembraneconductance regulator，CFTR）存在缺陷基因，使人类对囊性纤维化的认识由病理水平转向分子水平。
正常情况下CFTR分布于多种腺体组织，如鼻腔、肺部、消化道的纤毛细胞的质膜，调节cAMP 依赖的氯离子通道。在健康个体中，CFTR可调节盐的跨细胞膜转运，而在囊性纤维化患者中，CFTR蛋白存在缺陷或缺失，导致氯化物不能正常通过肺、胰腺和汗腺细胞，间接致使钠以高于正常速率通过这些细胞。目前已经发现超过1700种可以导致囊性纤维化的基因突变，其中超过70% 的囊性纤维化患者都含有基因突变DeltaF508，其结果是CFTR蛋白第508位上的苯丙氨酸残基缺失。虽然突变体仅有细微的构象变化，但能被“质控系统”识别并将其滞留在内质网，导致突变的CFTR降解。突变CFTR不能运输至细胞顶膜，使得细胞功能受限而不能正常分泌氯离子。
市场盘点
囊性纤维化患者的基本治疗是清理气道, 其常用技术为体位引流法和叩击法, 包括让患者坐着、站着或躺着接受对胸部的背部的敲打或拍打，有助于黏液的排出。目前囊性纤维化尚无能治愈的药物，临床上的治疗药物主要是缓解症状，提高生存质量。囊性纤维化的治疗药物主要包括抗感染药物、粘液溶解药、胰腺酶替代药物、CFTR调节因子。尽管抗生素耐药性的不断出现正成为严重挑战，但静注、吸入和口服给予抗生素仍常被用于控制囊性纤维化患者的肺部感染。例如已证实口服阿奇霉素对某些囊性纤维化患者尤为有效；而诺华公司于1998年首次在美国上市的妥布霉素喷雾剂Tobi则可用于抗击致慢性肺部感染的常见病原体绿脓杆菌, 是唯一获准用于囊性纤维化的抗生素吸入剂；其他用于治疗绿脓杆菌感染的抗生素产品还有拜耳公司的环丙沙星产品Ciproxin(可口服或静脉输注)和Profile制药公司的多黏菌素E吸入剂产品Promixin(在英国获准上市)。
有统计数据显示，2013年第一季度到2014年第一季度，美国囊性纤维化药物市场销售额为16亿美元，复合年增长率为23.7%。抗感染药物是囊向纤维化药物市场的主力军，2013年第一季度到2014年第一季度销售额为6.26亿美元，占囊性纤维化全部药物销售额的39%。诺华公司的妥布霉素喷雾剂Tobi(Tobramycin )是抗感染药物中销售额最高的药物，销售额高达4.45亿美元，占抗感染药物销售额的71.1%。
Genentech公司的阿法链道酶产品Pulmozyme( dornase alfa)是目前审批上市唯一的粘液溶解药。2013年第一季度到2014年第一季度该药销售额为5.30亿美元，占囊性纤维化全部药物销售额的33%。
胰腺酶替代药物2013年第一季度到2014年第一季度销售额为2.88亿美元，占囊性纤维化全部药物销售额的18%。AbbVie公司的Creon (通用名Pancrelipase)是销售额最高的胰腺酶替代药物，2013年第一季度到2014年第一季度该药销售额为2.60亿美元。
CFTR调节因子2013年第一季度到2014年第一季度销售额为1.68亿美元，占囊性纤维化全部药物销售额的10%。
数据来源：NatRev Drug Discov,2014,13(10):721-2
未来随着囊性纤维化研发管线的不断丰富，以及随着诊断技术的进步囊性纤维化在高加索人和非高加索人中诊断率的不断提高，2019年美国囊性纤维化药物市场销售额预计将达到39亿美元。然而在目前现有的治疗方法下，囊性纤维化患者平均寿命为40年,他们迫切的需要更加有效的治疗药物从而能够提高生存期。
研发管线
目前囊性纤维化抗感染药物研发管线新药品种较多，如2个III 期临床新药Levofloxacin (Aeroquin orMP-376) 和Arikace (inhaled amikacin)，6个II期临床新药 Lynovex (NM_001) 、OligoG 、Alpha_1 antitrypsin 、KB001-A 、Sildenafil (Revatio) 、 AeroVanc (inhaledvancomycin) 。
一些机械装置和吸入剂药物也可用于改善和清除囊性纤维化所致典型的浓稠黏液。例如, Genentech公司上市产品Pulmozyme是一种重组人脱氧核糖核酸酶, 可分解痰中DNA, 降低其黏滞度, 致其更易被清除, 并能使呼吸道感染的风险降低约34%。高渗盐水也能用于将更多的水引入气道而使黏液更易咳出。Bronchitol 能够帮助囊性纤维化患者清除肺部粘液，提高肺功能，目前已经在英国、德国、奥地利和澳大利亚上市上市，在美国、加拿大、新西兰和阿根廷处于III 期临床。
大多数囊性纤维化患者缺乏分解食物所需的酶, 为了能更多地吸收食物中对生长发育所必需的蛋白质和脂肪, 他们必须每餐同时服用胰酶补充剂，例如AbbVie公司的Creon (通用名Pancrelipase)是目前销售额最高的胰腺酶替代药物。礼来公司研发的胰腺酶替代治疗新药Liprotamase目前处于 III 期临床试验阶段。
目前研发管线中还有一些囊性纤维化新药被设计用于治疗囊性纤维化的基本病理缺陷和恢复氯化物分泌。这些新的治疗方法包括用于帮助修复突变的CFTR功能和通过其他通道恢复盐的转运。修复突变的CFTR功能药物第一个上市的药物是Kalydeco（Ivacaftor），该药由Vertex制药公司和美国CF基金会共同研发，2012年通过美国FDA审批上市，治疗囊性纤维化跨膜传导调节因G551D发生突变的患者。Kalydeco（Ivacaftor）年治疗费用高达30万美元，对于患者是个不小的经济负担。目前在研的CFTR修复剂类新药包括III期临床新药Ataluren (Translarna) 、III期临床新药Ivacaftor/Lumacaftor复方药物、II期临床新药Lumacaftor (VX-809) 、II期临床新药VX_661。
药物名称 | | | |
Ataluren (Translarna) | | | |
Ivacaftor/Lumacaftor复方药物 | | | |
Lumacaftor (VX-809) | | | |
VX_661 | | | |
CFTR gene therapy | | | |
N_6022 | | | |
Bronchitol | Central Sydney Area Health Service/Pharmaxis | | 英国、德国、奥地利和澳大利亚上市 美国、加拿大、新西兰和阿根廷处于III 期临床 |
Lynovex (NM_001) | | | |
OligoG | | | |
Alpha_1 antitrypsin | | | |
KB001-A | | | |
Sildenafil (Revatio) | | | |
Levofloxacin (Aeroquin or MP-376) | | | |
Arikace (inhaled amikacin) | | | |
AeroVanc (inhaled vancomycin) | | | |
Liprotamase | | | |
数据来源：NatRev Drug Discov,2014,13(10):721-2
随着囊性纤维化研发管线的不断丰富，以及修复CFTR突变等新机制药物的不断上市，将有助于患者提高生存质量，延长生命周期。
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