临床研究和评价一般规律的主要要素

本文作者：康彩练   审评四部审评七室
1 ^( y& p) o) L7 j

; F; L0 H; k$ \4 C) n
3 F. I1 N* g; q) h& f  A

【前言】

临床研究的一般规律是在临床研究过程中必须遵循的共同准则，如何认识和把握临床研究的一般规律，在理论和实践层面均具有十分重要的意义。笔者通过对此问题的思考和在药品临床评价中的体会，总结了以下临床研究和评价一般规律的主要要素。

3 B2 Z2 q& e8 x& f  z0 [

【正文】

: K! Y3 e4 X$ Z  {$ L6 v! o# F

1、临床研究在药品整个研发过程中的地位

8 |2 t" {5 N: d8 Z% F

       勿容置疑，临床研究在药品整个研发过程中处于核心和关键的阶段。药品上市许可的直接证据来自充分可靠的人体研究，因此临床研究对于揭示药品的特点，阐述其安全有效性，阐明病人的获益和风险有着不可替代的作用，对于药品的注册上市有着决定性的意义。

  

5 ^! z5 Y! B. j/ @3 n

2、临床研究应该处理好主观与客观的关系
6 h: h0 X( D' m* h+ J$ m" v  

        临床研究中一定要处理好主观愿望和主观推论与客观数据之间的关系，加强对于试验方法学的评价和试验质量的控制，以保证实事求是地得出客观的结论。

（1）临床试验中要避免主观愿望对于试验设计和结论解释中带来的不客观倾向。
1 i- h; m% h+ b7 s( C" F3 t  

       不了解患者真正的治疗需求，不通过探索和确证的研究过程，仅追求形式上满足注册最低要求的I、II、III期临床试验，主观地希望药品上市，是目前国内临床研究犯下主观主义错误的思想基础。
  

       剂量选择是临床试验中比较容易受主观愿望影响的环节，有的企业主观希望研究的新药优于目前已经上市流通的药品，因而他们可能在临床试验中通过不断提高剂量以到达优效目的，而错过了病人有效和安全之间到达最佳平衡的剂量，或混淆了对病人的最大化治疗与最合适治疗之间的界线，这种倾向在今天已经有诸多药品选择 的情况下越来越突出，使得药品的剂量不断地加大。在一些已经上市的药品中经过多年使用后，均发现存在剂量过大的问题（利尿剂在高血压中多年的高剂量使用， 近年才发现，利尿剂的使用应该遵循低剂量原则），一定要避免主观的愿望左右了对于客观事实的判断，错过了本应该淘汰的药品或错过药品的最佳剂量。

$ Y1 i0 H; b+ P; V2 Q) l4 a+ q

（2）临床试验中要避免主观推论对于试验设计和结论解释中带来的不客观倾向。
  

      药品的研究是一个不断寻求客观证据，证明安全有效的过程，任何的主观推论均需要十分慎重。在药品研究和评价中，重客观证据，轻主观推论的思想应该贯穿于整个过程中。临床试验中，观察指标的选择，结果分析解释等环节容易出现主观推论的倾向，在替代终点与临床终点之间的关系尚未明确建立时，从替代终点推导临床 获益进行过多解释就是主观推论典型的表现。许多的临床试验中（CAST试验，正性肌力药在心衰中的试验等）证实了这种解释的有害性。

9 R8 ]/ m$ T+ ~, }

（3）保证试验结果客观的重要手段是要加强对于试验方法学的评价。
  

       试验结果的客观性首先要求研究者对于每一次试验数据的采集均为真实和客观的，这需要研究者本人自律、独立的临床监察参与、管理部门监管共同保证。而对于试验系统本身，研究者和评价者均需要着重对方法学进行仔细评价，以避免系统误差的产生，保证数据的客观性。许多的试验方法如：随机化，盲法设置、采用对照、 观察指标的客观化、指标测量的标准化等均为保证试验结果客观的重要手段，在评价中则需要对申办者宣称的客观的方法学进行详细的评价，所宣称的随机化是否真正地随机，盲法的设置是否确实执行了盲法操作等等。

3、临床研究应该处理好部分与整体的关系
   

       置身于药品的整个研究过程中观察临床研究在其中的作用和地位，置身于药品系列临床研究开发过程中设计和理解单个临床试验在其中的位置，置身于单个试验的全过程中观察试验各个阶段在其中的相互关系，均需要处理好部分与整体的关系。

（1） 临床研究与整个药品研究的关系
  

        临床研究与整个药品研究的关系是部分与整体的关系。药品的研究包括了化学合成、制剂学、质量控制、作用机制、药效药理学、毒理学、药动学、临床研究等诸多学科的全面和整体研究，临床研究在其中虽然有着十分重要的地位，但不注意处理好临床研究与其他非临床研究的关系，忽略非临床研究对于临床研究的支持作用， 则容易产生冒进和增加患者和临床研究失败的风险。
5 C9 g, R. K8 J; x  

        根据开发过程中不同制剂间生物利用度的比较来确定不同制剂间临床研究安全有效性的关系，根据动物安全性暴露的程度和结果决定支持何种程度的临床研究，根据动物与人体药代的差异结果解释动物对人体反应的推测作用，根据不同批次样品临床不同的安全性反应确定药品质量控制中对于安全性指标的设置和限度等等均说明 临床研究与药品开发的其他方面的研究具有非常密切的联系，割裂这种联系是混淆部分与整体在药品开发中的具体体现。

( @% [/ y" X( a" g9 T

（2）单个临床试验与临床研究开发总过程的关系
   

        临床研究总的开发计划旨在通过系列的临床研究不断揭示产品的安全、有效、药代、依从性等方面的特点，而具体的单个临床试验作为其中的一部分为整体服务。单个临床试验的设计很大程度上依赖与已经完成的研究结果和总的计划目标，对单个临床试验结果的解释不能仅居于试验本身，要结合整体临床试验中其他试验的结 果，对药品临床研究的总体解释必须汇集不同试验的结果，特别要注意不同试验之间的差别及差别产生的原因。

2 f1 k) G2 z1 j

（3）临床试验各阶段与试验整体之间的关系
   

        单个临床试验由设计、执行、分析、结论、报告等诸多环节组成，各环节之间密切联系，不可分割。不重视彼此之间的联系，可能使得一个设计良好的试验由于实施中的问题而不能得出结论，设计、执行良好的试验可能由于分析方法错误而得出错误的结论，或者由于报告质量不好而不能给读者形成整体的试验印象。

3 E0 w* X6 q" F& h（4）临床试验中需要避免以部分替代整体的错误
1 T% `+ C7 z( Y: b- E      

        临床试验中部分替代整体的错误在抽样误差的控制和结果的解释中容易发生。
. s, J9 @+ O" v  

        临床试验中抽样误差的控制实际是尽可能地减少部分代替整体错误的发生。由于病人总体的不可获得性，因此以抽样部分病人的治疗结果以反应药物在总体病人中的作用导致的抽样误差在临床试验中客观存在，但统计学原理的合理使用、试验严格按照计划执行、同时采用多个试验互相支持等方法的使用，可以最大限度地控制这 种错误的发生。相反不注意仔细地控制抽样误差，则容易犯下部分代替总体的错误。
  

        临床试验结果解释中经常犯下的“以点代面”其实是以部分替代整体在结果判断中的典型错误，这在研究者和评价者中均具有相当大的危害。对于适应症内的某些人群建立的有效性轻易地推及整个适应症人群是在有效性判断上部分替代整体的典型表现（如对非小细胞肺癌的有效性推论为对肺癌有效，对急性冠脉综合症病人的有 效性推论为对冠心病人有效，对II型糖尿病人有效推论为对于整个糖尿病人有效等等），仅根据有限的安全性资料较早地作出的安全性结论也容易犯下部分替代整 体的错误。（仅在一般人群建立的安全性资料，由于缺乏特殊人群的安全性信息而推论为所有人群；仅在某一种族建立的安全性信息没有充分的桥接研究轻易推广到另一种族；仅根据短期几周的安全性资料推广到长期用药的安全性；仅根据上市前的有限的安全性信息，不重视上市后安全性的监测而下出的安全性结论）。

6 {' K" d; }) B

4、临床研究应该遵循事物发展的一般规律
     

        事物的发展是一个螺旋式上升，阶段性的过程，不会是一蹴而就，直线的发展轨迹，药物的临床研究应该遵循这一规律。临床研究理论上是一个有逻辑、有步骤、分阶段、逐步展开的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。创新药由于没有上市的经验和数据，对于适应症、用法 用量、安全性、有效性等各方面均需进行仔细的探索，进入临床研究的药物，大部分在临床研究期间因为安全性、有效性或者药代特征等原因被淘汰，此决定了其本身具有很高的风险性，有步骤、分阶段、逐步展开地开展创新药物的临床研究，可以最大程度地规避风险和获得最大的研究效率。

5、临床研究应该遵循矛盾论的一般原理
( z' t7 g0 g: @  

        矛盾论要求对于事物要分清楚主要矛盾和次要矛盾，临床研究和评价过程中，抓住主要矛盾进行研究和评价的思路十分重要。要仔细地分析拟开发药品的适应症面临的主要问题，从而确定临床研究所要解决的主要矛盾，这构成了临床研究的的主要目标。在一个药品的研究历程中，许多决策点（如是否向下推进、是否改变临床研 究的适应症等）均要求对主要矛盾进行分析，而在结果的判断上，利弊权衡的分析则是矛盾论在临床评价中的集中体现。

  D5 I) L0 d; E
) ^4 _7 ^- v4 b2 T0 E( M4 V* b