后期开发的15个潜在重磅药品(上)

后期开发的15个潜在重磅药品(上)2014-11-29 [url=]医药地理[/url]

                               
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本文作者以“The top 15 late-stage blockbusters in the pipeline”一文为基础，利用长期跟踪积累的资料，对15个项目的临床特点及最新进展情况作了详细说明和补充，共分上、中、下三期，此为第一期，和大家分享。

‍当今，对生物医药公司而言最大的问题是真正的创新从哪里来？创新的最终目标无非是要开发出能在较短时间获得批准、有高回报的重磅产品。

8月6日，美国医药资讯和投资策略研究机构FierceBiotech发表的“The top 15 late-stage blockbusters in the pipeline”一文中，资深分析师John D. Carroll对未来医药市场的重磅产品做了预测。

近年来，一些大型生物技术公司在美国获准的新药在市场取得了成功。此文全面审视全球医药市场预测机构EvaluatePharma最近选出的顶级III期药物（部分已经提交新药注册申请，甚或获准），分析了这些制药巨头所处地位和采取的策略。

笔者其实只是世界药物研究开发马拉松大赛痴迷的观赛者，拟以上述原文为基础，利用长期跟踪积累的资料，对所有这15个项目的临床特点及最新进展情况作详细说明和补充，与同行切磋。自读原文至今短短半个月，就有数个项目有了重大进展，譬如用于多发性硬化症的长效、皮下注射共轭干扰素Plegridy于8月15日获得FDA批准等。

这15个项目中生物技术产品占据绝对优势，总共10项。按治疗类别：抗癌药5项；癌症疫苗1项；调脂药、肝病用药各2项；囊性纤维化、年龄相关性黄斑变性1项、多发性硬化症1项、银屑病1项、心力衰竭1项。

诺华公司已经赢得了美国FDA的5个“突破性新药”认定，在本文所列15个顶级后期开发项目名单中占据了两席。罗氏集团继续是癌症领域成功者，而有趣的是其旗下基因泰克公司有一个干性年龄相关性黄斑变性新药入选。

一些大牌公司努力恢复所在领域曾经的尊严。默克公司在这类排名中已经长久缺席，凭借其PD-1 checkpoint抑制剂Pembrolizumab回归排名榜。这个项目是研发主管Roger Perlmutter成功的证明，他还使该公司的丙型肝炎药物后期努力博得广泛关注。

赛诺菲与Regeneron公司的合作卓有成效。阿斯利康在免疫肿瘤学领域刚进入角色便一鸣惊人。辉瑞制药则在研究开发方面苦苦挣扎，为其一个癌症项目palbociclib争取FDA提前批准不遗余力。

再就是大型生物技术公司，如Biogen Idec公司，继续在多发性硬化症治疗领域处于领先地位。百时美施贵宝在今年的名录中处于顶端地位，似乎并不奇怪。

礼来的项目没有出现在，它专注的糖尿病药物获得市场份额可能有不小阻力。葛兰素史克公司在其颇具雄心的计划临床受挫之后缺乏后备项目，这两家公司都与这个排名表无缘，令人扼腕叹息。

几乎同时，美国彭博（Bloomberg）新闻社也对未来的重磅药品项目作了预测，这里也简单罗列，供读者参考。其中9项与本文重叠，分别为：Nivolumab （2018年和2020年预计销售额，亿美元。下同）27/46；Pembrolizumab 22/34；Evolocumab 15/27；LCZ696   14/22；Obeticholic acid（奥贝胆酸，OCA） 5/21；MPDL3280A/RG7446 8/16；Alirocumab 7/14；MEDI4736 5/14；Secukinumab 8/11。另外11项为：Palbociclib辉瑞、乳腺癌、CDK4/6抑制剂 17/27；U300/Toujeo 赛诺菲糖尿病胰岛素 16/25；ABT-450/r+ ABT-267+ ABT-333 AbbVie 丙型肝炎 24/23；Neratinib Puma 乳腺癌泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂 14/21；ABT-199 AbbVie/罗氏多种癌症 Bcl-2抑制剂 10/19；TAF/GS-7340吉利德艾滋病 12/18；MK-5172+MK-8742 默克 10/16；AZD-9291 阿斯利康非小细胞肺癌作用于T790M突变的EGFR抑制剂 5/12；Dulaglutide 礼来糖尿病 GLP-1受体激动剂 8/12；Co-1686 Clovis 非小细胞肺癌作用于T790M突变的EGFR抑制剂 4/11；LEE011 诺华乳腺癌CDK4/6抑制剂 4/10。

1、 Nivolumab（百时美施贵宝）

所处阶段：III期临床试验

类别：抗程序性死亡-1单克隆抗体 [Anti-programmed death-1（PD-1）MAb]

2020年销售额：60.1亿美元

净现值（Net present value）：231亿美元

Nivolumab是一种实验性全人源化IgG4、抗PD-1单克隆抗体，能够抑制PD-1与程序性死亡配体1（PD-L1/B7-H1）和程序性死亡配体2（PD-L2/B7-DC）的结合。阻断PD-1与其配体的相互作用，可能使T细胞恢复抗肿瘤免疫应答。目前，百时美施贵宝正探索Nivolumab用于恶性黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌及其他癌症的治疗。

Nivolumab的开发项目研究总数超过25个：调查作为单药疗法或与其他药物联用，用于多个肿瘤类型的治疗，包括：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肝癌、血液癌症、三阴性乳腺癌、胃癌、胰腺癌。

对于哪个实验性新药将成为首先获准的检测点受体（checkpoint receptor）治疗剂 [即抗PD-1（程序性死亡1抗体）免疫-抗肿瘤药的另一称谓] 竞争中存在很多争论。

默克公司的Pembrolizumab（MK-3475）正着手向美国FDA提交新药申请，并正在欧洲接受审查，有可能率先在美国获准。不过7月7日Nivolumab率先在日本获得批准，用于治疗无法手术切除的黑色素瘤，以Opdivo商品名销售。

百时美施贵宝享有该项目在日本、韩国和台湾以外国家或地区的所有权利（上述三地权利归Medarex公司）。该公司已花费巨资（注资数亿美元），准备将Nivolumab打造成超级重磅产品。6月中旬，一个监测委员会审查Nivolumab在一项后期研究中作为一线治疗剂用于BRAF野生型晚期黑色素瘤中期数据时确定它相比Dacarbazine（达卡巴嗪）对患者的生存有明显益处，随即该试验被提前终止。

Nivolumab之所以居于这份名单的首位，简而言之是因为这类药物破除了癌细胞的隐蔽机制，使它们在免疫系统中无处藏身，而Nivolumab在一系列临床试验中某些益处，有证据表明它胜过默克的Pembrolizumab。

黑色素瘤这个领域价值数十亿美元，一些分析师认为百事美施贵宝有可能获得最大的市场份额。决策资源（Decision Resources）分析师Khurram Nawaz指出：“我们预计Nivolumab在免疫治疗剂销售中将拔得头筹。不过，它将面临来自其它抗-PD1/PDL1药直接和激烈的竞争，特别是来自Pembrolizumab（见后）的竞争。”

2、MK-3475（Pembrolizumab）（默克公司）

所处阶段：注册

类别：抗程序性死亡1单克隆抗体 [Anti-programmed death-1（PD-1）MAb]

2020年销售额：40.6亿美元

净现值：167亿美元

Roger Perlmutter到默克公司执掌研究开发大权之后，他不得不临渴掘井，设法找到新药获准的突破口。MK-3475，现称为Pembrolizumab，改变了该公司的研究开发局面。

MK-3475是一种实验性选择性人源化抗PD-1单克隆抗体，旨在阻断T细胞表面PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用，以重新激活抗肿瘤免疫机制。目前该公司正研究将pembrolizumab用于超过30多种癌症的治疗。

FDA已给予pembrolizumab优先审查资格，加速审批预定日期为2014年10月28日；并给予pembrolizumab治疗晚期黑色素瘤的突破性疗法认定。如能如期获准，MK-3475将成为新一类免疫检查点调节剂中的首个获准的抗PD-1抗体，不过，Nivolumab已于7月7日率先在日本准。

6月2日，默克公司公布了MK-3475一项大型Ib期研究（KEYNOTE-001）的新数据。将pembrolizumab用于晚期黑色素瘤患者（n=411）治疗。经pembrolizumab治疗后，接受本品的患者69％存活时间闯过一年大关，先前未经Yervoy（ipilimumab，依匹单抗）治疗者更有74％在第12个月依然存活。有65％以Yervoy治疗后病情恶化的患者，接受Pembrolizumab治疗一年后也继续存活。

KEYNOTE-001是一项多中心、单组、开放标签研究，以pembrolizumab单药用于超过1000名多种不同晚期癌症（转移性，主要为肺癌和黑色素瘤）的治疗。

默克试图成为PD-1肿瘤治疗领域领头羊，欧洲药品管理局已同意审查Pembrolizumab作为晚期黑色素瘤治疗药，默克还准备在美国提交申请（注册）。它能激发人体T细胞抵抗肿瘤，为促使癌细胞自我毁灭的免疫治疗剂。默克公司也已向美国FDA提出同样适应症的新药申请，默克公司走在前列，从事这一领域新药开发的公司还有百时美施贵宝（Nivolumab）、罗氏（MPDL320A）和阿斯利康（MEDI4736）。PD-1治疗药在各种癌症一系列临床试验中显示出卓越的活性，分析师预计这类药物市场价值高达350亿美元/年。

3、 Obeticholic acid（奥贝胆酸，OCA）（Intercept Pharmaceuticals）

所处阶段：  III期临床试验

类别：法尼酯X受体激动剂 [Farnesoid X receptor （FXR）agonist]

2020年销售额：29.9亿美元

净现值：114亿美元

Obeticholic acid为得到美国国家卫生研究院资助的一种先导药物。这种胆汁酸类似物模拟人类胆汁酸，是一种法尼酯X受体激动剂，开发用于原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC，一种自身免疫疾病，患者肝脏的胆管受到破坏）和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， NASH）等肝脏和肠道疾病，NASH是一种肝脏炎症性疾病，迄今这种疾病还没有获得批准的治疗药物，即临床上是无解的。

今年1月9日，一项IIb期临床研究获得令人振奋的结果，数据完全符合主要终点目标，患者获得统计学显著改善，试验被提前结束。随后几个月，受某些严重副作用报告的影响，投资者想等待完整的临床结果， Intercept公司的股价经历了震荡，市值有所回落。

8月12日，Intercept制药公司公布这个治疗因脂肪堆积引起的肝脏疾病实验性新药中期阶段试验已取得满意结果，46％接受该药治疗的NASH患者肝脏结疤没有恶化，而安慰剂组相比之下只有21％。此次消息更新平息了投资者对其安全性的担忧。Intercept公司表示，它计划于2015年上半年开始启动该药的后期临床试验。它的股价又猛然上涨65％。

（文/许关煜李敏华）

来源：《医药战略》杂志 2014年9月刊

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