2015年8月6日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

【新药信息】

1、2015上半年FDA新药审评分析

2015年8月6日讯，据Nature Reviews杂志汇总报道，2015上半年FDA总共批准了14种新药，包括11种新分子实体及3种生物制品（见表1）。而在2014年，FDA共批准了41种新药，成为自1996 年以来新药批准最多产的一年。由此看来，FDA在今年下半年的新药审批中，仍然面临较大压力。

同时me-too药物申报也传来捷报。今年3月美国史上首款生物仿制药Zarxio（filgrastim-sndz）成功上市，Zarxio由诺华旗下的山多士（Sandoz）公司开发，仿制安进Neupogen（非格司亭）。

表1 2015上半年FDA新药审评盘点

                               
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Vertex 复方制剂获批扩大适应症范围

Vertex制药公司治疗囊性纤维化（CF）复方制剂Orkambi（lumacaftor/ivacaftor）于今年7月获得了FDA批准，用于12岁及以上囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）基因存在双拷贝F508del突变的囊线纤维化（CF）患者。Orkambi由已上市产品Kalydeco（ivacaftor）和lumacaftor组成。目前，囊性纤维化（CF）患者中，携带双拷贝F508del突变的患者约占一半左右，Kalydeco所治疗的G551D 突变患者仅占4%。因此，相较于Kalydeco而言，Orkambi适用群体大幅扩大，其商业前景不可限量。除此之外，目前该公司正在开展一项关于Orkambi 治疗6岁CF儿童的临床试验，将为扩大药物临床适应人群提供更多理论依据。

早在获批前，尚有一些研究者担心药物作用不明显（Nat. Rev. Drug Discov. 13， 713–714； 2014）。不过在今年5月，FDA下属专家委员会最终以12：1的投票同意Orkambi的上市。根据汤森路透披露的销售业绩情况，分析师预测，到2019年Orkambi的全球年度销售总额有望突破38亿美元。

目前，Vertex开发的lumacaftor系列新产品VX-661也进入了III期临床，还有多款候选药物还在进一步开发，其中包括一款基因治疗药物（Nat. Rev. Drug Discov. 13， 721–722； 2014）。

抗肿瘤药药价面临重新评估

当前，肿瘤药市场销售总额已突破1000亿美元大关，一些专家对肿瘤药价格可持续发展表示担忧，故展开了对抗肿瘤药药价的重新评估。美国临床肿瘤学会（ASCO）肿瘤护理价值工作组提出了一个基于临床疗效、药物毒性及肿瘤相关改善作用而开发的评分框架，按分值进行肿瘤药价值评估，最高者可达130分。其中，临床疗效以中位整体生存期或无进展生存期为评价标准，上限80分；药物毒性评价实行加减分标准，幅度以20分为限；另外奖励性评分则针对缓解肿瘤相关症状或者具有无治疗间期肿瘤改善作用的药物，上限30分。该研究已刊登于J. Clin. Oncol.杂志上，文章作者期望药物标价的同时注明其价值评分，以便医生和病人可以据此制定更为适宜的个体化治疗方案。

此前，来自纽约纪念斯隆凯瑟琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的Peter Bach及其同事共同开发了一种被称为DrugAbacus的交互式计算器程序，并利用该程序按不同评价指标对54种上市抗肿瘤药物药价进行了重新评估。这个程序为54种药物设定了“每增加一年的额外存活时间约等同于n美元”的基线价格，并提供药物毒性、创新度、研发成本、罕见药、疾病负担等附加选项供用户选择，进而计算得出推荐的药品价格。医生和患者可根据计算价格和市场价格作对比，最后做出自己的选择。

DrugAbacus基线设定中，每增加一年的额外存活时间等同于12万美元的价格，每具有一种毒性则减少15%的价格。结果显示，在所调查的54种上市药物中，只有9种药物的市场价格低于计算价格，揭示了抗癌药物价格中虚高的成份。

Nature Reviews Drug Discovery 14， 517 (2015)  doi：10.1038/nrd4703

信源：http://www.nature.com/nrd/journal/v14/n8/full/nrd4703.html

第一三共：Savaysa

1月8日，美国FDA批准了2015年的第一个新药—第一三共制药公司（Daiichi Sankyo）的抗凝血新药Savaysa（通用名：依杜沙班片，Edoxaban），用于降低非瓣膜性房颤（NVAF）患者中风及系统性栓塞事件的风险。

FDA批准依杜沙班上市主要基于两项积极的3期临床数据。其中一个代号为ENGAGEAF-TIMI的3期临床招募了21105位非瓣膜性房颤患者，另一个Hokusai-VTE实验则在8292位深静脉血栓（DVT）和/或肺栓塞（PE）患者中进行，头对头比较日服一次两个剂量的依杜沙班片和标准疗法华法林相比的疗效和安全性。这些患者之前都接受过五到十天抗凝血药的治疗（注射或输注）。结果发现高剂量的依杜沙班和法华林疗效相当。

诺华：Cosentyx

2015年开年，诺华便迎来了开门红，业界备受期待的重磅单抗药物Cosentyx（secukinumab）几乎同一时间拿下欧美2大主要市场。Cosentyx是全球首个白细胞介素17（IL-17）单克隆抗体，获欧盟和FDA批准用于中度至重度斑块型银屑病（plaque psoriasis）成人患者的治疗。该药的获批，标志着银屑病临床治疗的重大里程碑。在III期临床项目中，Cosentyx相对于安慰剂显着改善了皮肤症状，同时疗效优于另外2种重磅药物：强生的Stelara和安进的Enbrel。

NPS Pharmaceuticals：Natpara

同样在1月，美国FDA正式宣布批准NPS公司开发的罕见病药物Natpara上市。这种注射用药物主要是通过替代人体的甲状旁腺激素来治疗一种名为甲状旁腺功能减退的罕见内分泌紊乱疾病。这种疾病会导致患者钙缺乏和维生素D合成受阻，并最终导致包括肌肉疼痛、骨密度问题等并发症。在一些急性病例中甚至会导致心律失常的后果。

Natpara 的最终获批使得 Shire 公司成为了最终赢家。Shire 公司今年年初以 52 亿美元收购了 NPS 公司以扩充其在罕见病研究方面的实力。而今，NPS 公司已经向其证明了这起收购案的物有所值。

辉瑞：Ibrance

2月3日，辉瑞宣布旗下乳腺癌新药Ibrance已获得FDA的加速批准，是全球上市的首个CDK4/6抑制剂。Ibrance是一种口服细胞周期素依赖性激酶4和6抑制剂，其与来曲唑联合使用可作为内分泌治疗基础的初始方案用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。

辉瑞CEO Ian Read 表示第二季度Ibrance一线市场占有率为22%，是第一季度刚上市时的两倍多。在Ibrance的推动下，辉瑞抗肿瘤药物总体销售额将上涨36%。分析师预测Ibrance第二季度销售额将达到7200万美元，但实际销售额达1.4亿美元。辉瑞还计划开展其它实验，研究Ibrance在治疗复杂病症时的疗效。比如，辉瑞正在研究Ibrance对头颈癌及人乳头瘤病毒无关的肿瘤治疗效果。

卫材：Lenvima

今年2月初由日本药企卫材（Eisai）自主研发的新型抗癌药Lenvima（lenvatinib）获FDA批准用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）患者的治疗。

Lenvatinib是一种口服多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体的激酶活性。

Lenvatinib的获批，是基于一项III期SELECT研究的积极顶线数据。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，调查了口服lenvatinib（24mg）治疗放射性碘131抵抗的分化型甲状腺癌（RR-DTC）的疗效。数据表明，与安慰剂相比，lenvatinib使无进展生存期（PFS）得到了统计学意义的显着延长（18.3个月 vs 3.6个月，p＜0.0001），此外lenvatinib治疗组有65%的患者肿瘤缩小，安慰剂组数据仅为2%，达到了研究的主要终点。

近日，Lenvima治疗肾细胞癌（RCC）在美国监管方面传来喜讯，FDA已授予Lenvima治疗晚期和/或转移性肾细胞癌（RCC）的突破性药物资格（BTD）。目前，卫材也正在评估lenvatinib用于其他类型肿瘤的治疗，包括肝癌（III期临床）、子宫内膜癌（II期临床）、非小细胞肺癌（II期临床）等。

诺华：Farydak

2月23日，美国FDA批准了诺华的HDAC抑制剂Farydak（通用名：panobinostat）上市，用于和硼替佐米、地塞米松联合使用，治疗之前接受过硼替佐米和一种免疫调节剂治疗但复发的多发性骨髓瘤。Farydak是首个获得FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂。

支持FDA决定的主要是一个含有193位受试者参与的积极临床结果。这些患者之前都至少接受过硼替佐米和一种免疫调节剂治疗过，但又复发的多发性骨髓瘤病人。在这个实验中，Farydak/硼替佐米/地塞米松三联组合治疗组和硼替佐米/地塞米松二联组合对照组相比，无进展生存期（PFS）从对照组的5.8个月延长至三联组合治疗组的10.6个月。应答率也从对照组的41%提高到三联组合的59%。

艾尔建：Avycaz

2月25日，阿特维斯（Actavis，收购艾尔建后，更名艾尔建）宣布，新型抗生素产品Avycaz获得FDA批准，用于复杂性腹腔内感染 （cIAI）（联合甲硝唑）及复杂性尿路感染 （cUTI） 的治疗。

Avycaz（ceftazidime-avibactam，头孢他啶-阿维巴坦）是由一种广谱头孢菌素（ceftazidime）与一种新型β-内酰胺酶抑制剂 （avibactam） 组成的复方产品，开发用于治疗革兰氏阴性细菌感染，包括对现有抗生素产品有耐药性的广谱β-内酰胺酶及肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶。

Avycaz原本由森林实验室（Forest Lab）和阿斯利康联合开发，但去年2月，阿特维斯耗资250亿美元收购Forest Lab后将Avycaz收入囊中。根据协议，阿特维斯拥有Avycaz在北美市场的权利，阿斯利康拥有Avycaz在全球其他地区的权利。

Astellas Pharma：Cresemba

3月初，FDA周五批准了日本安斯泰来（Astellas Pharma）的广谱抗真菌药Cresemba（isavuconazonium，艾沙康唑），该药主要用于治疗侵入性曲霉病和毛霉菌病，这两种真菌感染多发于血癌患者。

临床试验数据表明艾沙康唑是安全有效的，与伏立康唑（辉瑞旗下抗真菌药，商品名Vfend）相比，病患死亡率更低。Cresemba也获得了FDA QICP （Qualified Infectious Disease Product）认证，这项认证专门用来鼓励传染病领域的抗生素研发，减少细菌或真菌感染。

United Therapeutics：Unituxin

3月10日，FDA批准了United Therapeutics公司的Unituxin（通用名：dinutuximab）上市，作为二线疗法治疗主要发生在儿童的一种罕见癌症—神经母细胞瘤（neuroblastoma）。FDA批准Unituxin的同时也奖给United Therapeutics公司一张罕见儿科疾病优先评审奖券。

Unituxin是一种能和神经母细胞瘤细胞表面结合的抗体。支持Unituxin疗效和安全性的临床实验招募了226例高危神经母细胞瘤的儿童患者。这些受试者被随机分为两组，一组口服维生素A药物isotretinoin（对照组），另一组输注Unituxin和白介素-2、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（MG-CSF）、以及isotretinoin（联合用药组）。而且这些患者之前都接受过多组合化疗、手术治疗、密集化疗、骨髓移植、和放疗，并且至少表现部分应答。结果发现，3年后Unituxin联合用药组有63%的患者肿瘤没有增大或复发，高于isotretinoin对照组的46%（更新数据分别为73%和58%）。

Retrophin：Cholbam

3月17日，FDA批准了Retrophin公司的Cholbam胶囊。它是获得FDA批准用于因单一酶缺乏而导致胆汁酸合成障碍的儿科及成年患者及用于过氧化物酶体病（包括齐薇格谱系障碍）患者的首款治疗药物。Cholbam 作为一种口服治疗药物获批用于三周及以上年龄的儿童及成年患者。

安进：Corlanor

4月中旬，安进公司宣布，公司开发的心脏病药物ivabradine（Corlanor）已经获得了FDA的批准，这也是目前世界上首个以降低心脏病患者心跳速率和住院率的新型心脏病药物。

Ivabradine于去年秋天获得了FDA的专家委员会审核通过，FDA对该药物作出最终决定的日期也早于原定计划。这一结论主要是在公司提交了一项有6500名心脏病患者参与的临床研究基础上作出的。在这项研究中，相对于安慰剂组，ivabradine成功延迟了患者因心脏病病发而首次入院的时间。

不过，尽管ivabradine获得了美国人的认同，但是这种药物在欧洲市场上却引起了不大不小的争论。因为去年安进公司在欧洲进行了一项为期三个月的关于冠状动脉疾病临床研究中，虽然成功将患者每分钟心跳次数降低了10次，但在心脏病死亡率方面未能与对照组产生明显区别。

Kythera：Kybella

4月底，FDA提前2周批准了全球首个“双下巴”溶脂针Kybella（ATX-101），用于中度至重度“双下巴”成人，该针剂是用于消除多余颏下脂肪（双下巴）的首个也是唯一一个非手术治疗产品。ATX-101是一种人造的脱氧胆酸（deoxycholic acid），这是人体内天然存在的一种物质，帮助分解脂肪。在临床试验中，相比安慰剂，ATX-101能够有效消除颏下脂肪并改善整体外观。此次批准，使ATX-101成为同类产品中首个获批用于美容目的的注射针剂。

Kybella的上市，将为“双下巴”人群提供一个高质量的非手术治疗选择，大部分患者注射2-4次后，即可取得满意的效果，少部分患者可能需要注射6次。不过需要注意的是，由于脱氧胆酸能摧毁所接触到的任何细胞，FDA仅批准Kybella用于颏下区脂肪组织，禁止用于其他部位。

据美国皮肤外科学会（ASDS）估计，约68%的美国人受“双下巴”困扰。Kybella作为美容行业一个真正创新的产品，市场潜力十分可观。业界预计，Kybella的年销售峰值将突破3亿美元。今年6月，艾尔健率先看到了Kybella的价值，以21亿美元收购了Kythera。

阿特维斯：Viberzi

5月，FDA批准了瑞士仿制药商阿特维斯（Actavis）用于治疗腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的新药Viberzi（eluxadoline）。Viberzi原本由Furiex公司研发，森林实验室（Forest Lab）于2014年7月耗资14.7亿美元将Furiex公司收购；之后，Actavis又耗资250亿美元将Forest Lab收购，将Viberzi收入囊中。

Viberzi是一种首创的口服有效、局部作用治疗药物，具有一种独特的作用机制；该药具有混合的阿片受体活性，是μ受体拮抗剂，也是delta受体激动剂和kappa受体激动剂。在2个III期临床中，相比安慰剂Viberzi能够显着减轻IBS-D患者的腹痛及腹泻症状。然而，该药也具有特定的严重副作用，包括胰腺炎。

The Medicines Company：Kengrea

l6月23日，FDA批准了Medicine's Company的抗血小板注射剂cangrelor上市（商品名：Kengreal），用于避免成人患者在经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）过程中因凝血造成的冠状动脉堵塞。

和其它抗血小板药物一样，Kengreal最严重的风险是大出血，有时甚至危及生命。在一个有1万余人参与的头对头比较Kengreal和Plavix（氯吡格雷）的临床实验中，Kengreal和氯吡格雷相比更能显着降低心肌梗死的发生率，尽管两个组的严重出血事件发生率都比较低，但Kengreal组（1/170）高于氯吡格雷对照组（1/275）。

Cangrelor是P2Y12的可逆抑制剂。最早由英国的一个小公司开发，后被阿斯利康收购。2003年Medicine's Company从阿斯利康手里收购了Cangrelor的开发权。RBC Capital Market分析师Adnan Butt预计Cangrelor在美国的销售峰值大约8千万至1亿美元。

2、阿斯利康获得Heptares新型免疫肿瘤学药物HTL-1071独家权利

英国制药巨头阿斯利康（AZN）近日与日本领先的生物制药公司Sosei集团旗下Heptare Therapeutics达成一项独家授权协议，获得了开发、生产及商业化腺苷A2A受体拮抗剂HTL-1071及潜在额外A2A受体阻断剂的全球独家权利。阿斯利康表示，将探索这些资产用于一系列癌症的临床治疗潜力，包括与其免疫管线资产的组合疗法。

通过该项协议，阿斯利康获得了HTL-1071的独家权利，这是一种小分子免疫肿瘤学候选药物。此外，双方还将联手探索可开发用作癌症免疫疗法的其他A2A受体阻断剂。Heptares将获得一笔1000万美元的预付款，并有资格获得额外的临床前和/或临床里程碑款项。如果成功完成开发及商业化里程碑，Heptares还将有资格获得超过5亿美元的款项，以及产品在未来净销售额达2位数的特许权使用费。

Sosei集团是一家在日本和英国运营的日本领先的生物制药公司，今年2月耗资4亿美元收购Heptares Therapeutics，后者是一家总部位于英国的生物技术公司，专注于靶向G蛋白偶联受体（GPCRs）的革命性新药研发。在过去几年里，Heptares已与多个制药巨头达成了合作，包括阿斯利康、默沙东、武田、诺华及MorphoSys。

G蛋白偶联受体（GPCRs）超家族是人体内最大也是最重要的药物靶点家族，在许多生物学过程中发挥核心作用，并与广泛的疾病相关。GPCRs存在于细胞表面，其功能是将细胞之间及器官系统之间的胞外信号跨膜传递至胞内信号通路，在细胞通讯中发挥着中心作用。GPCRs定位于细胞表面，这使得药物更容易触及，因而成为了极佳的治疗靶点。GPCRs是开发新疗法的重要靶点，也是大约25-30%现有药物的治疗靶点。

3、CDE药品审评：共计845个 757个是化药

7月22日，国家食品药品监督管理局（CFDA）发布公告，要求1622个受理号的申请注册人开展药物临床试验数据自查核查工作，如不能确保临床试验数据的真实性、可靠性和完整性，则需自主撤回注册申请。

7月份CDE 共承办新的化药注册申请以受理号计757个

7月31日，CFDA再次发布公告，向社会征求解决药品注册申请积压问题的意见，欲提高仿制药审批标注，同时优化和改变生物等效性试验审评程序，并解决积压的同品种、注册申报造假行为等问题。

CFDA连续出台政策，下定决心整改药品注册审评，但目前效果如何尚不可知。

在临床试验自查核查结果以及征求意见水落石出之前，我们一起来回顾下7月的药品审评情况。

数据库最新统计，2015年7月CDE共承办新的药品注册申请有845个（以受理号计，下同），与6月份（783个）相比有所增长，增长量主要来源于化药。

以下，分别来分析化药、中药、生物制品的申报受理及审评审批情况。

一、化药

申报受理情况：

7月份CDE共承办新的化药注册申请以受理号计757个。

1.新药

（1）1.1类新药

7个1.1类新药品种申报临床

数据库统计，7月份CDE共承办化药1.1类新药申请以受理号计有23个，涉及7个品种，均为临床申请。

盐酸亚格拉汀是亚宝药业集团与礼来制药合作开发的降糖药，也是亚宝药业集团申报的第一个1.1类新药。亚格拉汀可促进胰岛素的分泌外并同时减少肝脏葡萄糖的输出，从而达到降糖的效果。

源生萘啶是广州源生申报的Wnt通路抑制剂，用于治疗肿瘤和纤维化重大疾病。该药物属于特殊审评通道，目前排在IND序列434号。

和记黄埔是一家专注炎症和抗肿瘤领域的新药研发企业，2009年起，共申报了7个1.1类新药。此次申报的HMPL-523是一种选择性Syk抑制剂，用于治疗类风湿关节炎、多发性硬化、红斑狼疮等疾病。

欣凯医药现有产品线为肾脏病与代谢性疾病和血液病领域，欣凯以替诺福韦十八烷氧乙酯来开创抗感染领域。然而，替诺福韦酯类药物已上市多年，并且其1.1类和3.1类申报企业已达10余家。

广州南新的帕拉米韦三水合物在两年前的禽流感时期获批上市从而被业内关注，今年7月，广州南鑫药业（南新的异地新厂）又申报了一个1.1类抗肿瘤新药美他非尼片剂。南鑫药业的大股东是湖南有色凯铂生物药业公司，另外广州白云山也持有13％的股份。

浙江导明医药是海正药业的控股子公司，目前持有CN103896946A和CN104059054A两项公开专利，因此其申报的DTRMWXHS-12可能是JAK抑制剂或者ALK抑制剂。

大连帝恩生物工程于7月底申报了1.1类新药短胰高血糖素样肽-1及其注射液。而此前，大连帝恩未申报过任何药品。该药是大连帝恩生物与大连大学生物工程学院合作的「十一五重大专项」项目，大连帝恩还持有短胰高血糖素样肽-1的2项相关专利，公开号为CN1927888B、CN100374462C。

（2）3.1类新药

3.1类首家抢仿集中神经系统领域

7月份CDE共承办新的化药3.1类新药申请以受理号计有228个。其中临床申请有213个，涉及83个品种；上市申请15个，涉及9个品种。

我们根据数据库的潜力品种筛选系统，筛选出在国内首次申报3.1类新药临床和上市的品种，它们未来或有可能成为国内首仿。

苏沃雷生（Suvorexant，商品名Belsomra）是默克公司于2014年8月获FDA批准的失眠药，这是首款获批用于治疗难以入睡或保持睡眠的食欲素受体拮抗剂，苏沃雷生还曾经因剂量和安全问题遭到FDA拒绝。东莞市长安东阳光在这款药物获批一年后，抢先在国内申报。

甲磺酸沙芬酰胺（Safinamide，商品名Xadago）是Newron公司的帕金森病辅助治疗药物，用于其他治疗无效的早期和中晚期PD患者，这款MAO-B和多巴胺重摄取抑制剂于2015年2月在欧盟获批上市。该药物上市不到6个月时间，贵州恒顺就已经在国内提交申报。

艾氟康唑（Efinaconazole，商品名Jublia）最早由加拿大DOW制药公司研发，于2014年6月获FDA批准，用于治疗难以治愈的红色毛癣菌、石膏样毛癣菌引起的手、足藓及灰指甲。CRO公司南京华威医药在国内首先抢仿了该药。

北大医药此次申报的丙戊酸半钠主要用于治疗癫痫和双向情感障碍，该药的临床批件由同属方正集团的方正医药研究院获得。丙戊酸半钠由雅培制药研发，且已上市十余年，但一直未进入中国，因此方正集团有望获得国内首家批准上市。

2.仿制

仿制药申请数量下降

7月份，CDE共承办化药仿制药新申请以受理号计有166个，涉及99个品种，101家企业（未合并同集团下子公司）。

数据库统计，过去一年仿制药每月新申请受理号数量平均为172个，今年7月的仿制药申请数量有所下降，但仿制药重复申报的整体趋势并未减弱。

3.进口

7个进口化药首次在中国申报临床

7月份CDE共承办新的化药进口注册申请以受理号计有55个，共涉及30个品种。其中，临床申请有41个，涉及23个品种，上市申请有14个，涉及8个品种。

其中，7个品种首次在中国申报临床。

化药审批情况：

百济神州、江苏恒瑞等多家企业收获1.1类新药获批临床

数据库统计，百济神州、广州必贝特医药、浙江华海药业、江苏恒瑞、成都苑东药业五个企业7月份收获了5个化药1.1类新药的临床批件（以办理状态为「制证完毕－已发批件」为准）。

二、中药

7月份CDE共承办中药新申请以受理号计有32个。其中新药申请仅有10个，补充申请19个，另外还有3个仿制申请。

三、生物制品

7月份CDE共承办生物制品新申请以受理号计有50个。

生物制品中，葛兰素史克的注射用美泊利单抗和武田制药的注射用Vedolizumab首次在中国申报。

美泊利单抗（mepolizumab）是抗白细胞介素5单克隆抗体，该药将会是除诺华Xolair以外第二款用于哮喘的生物制品。因FDA专家委员会反对美泊利单抗用于12－17岁患者，目前尚未获批。

武田的Vedolizumab于2014年5月获FDA批准，用于治疗成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）和克罗恩病（Crohn'sdisease，CD）。Vedolizumab是首款可用于UC和CD患者维持性治疗的药物。

【行业信息】

(1)药物临床试验数据真实性挑动行业神经

近日《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）》要求，自发布之日起，所有已申报并在总局待审的药品注册申请人，对已申报生产或进口的待审药品注册申请药物临床试验情况开展自查，确保临床试验数据真实、可靠，相关证据保存完整。

　　一时间，“药物研发临床研究数据真实性”的敏感话题挑动行业神经。

1惊人的“阳性率”高增

　　“事实上，无论是药物临床试验数据，还是学术研究数据，数据真实性问题并非中国特有，而是一个全球性问题。”中山大学肿瘤医院副院长钱朝南对记者表示，科研领域很重要的部分就是临床试验研究，而临床试验数据是否真实可靠直接影响药品上市的质量安全。

　　《科学计量学》（Scientometrics）杂志2012年3月发表的一篇论文，针对全球范围内研究结论阴性结果越来越少的现象，立足学术视角直指科研诚信及研究结果真实性问题。

　　论文指出，欧洲和美国的研究论文阳性结果文章发表率从1990年开始到2007年呈现上升趋势，研究结果阳性率从70%上升到85%；而在2000年后研究结果阳性比例更呈现快速上升，亚洲地区更加严重，阳性率有时甚至接近100%。

　　上海美迪西生物医药有限公司CEO陈春麟认为，我国药物研发在临床前研究方面审查已经相当到位，而恰恰是在临床研究方面的审核仍有待进一步加强，药物关键是要安全、有效，即使临床前研究做得再好，但如果临床研究不过关，药品仍然无法真正得到应用。“国内的临床试验机构通常都是在医疗机构当中，而中国的医疗机构工作人员普遍工作压力极大；如果药物临床研究数据结果真实准确，能够保证药物有效性和安全性，‘宽进严出’让真正优质的创新药能够脱颖而出，快速通过审批，甚至审批完全可以放开。”

　　此次发布的《公告》加大了对药物临床试验机构严重违反GCP进行处罚的力度，如在审查过程中发现弄虚作假的行为将直接吊销药物临床试验机构资格，对临床试验中存在违规行为的人员通报相关部门依法查处，对核查中发现临床试验数据真实性存在问题的相关申请人3年内不受理其申请，并将弄虚作假的申请人、临床试验机构、合同研究组织以及相关责任人员等列入黑名单。

2“真实合规”的界定

　　事实上，2014年国家卫计委针对科研诚信问题就曾颁布《关于医学科研诚信和行为规范》，对医疗机构开展药物临床试验的要求和注意事项，以及如何规范科研行为进行了详细的规定；此外，国内很多大型临床试验机构对于药物临床试验及科学研究也制定了相应的内部管理规范。

　　中山大学附属肿瘤医院药物临床研究中心办公室主任曹烨表示，为保证临床试验质量，医院专门起草《临床研究缺陷管理制度》，按照问题的后果轻重对临床试验缺陷进行分级管理，其中较严重的情况就包括真实性问题。“如研究中弄虚作假、伪造数据、篡改数据，违反临床试验法规，违反SOP方案的情况；或者在上级管理部门对临床研究项目进行检查后发现严重问题，导致临床试验机构资格取消，伦理委员会或机构被勒令整改，相关项目PI和负责研究者均要严肃处理。”

　　对于此次数据自查如何针对“弄虚作假”及“真实合规”进行明确，上海市公共卫生临床中心药物临床试验机构办公室主任顾俊在接受记者采访时指出，临床研究项目在执行过程中灵活性较强，恐难明晰标准。“不同的医院，不同的临床试验机构，甚至同一家医院不同的研究者，项目执行尺度都会存在差别；另外，研究数据弄虚作假有时药物临床机构并不知情，只有研究者自己才清楚，机构通常可以保证化验单不造假，但客观数据采集人为因素太强。”

　　实际的药物临床研究数据管理和处理包括很多环节，数据真实性问题究竟在哪个环节发生，决定了相关责任的判定。此外，由于数据处理运用了大量的统计学方法，剔除原因也是多种多样，如何界定合规性争议尚存。“对于机构而言，可能某个入组病人所有数据都很全，但即便如此最后该病人也有可能因为某些原因被剔除，如患者违反了预先设计好的统计分析规划，或出现SAE、异常数据等，统计过程中的剔除不一定会告诉试验机构；此次要求申办方提供这些数据再进行核实，但申办方的数据有可能和机构的数据不一致，而这是很多原因导致的，或者换一个统计学家，剔除病例的情况又会完全不同。”

　　7月23日下午三时，CFDA药品审核查验中心发布了分别针对仿制药和新药的自查模版。记者发现，两份模版的内容中，对申办方、CRO、临床机构相关负责单位人员信息占据了主要的篇幅。此举或许意味着CFDA在后续的复查及飞检过程中，将更有针对性地对申请人、临床试验机构、合同研究组织以及相关负责人员进行审查。

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(2)吉利德积极谋求Sovaldi入华

俗话说“药红是非多”，最明显的一个例子就是近两年风光无限的吉利德公司。吉利德公司在不到2年的时间内携丙肝畅销药物Sovaldi横扫整个医药市场，可谓气吞山河。然而，在Sovaldi获得巨大成功的同时，其高昂的售价甚至让大美帝都叫苦不迭（丙肝药Sovaldi在美国售价为1000美元/片，12周疗程的花费将高达8.4万美元）。

即便如此，吉利德仍然没有忘记在大洋彼岸的亚洲还有一个巨大市场——中国。可以说吉利德一刻没有忘记过这个广阔的市场，然而在今年早些时候中国拒绝了吉利德丙肝天价药的专利申请，给吉利德一记重击。不过，分析人士表示此次中国有关方面拒绝的是前体药物（本身为非活性状态，在体内转化为具有化学活性的药物）的专利申请，吉利德仍然持有Sovaldi（sofosbuvir，通用名索非布韦）基础化合物在中国的专利。这也意味着Sovaldi入华的大门并没有彻底关闭。

但是，如果说吉利德就这样就放弃了中国市场就显得图样图森破。数据显示，目前中国有近3000万人是丙肝患者或病毒携带者。吉利德公司发言人Nick Francis最近就透露公司仍然就Sovaldi入华和中国有关方面进行沟通，而此次沟通恰逢中国政府刚刚宣布扩大重大疾病医疗保障范围的特殊时刻，这或许将为Sovaldi在中国未来命运带来转机。

其实，明眼人一眼就能看出，Sovaldi入华的最大障碍就是其高昂的价格。这也不是吉利德第一次摊上大事，此前公司在印度就遇到了相关问题。吉利德公司迫于压力，最终决定授权在一些新兴市场降低该药物的售价——由1000美元/片降至10美元/片。但是，这一范围并不包括中国、俄罗斯、墨西哥、巴西和乌克兰等国。

而吉利德公司在中国面临的另一个巨大挑战就是中国现有的新药审批制度。中国的药物审批制度一直因为其繁琐的程序和高昂的花费而广被诟病，如果吉利德公司无法有效处理这一问题，显然也会对Sovaldi进入中国市场造成影响。

而反观中国市场，中国政府现在面临的一个两难选择就在于一方面中国市场目前急需相关特效药物，另一方面药物的高昂售价令普通患者难以承受。因此，故意阻挠Sovaldi并不划算。不过，这并不意味着中国政府在这场博弈中处于完全被动地位。最近，中国的歌礼生物（Ascletis Pharmaceuticals）宣布计划开展丙肝特效药danoprevir (ASC08) 和ASC16 (PPI-668)的临床三期研究，其中danoprevir来自于罗氏，该药物已经于2013年失去专利保护，ASC16则获得了Presidio Pharmaceuticals的授权。显而易见，如果吉利德公司迟迟无法获得中国市场的入场券，那么最后等待他们的或许是最后的残羹冷炙。

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(3)

多肽药开发阔步前行

目前超过7000种天然存在的多肽已被确定，并且这些多肽在人体生理学方面发挥着关键角色，包括激素、神经递质、生长因子、离子通道配体，或抗感染作用。

　　在过去的十年中，多肽已在医药和生物技术领域获得了广泛应用，治疗性多肽的研究目前也正经历一场商业化的复兴。

应用不止于GLP-1

　　从癌症到糖尿病，又扩展到孤儿药，甚至传染病和炎症领域；有别于传统注射给药的替代给药方式，进一步拓展多肽药空间

　　在治疗性多肽药物中，不乏“重磅炸弹”。比如，雅培用于治疗前列腺癌症的多肽药物醋酸亮丙瑞林，2011年全球销售额超过23亿美元；赛诺菲的来得时（介于多肽药物和小分子生物药之间）2013年销售额达到79亿美元。目前，FDA批准上市的多肽药物超过60只，这一趋势有望显著增长；还有大约140只多肽类药物处于临床试验阶段，超过500只处于临床前研究阶段。

　　在价值方面，据预测，全球多肽药物市场会从2011年的141亿美元增加至2018年的大约254亿美元。其中，创新型多肽药物市场将从2011年的86亿美元增加至2018年的大约170亿美元。

　　最近的一个创新型多肽药物的例子是治疗2型糖尿病（T2DM）的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂，最突出的是Victoza（liraglutide，利拉鲁肽），已达到重磅炸弹级销售水平。礼来一周1次皮下注射剂Trulicity（dulaglutide）也于去年在欧美同时获得批准。

　　目前治疗用途的多肽药物主要针对的疾病领域是代谢性疾病和肿瘤学，前者主要是由于肥胖和2型糖尿病流行病学增长，后者由于死亡率上升需要化疗的更换及癌症支持治疗。在北美地区，肽疗法在糖尿病和肥胖症领域的应用占据着最大的市场份额，预计未来亚洲市场将会迎来高速增长。

　　此外，多肽药物也已扩展到孤儿药。比如：已经获得FDA批准上市包括GLP-2受体激动剂teduglutide，用于治疗短肠综合征；生长抑素受体激动剂pasireotide，用于治疗库欣综合征。目前的趋势还指向传染病和炎症领域，有几种多肽正在这些疾病领域进行临床试验。

　　目前，大约75％的肽类药物通过注射剂途径给药。然而，随着技术发展，其他给药形式正日益受到关注，包括口服、鼻内和经皮递送的途径。一个替代给药途径的例子是通过金纳米粒子（Midatech）和PharmFilm舌溶膜剂技术（Monosol Rx）进行经口腔递送，Midasol Therapeutics公司目前正在利用胰岛素糖基化纳米金粒子临床开发经口腔递送系统。另一个例子是ActoGeniX公司的TopAct技术平台，可口服递送多肽使其直接在胃肠道中表达。

　　替代给药形式也使得多肽治疗剂更多地应用于其它疾病领域。比如炎症，多肽的局部给药可以是高度有效的新治疗方法。另外，肽通常是优良的生物标志物，因此也可用于诊断目的；多肽还被发现可作为疫苗应用。

                               
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新型肽技术

　　多功能肽在代谢领域（特别是GLP-1激动剂）获得大发展；细胞穿透肽技术具有良好的靶向性，但面临生物利用损耗方面的挑战

　　天然存在的多肽中，有一些是代表性极好的治疗剂。在代谢领域，例如肠道，微生物含有丰富的多样化细菌，可识别从蛋白质片段、降解产物或信号分子产生的新肽。我们深信，微生物研究的不断深入，将为代谢性疾病多肽疗法带来丰富的机会。

　　然而，对于创新多肽药物研发，化学家必须超越传统的肽技术。其中，代表多种药理活性的多功能肽就是该领域的一个新兴技术，如双倍甚至三倍激动作用。这种方法需要基于基因组信息的研究。显而易见的是，敲除动物中，只有一个单一的基因被敲除，往往没有明显的表型。此外，尽管G蛋白耦连受体（GPCR）领域已成功识别几个选择性激动剂和拮抗剂进入临床开发中，然而只有少数的对应配体最终获得药物批准。不过，药物开发提供了生物系统和多靶点方案。另一个方面，多聚药理学方法针对患者群体实施更加个性化治疗也有了可能性。

　　当前开发中的多功能肽包括抗菌肽候选药物，具有额外的生物学功能，如免疫刺激和伤口愈合。

　　多功能肽在GLP-1激动剂领域得到了更好地展现。该领域有几个产品已经获得批准上市并且取得了巨大的商业成功，包括Byetta（艾塞那肽）、Bydureon（艾塞那肽长效剂）、Victoza（利拉鲁肽）、Lyxumia（利西拉肽），以及最近的Tanzeum（阿必鲁肽）。纵观临床和临床前的新药研发管线，显而易见的是，几家公司都集中在GLP-1双重甚至三重激动剂开发，用于2型糖尿病和/或肥胖（表1）更加多样化和个性化的治疗。

　　除了多功能肽，还有一个焦点是改善患者的方便性和依从性，因此，针对较少频率给药，或GLP口服给药的尝试，亦在开展临床开发。

　　其它具有GLP-1激动作用的肽化合物或分子包括：胰高血糖素（GCG）、葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）、肠促胰酶肽B（CCKB）和胰高血糖素样肽2（GLP-2）。

　　临床上最晚期的多功能肽是GLP-1-GIP和GLP-1-GCG双重激动剂，其目前正在对超重和糖尿病患者进行临床概念证明研究中。GLP-1-GCG双重激动剂（其中一些由天然双作用肠肽泌酸调节素进行调节）预计将比GLP-1激动剂对超重伴糖尿病患者提供更大的体重减轻作用。另一个例子是GLP-1-CCKB双激动剂，其中，预计CCKB激动作用加GLP-1作用以增强胰腺β细胞的功能，而这又可能最小化或防止2型糖尿病进展。这些创新增加了GLP-1的既定效果，且第二活性可能增加更多的功效，因而适用于个性化医疗解决方案。

　　最近几年，随着技术方面的发展，膜的渗透性元件植入物已经出现，包括“细胞穿透肽”，如穿膜或转录反式激活物（TAT）序列，使其有可能一定程度上到达肽的细胞内靶点。细胞穿透肽的一个挑战是，通过口服的生物利用肽，通常只有一小部分达到靶点，效力损失很大。另一个重要的方面是细胞穿透肽开发时，还要考虑分子性质是否类似于那些小分子，包括低特异性，由于分布容积的增加可能会引起更大的安全隐患。

　　值得一提的是，多肽与小分子、寡核糖核苷酸或抗体形成共轭物作为全新的手段，开发创新型多肽治疗药物，具有改善功效和安全性作用。例如，在肿瘤学领域，这种方法已经获得了业内的兴趣，超过20只多肽偶联物在临床试验中。

结语

　　近年来，多肽作为治疗药物已越来越受到关注。超过60只多肽药物已经获得批准上市，并使患者受益，同时还有几百个新的治疗肽处于临床前和临床开发中。这是多肽药物开发成功的关键保障。

　　多肽药物未来的发展，将继续建立在天然肽的优势上，与传统设计合理应用，改善其弱点，如化学和物理性能。新型肽技术，包括多功能肽、细胞穿透肽和多肽药物共轭物，将有助于扩大肽的适用性治疗。考虑到所有上述因素，我们深信，肽作为未来治疗疗法，在未得到满足的医疗需求方面拥有巨大的潜力。

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*(4)

抗心衰药国内市场分析

7月，美国FDA批准了诺华的慢性心衰药物Entresto(sacubitril/valsartan)上市。该药是过去25年心衰治疗领域的重大突破，有望成功动摇过去10年未被修改的心衰治疗整体框架。

　　心衰是各种心脏疾病的严重和终末阶段。抗心衰药物具有跨学科的特点，这类药物同时具有抗高血压、抗心肌梗塞和抗急性心绞痛及利尿的作用，抗心衰药是一个极具潜力及需要深耕细作的市场。

总体市场
治疗模式变迁

　　20世纪70年代以前，对于慢性心衰的治疗主要是强心、利尿、限盐和休息，改善血流动力学异常，总体上不能降低心衰再住院率、病死率及改善预后。随着学术的进步，20世纪70年代开始应用血管扩张药，但仍不能降低病死率及改善预后。20世纪80年代开始应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，确立了心衰治疗的新里程碑，肯定了以ACEI+利尿药+(或不加)洋地黄制剂作为心衰的基本治疗方案。循征医学证实此法可降低总病死率并改善临床症状。

　　20世纪90年代，多中心研究肯定了比索洛尔、美托洛尔及卡维地洛对心衰治疗的有益作用，确立了β受体阻断药在治疗慢性收缩性心衰中的地位，可使总病死率降低，并改善症状及提高生活质量。近20年来，心衰治疗已经发生了根本性转变，从改善血流动力学观点进展到生物学调整，从短期的药理学措施改善症状转变为长期、修复性的策略。

　　研究证实，血管紧张素转化酶抑制剂和β受体阻滞剂可以改善心功能，减少病死率、病残率、住院率，改善远期预后。但上述两种药物常有咳嗽、乏力、性功能减退等副作用。近年发现血管紧张素受体拮抗剂(ARB)也具有改善心衰病人预后的作用，缬沙坦在充血性心力衰竭的治疗中取得了良好效果。

　　2014年2月，《中国心衰诊断和治疗指南2014》(简称新指南)发布。新指南在国内医学界引起高度关注，进一步体现了心衰治疗的新理念。

增势平稳

　　心力衰竭的早期症状并不典型，与许多肺部疾病类似，很难被诊断出来。研究数据显示，全球成年人中慢性心力衰竭发病率为3%，80岁以上发病率高达10%，随着冠心病、高血压等疾病发病率逐年上升，心力衰竭成为我国不容忽视的医疗问题。过去40年里，由于心衰导致死亡率增加了6倍。约60%的患者会在确诊5年内死亡；5年存活率与恶性肿瘤相仿。

　　最新研究表明，糖尿病与心衰之间相互关联。与无糖尿病人群对比分析显示，男性糖尿病患者的心衰风险增加2倍，女性糖尿病患者的心衰风险增加5倍。年轻男性糖尿病患者的心衰风险增加4倍，而年轻女性糖尿病患者的心衰风险增加8倍。美国健康维护组织(HMO)的研究表明，糖尿病患者的心衰发生率以每年3.3%的速度增加。

　　随着我国人民生活水平提高、饮食结构改变、人口老龄化趋势加快以及心血管疾病发病的年轻化，心血管疾病问题将日益突出。数据显示：我国心血管病患者人数至少2.3亿，其中心力衰竭患者为420万，约占全球心衰患者的18.67%。目前，对于终末期心衰患者的治疗主要通过心脏移植来实现，但心脏移植存在供体少、排异反应大、费用高的特点。随着对心衰病人介入手段的不断完善和干细胞修复心脏技术的推进，让人类看到了曙光。而目前药物治疗仍是重要手段，标准治疗药物市场主要品种为强心剂、利尿剂和血管紧张素转化酶抑制剂。

　　据米内网数据，2014年国内样本医院心衰化药市场规模为33.69亿元，比上一年增长了2.29%。分析表明，2008～2010年，抗心衰药物总体市场快速攀升，而近两年已进入平缓增长阶段，但今后五年间抗心衰药总体市场绝对值仍然呈持续增长态势。

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Ⅲ期临床试验失败七大理由　50％晚期阶段临床试验的失败是由于疗效和/或安全性的原因，具体而言分为以下6个方面。　　
1、基础科学
包括人体疗效误导性动物模型，了解目标疾病的生物学不足，药物无效和转化医学失败。　　
2 、临床研究设计
主要包括：Ⅲ期患者的清晰度改变；观察指标不敏感；Ⅱ期替代终点不是由Ⅲ期的结果终点证实；选择的研究设计难以证明效力；样本量不足。　　
3、剂量选择
包括在Ⅱ期阶段剂量探索不足，Ⅲ期适当剂量的不确定性，以及由于不良治疗指数的次优剂量。　　
4 、数据收集与分析
包括Ⅱ期阶段积极疗效不能被复制，变化性和治疗差异过于乐观的假设，缺失数据或失访偏倚，评价者偏见，测量方法失误，以及错误的统计测试或其他统计错误的问题。　　
5、操作执行
这种失败是有关数据完整性问题或GCP违规行为，研究对象招募不符合规定，以及数据缺失或无意揭盲。　　
6、无病理生理益处，或标准治疗相比有效性不足。　　
7 、没有严格审查。

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