2015年10月4日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

【行业信息】
他们为什么总能发现新的临床适应症？（4）

作者：李林 / 编辑：春雪

除了“尊重事实，坚持严谨的、艰苦的科学研究”的态度以外，他们为什么总能发现新的临床适应症的一个重要原因是，从20世纪末以来，西方医学界有一个重大的认识论转变，即越来越关注在现实医疗环境、现实生活条件下观察和认识疾病的自然转归，观察和认识已上市药品和医疗器械的效益和安全性。许多新的临床适应症扩展都是“在实效研究进而发展为真实世界研究这一新的临床研究理念”（桑国卫院士语）的指导下完成的。

在我看来，这是西方医学界在哲学意义上的一次重大认识转变。这种转变首先在于一种自我的“否定”——药品和医疗器械的上市前临床试验存在着不容忽视的局限性。“设立严格的对照，把众多因素加以控制，使成高度化的‘单一’、‘纯粹’、‘线性’，从而达到‘科学’的比对”（樊代明院士语），是在理想或受控制的医疗条件下，在有限的同质人群中获取药品和医疗器械有效性、安全性信息。但这种理想的试验环境与现实医疗环境相去甚远，所获有关产品有效性、安全性的信息不能充分回答在现实医疗环境医患双方所面临的各类复杂问题。正是源于国际医学界对药品和医疗器械上市前临床试验设计固有局限性的认识，增加了他们对获取药品和医疗器械在现实医疗条件的实际效益和安全性信息的紧迫关注和广泛认同。

药品和医疗器械的随机、双盲、对照的临床试验（Randomized Controlled Trial RCT）是一个国家药品监管部门批准药品和医疗器械生产上市必不可少的基本依据，也被公认是证据级别最高的临床试验。其理念和方法从上世纪末导入中国的中药领域后，用了二、三十年的时间，从某种意义上讲已经成为中药“现代化”、“科学化”的圭臬，（读guī niè）[注]。殊不知，始于神农尝百草的中药，存世几千年靠的是一种被认为“不科学”、但取自大自然、用于真人活体的“经验总结”。值得我们思考的是，当我们采用西药RCT的研究方法去求证祖先那些不是用小老鼠验证的药物时，西方医学界却开始掉头回归自然。一种被称为“真实世界研究（real world study,RWT）”的全新方法，“将广泛临床实践中自然发生、自然生成、自然形成的自然现象和真实结果加以记录，然后据此进行总结和分析，去粗取精、去伪存真、由此及彼、由表及里”（樊代明院士语），为医药工作者、医药管理者、医疗保险机构及患者提供着医疗决策的依据。

中药总想着追赶，也总在追赶，但我们给中药穿上“西服”时，左看右看，就是不顺眼。当西药开始掉头回归自然时，我们蓦然回首发现，那“灯火阑珊处”，不正是中药起源“顺其自然而究其所以然”（樊代明院士语）的哲学思辨吗？

[注] 土圭和水臬。古代测日影、正四时和测度土地的仪器。也比喻标准、准则和法度；可以据此作出决定或判断的根据。



不良反应的那些事儿

导读：不良事件的管理是大样本多中心临床试验质量控制的重点。由于参加中心多，研究者对不良事件的解释参差不齐，给不良事件的管理带来一定难度。不良事件的管理是大样本临床试验质量控制的重要组成部分，直接影响到试验的科学性和可信度。以下就临床试验中不良事件的管理做初步探讨…

1不良事件（Adverse Event，AE）的概念

1.1 AE的含义

不良事件是指“病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系”。结合“人用药品注册技术规定国际协调会议－药品临床试验管理规范（InternationalConferenceon Harmonization- Good Clinical Practice, ICH-GCP）”对AE的界定“unfavorableand unintended/untoward”可以认为，定义AE有三个关键点。

其一，AE是不良的医学事件，也就是需要判定为“不良的”，而且是“医学事件”。

举例1：某治疗女性盆腔炎的药物临床试验中，试验过程中受试者检查妊娠成功了，此事件是否为AE？

分析：女性盆腔炎可以影响女性妊娠导致不孕。试验过程中受试者妊娠成功，可能是试验药物改善了盆腔的炎症状况，从而致受孕成功。对该受试者家庭来讲，也是一件“喜事”。那么这件“喜事”是临床试验中的AE吗？

答案是肯定的。因为对其胎儿来讲，试验药物对其影响是未知的和“不良的”，所以这是一起不良事件。严格来讲，所有在临床试验中受孕的事件，包括男性受试者的配偶受孕成功，都属于AE。参加临床试验的女性在试验过程中开始哺乳，也属于AE，需要跟踪受试者及其幼儿的状况直至确认无碍。

举例2：在试验过程中，受试者与他人发生争执打架是否为AE？在打架的过程中受试者腿部骨折，是否为AE？

分析：根据AE的定义，AE必须是医学事件，而打架本身不属于医学事件，但是如果受试者被打断了腿，骨折则属于不良的医学事件，就是AE。进一步讲，受试者在临床试验过程中任何不良的、与临床研究不相关的医学事件都属于AE的范畴，包括车祸、外伤、溺水、电击等。

其二，AE一定发生在临床试验开始后。那么临床试验开始的标志是什么呢？筛选期的受试者发生了不良的医学事件是AE吗？

按照《赫尔辛基宣言（1996）》和ICH GCP的伦理学要求，目前所有的临床试验，在募集受试者时，包括进入筛选期前都必须由研究者对受试者进行知情同意（Inform Consent, IC）并签署知情同意书（Inform ConsentForm, ICF）。所以，一般认为ICF的签署为试验的开始，因此可以认为，签署ICF后发生的不良的医学事件均为AE。

第三，AE不一定与试验药物有关系。即AE与药物的不良反应（Adverse Reaction, AR）在概念上是有区别的。

临床试验中若出现症状加重、病情恶化、新症状、新体征、新疾病和实验室异常的情况，都可归属于AE的范畴。但人体自然的生理状态不属于AE，比如婴儿长牙、妇女月经来临等。大样本临床试验的单病例观察周期往往较长，如芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验（MISPS-TCM），观察周期长达18个月，试验过程中受试者难免所发生的诸如感冒、咳嗽、腹泻等常见病，这些疾病对于试验都是AE，应该如实追踪记录。

1.2 AE的分类：

按发生AE严重程度，可将AE分为严重不良事件、重要不良事件和非期望不良事件。严重不良事件（Serious Adverse Event, SAE）。“药物临床试验质量管理规范（GoodClinical Practice, GCP）”规定SAE是指“临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件”。

其次是重要不良事件（Significant Adverse Event）即在用药过程中发生的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常，并且这些不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常必须采取针对性的医疗措施才能恢复正常。

此二者与一般不良事件的关系是重要不良事件和SAE全属于不良事件，SAE最为严重，除SAE外其它需要采取针对治疗的不良事件全属于重要不良事件。重要不良事件强调的是采取医疗措施（如停药、退出、调整剂量和对症治疗）。比如在某心血管药物的临床试验中，某一受试者服药后出现呕吐的症状，若此症状可自行缓解，则此属于AE；若需停药、并于门诊治疗，则属重要不良事件；假设呕吐不能自已，诊断为返流性食道炎等，病人住院治疗，则属于SAE。

非期望的不良事件（Unexpected Adverse Event）指所发生的AE，在其前所有同类药物的临床试验中均未曾报道，即首次被发现的不良事件。若非期望的不良事件多次发生，很可能是非预期药物不良反应（Unexpected Adverse the Reaction，UADR）。UADR是性质或严重程度与相应的试验药品资料不一致的药品不良反应。动物试验和临床试验有很大的不同，很多临床前研究无法预见的医学事件会在临床试验中出现。当多个受试者出现相同的AE，而在目前的研究者手册或研究方案中没有提到其性质、严重程度、频度与试验药品有关，那么研究者应尽快报告该AE。反复在不同的受试者身上出现相同的AE，对评价新药的安全性是非常重要的。一个偶发的AE，研究者可能认为与试验药品无明显关系，当多个受试者出现或多个试验单位报告这一AE时就有可能成为事实上与试验药品有关的证据。

2不良事件的收集

2.1 收集AE的一般方法

收集不良事件的方法有很多，如病人主诉获取、预先制定标准化问卷、症状检查表、医生开放式的提问、患者日记卡、研究者的记录、体格检查、化验室异常值的发现等。要提醒研究者注意的是，在填写AE报告表时，要尽量填写医学诊断，不要罗列症状。若无法确诊病名，尽量填写一个症状表。根据体格检查和实验室指标而收集不良事件，常常需要与试验方案规定的基线相比较。若数据变化在方案规定的基线范围内，则不是不良事件；若数据变化（包括上升和下降）显著，即为不良事件，需要规范记录；若变化幅度较大，由于采取了一定的医疗措施，则需要在记录不良事件的同时，记录采取医疗措施的开始和终止时间，若有治疗药物，还需填写临床试验伴随药物表。

若体格检查和实验室数值疗前、疗后均正常，则没有发生此类不良事件；疗前异常而疗后正常，则根据研究需要，分析疗后正常的原因，而不属不良事件；属于但若疗前正常而疗后异常，并且异常明显，则属不良事件；而疗前、疗后均异常者，则需根据医生经验、行业标准判断是否有临床意义。对指标异常者，需要进行2周1次的复查，直至该指标恢复正常或试验结束，或者出现方案规定的终点事件。

2.2 从合并用药中追溯不良事件

研究周期较长的大规模临床试验合并用药往往较复杂，新的协同用药和更换药物的出现，往往预示着AE的发生。比如在某次随访中，病人告诉医生近一个观察期中合并使用了“阿莫西林”。医生在做合并用药信息记录的时候，一定要追问病人服用“阿莫西林”的原因，因为病人可能发生了“上呼吸道感染”的不良事件。


3判断不良事件是否属于药物的不良反应

临床试验中的不良反应，是与用药关系不能排除的AE。

3.1 判断AE是否与药物有关系，可以从以下6点考虑：

① 与用药是否有先后关系？

② 是否现可由此药物所含成分推理出所出现的症状、体征？

③ 是否有国内外文献已经报道？

④ 能否用其它原因解释？

⑤ 去应激反应结果。即先停药，看症状/体征是否改变？

⑥ 再应激反应结果。即停药后若症状/体征减轻，可再服药看症状/体征可否重复。

3.2 不良反应的评定标准（包括症状、体征、试验指标）如下：

① 不良事件出现的时间与用药时间吻合。

② 不良事件与该药的已知不良反应有关。

③ 不良事件可以用其它原因解释。

④ 不良事件在停药后消失。

⑤ 不良事件在再次给药后再现。

3.3 AE与试验药物关系的判断标准如下：

肯定

同时符合评定标准1、4、5，不符合标准3

很可能

同时符合评定标准1、2、4，不符合标准3

可能

同时符合评定标准1、2，或同时符合标准1、4

可疑

符合评定标准1

不可能

符合评定标准3


4不良事件的记录、随访和汇报

4.1记录

AE记录的内容包括AE发生的起止时间、频次、症状/体征、程度的描述，以及是否采取了相应措施。采取的措施包括对原使用药物是否调整剂量/停用，采取了哪些医疗措施？AE的结局是什么？

有关AE的医学文件均应记录在原始文件中，包括实验室检查的通知单（如：X线检查、心电图等）和检查结果报告单。如受试者因为试验结束或受试者出院等而无法继续接受研究者的治疗，研究者应将受试者的病例摘要（包括治疗安排和AE是否需要继续随访的说明等）交给负责继续治疗的医生。这些信息也要求记录在原始文件中。

需要注意的是，无论是否为SAE，研究者均应认真对待，确保所有发生AE的受试者均得到了应有的医疗保护。对AE采取的措施主要包括：未采取措施；调整试验用药剂量/暂时中断研究；由AE发生永久性停用试验用药物；服用伴随药物；采用非药物治疗；住院/延长住院时间。

4.2随访

每次随访时，研究者应询问受试者并记录从上次随访以来所发生的任何AE，询问和记录受试者已报告的AE的变化（例如AE是否消退、若仍存在其严重程度和发生频度等情况），同时判断所发生的AE是否与试验药物有关。

AE随访到何时为止呢？一般认为是到试验结束为止；若试验方案有规定，则以方案规定的结束点为止。若是实验室指标异常，则需每2周随访1次，直至正常。需要注意的是，不管方案有无要求，研究者有责任对不良事件进行治疗或监视，跟踪直至有最终结局。

4.3 报告

大规模临床试验若持续时间较长，普通AE要求每季度向项目管理委员会汇报一次。

SAE的汇报，根据GCP规定若发生SAE，研究者除了立即对受试者采取适当治疗措施的同时，还要求在24小时内向药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会报告，并在报告上签名及注明日期。

大规模临床试验的SAE要求研究者24小时向项目组、药品监督管理部门、卫生行政部门和伦理委员会汇报。项目组在接到SAE的报告后还需要立即向参加试验的所有中心通报，以使其他研究者提高警惕。

在原始资料中应记录何时、以何种方式（如电话、传真或书面）、向谁报告了SAE。

4.4 统计分析

在临床试验结束时，所有AE，无论是否判定为药物的不良反应，均要求作为安全性评价的重要内容而纳入统计分析。

5监查员的重要作用

5.1 协助制订不良事件管理的标准操作规程（Standard Operating Procedure ,SOP）

要保证大样本多中心临床试验的质量可控，制订试验各步骤的标准操作规程的必须的。在试验未正式入组前，要求参加大规模临床试验的监查员对AE的管理了然于心。

5.2 对各参加医院的研究者进行现场培训和现场管理

要求监查员在各中心启动入组前，对所有参加临床试验的研究者集中培训，使每位研究者都熟悉AE管理的SOP，确保对AE不遗漏、不忽视，在试验过程中科学、准确、标准化地处理每一个AE。除此之外还要求监查员对各参加医院及时监查，监查时要抽出专门时间处理AE，对发现操作有误的地方，对所涉及的研究者进行现场培训和管理。

摘自：成都CRA联盟


仿制药质量一致性评价：从“只求所有”到“质量同求”
2015-10-03 白毅 中国医药报

日前，在国务院发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中，提出改革的主要目标之一是“提高仿制药质量。加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价”。业内专家在接受记者采访时表示，仿制药质量一致性评价工作对于提高我国仿制药的整体水平，推动制剂产业发展具有重要意义，迫切需要深入推进。
临床疗效有别
首都医科大学北京天坛医院药剂科赵志刚教授介绍说，从药物研发的角度，可以将市场上的药物简单分为原研药与仿制药。原研药是指原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市，需要花费15年左右的研发时间和数亿美元；而仿制药是指与原研药具有相同的活性成分、剂量组成、给药途径、作用以及适应证，可以在形状、释放机制、赋形剂（非活性成分）、包装和有效期等方面有所不同的仿制品。
“一直以来老百姓有个观点，同样的降糖药二甲双胍缓释片，进口的比国产的有效，合资企业的比国内企业的有效；同样的抗菌药头孢曲松，国产的产品比进口‘罗氏芬’效果差。很多患者宁愿多花一点钱选择进口药而不使用国产药。”上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授说，“这就是客观存在的药品有效性问题。”而仿制药质量一致性评价的最终目标，就是要达到和原研药的质量一致、临床可替代。
有人认为，药物成分相同，含量相同，那吃下去效果也一定相同，但事实并非如此。上海市食品药品检验所谢沐风副主任药师解释说，“吃药不是吃含量，而是吃生物利用度，即药物在体内被吸收的速度和程度。”药物的吸收主要在消化道，而消化道中有两个最为关键的因素对药物吸收产生影响，一个是环境（用pH值表达），另一个是蠕动强度（随年龄的增长而减弱）。一个高品质的药品（如原研药），患有该疾病的任何人群(无论性别、年龄、体质、体内环境)服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。而一个低品质的药品（如某些仿制药），可能只会对患病的某一部分人群（如体内环境正常者）有效，而对另一部分人群（如胃酸缺乏者、年老体弱者）则疗效甚微，即有效性低。
赵志刚也认为，造成这种现象的主要原因就是低品质的药品“适应性比较差”。如果低品质的仿制药不能保证在多种pH值和胃肠功能条件下释放和溶出与原研药相似的话，则口服后的吸收和生物利用度就会产生较大的差异，临床疗效必然不同。
质量差距堪忧
目前，我国是全球最大的仿制药市场。随着经济社会的发展、科技的进步，公众对用药的需求也从“只求所有”发展到了“质量同求”。然而，我国仿制药存在的一些潜在问题也逐步显现，提高仿制药的质量水平就成为亟待解决的问题。赵志刚指出，在我国的仿制药中，不乏质量优异者。但是，整体质量与国际先进水平还存在差距，相同品类的仿制药之间也是质量参差不齐。
“整体质量与国际先进水平还存在差距”这一看法在国家评价性抽验工作的“探索性研究”中已被证明。该结果显示，我国部分产品与原研药存在一定差距，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，而这两项指标是反映药品等效的重要指标。研究人员仅在体外实验中就已发现，仿制药制剂（难溶性药物口服固体制剂与缓控释制剂）的体外多条溶出曲线，与原研品皆一致的几乎没有，相当一部分品种多条溶出曲线相差甚远。“这意味着服药后根本没有达到有效的血药浓度，而药物讲究的就是有效的血药浓度和生物利用度。”谢沐风表示。
赵志刚也举例说，2009年国家评价性抽验结果显示，氢氯噻嗪片的国外原研品3个批号在4种溶出介质中达到一致的溶出曲线，呈现的是“完美制剂的完美表达”；而国内5家企业4条溶出曲线千差万别。可以想见，这样的仿制药在体内生物利用度与原研药的差距有多大，疗效是多么不同。
“这暴露出的是我国部分仿制药研发基础薄弱，现有的研发资料不足以支撑制定科学合理的国家标准。”陈桂良说，以我国已上市的部分口服制剂品种为例，注册标准中的溶出度、释放度检查方法较为混乱，同一品种、同一规格、同样的释药机理，可能有数十种标准，难以实现反映体内吸收和控制产品质量一致性的要求。
谢沐风对此表示赞同：在我国日前的评价体系中，固体制剂的溶出度实验仅采用一个介质、一个时间点、一个限度来控制，拟定的出发点大多是“为了让药品合格”。这与发达国家“通过拟定严格的溶出度质量标准，或者说拟定出能够真正反映药品内在优良品质的质量标准，来促使制药企业进行深入研究”的理念有差别，导致我国已上市的部分仿制药质量所谓的“合格”，相当一部分属“安全、无效”和“安全、不太有效”。
带动制剂进步
在影响仿制药质量和临床疗效的多种因素中，制剂学的因素被认为是关键之一。专家表示，仿制药的质量水平体现了一个国家的制剂水平。仿制药与原研药的质量一致，深层次要求的是制剂水平的提升。从这个角度来说，有效地开展仿制药质量一致性评价，必将促进我国工业药剂学的进步。
赵志刚表示，从制剂的因素来说，药物晶型、旋光异构体、成盐情况、有关物质、辅料、制备工艺、制药设备等均会影响仿制药的质量，最终影响临床疗效。具体来看，固体药物由于结晶条件的不同而形成多晶型的现象很普遍，不同晶型药物的理化性质有很大差异，特别是影响药物的稳定性、溶解度、溶出速度、吸收与生物利用度等。大部分旋光异构体药物的药理作用特性相似，但反应强度有明显差别，旋光异构体的代谢也有区别，从而影响药物的体内过程、作用时间和强度，比如我们知道造成“海豹儿”的反应停是其左旋异构体，右旋异构体才是良好的镇静剂。
药物的成盐情况同样会显著影响药物的溶解和吸收，势必导致药物的生物利用度与疗效有异。有关物质主要为工艺杂质，包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等，它们也会降低药物的疗效并影响其稳定性，有的甚至对人体健康有害或产生其他副作用。
采访中，专家们表示，制约仿制药质量提高的瓶颈，在于有难度的制剂。北京大学医学部药学院张强教授认为，制剂的质量对临床疗效起关键作用。开展仿制药质量一致性评价工作，最重要的意义是提升质量意识，在固体制剂开发中严格把质量关，想方设法提高制剂的技术水平。谢沐风强调：特别是对于5大类制剂——难溶性药物制剂、缓控释制剂、肠溶制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂，皆须精湛的制剂工艺与科学的处方研究才能在各类人群体内具有良好的生物利用度，使其与国外原研产品“一致”确实有差距，要仿得“形神兼备”并非易事！
赵志刚补充说，部分仿制的注射用粉末剂型的药物与原研药也存在差距。如罗氏公司的罗氏芬就是一个高科技的产品，国内的仿制品种几乎达不到原研药的质量标准。
实际上，“好多企业为了快点申报，根本没有认真细致地进行制剂的工艺研究和工艺验证”已不是行业的秘密。不少制剂基本仿的只是标准，而不是内在的质量。《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》中明确要求，对仿制药需要遵循“仿品种而不是仿标准原则”。
谢沐风强调，由制剂水平造成的质量差异提醒我们提升制剂水平迫在眉睫，包括在处方筛选、工艺深化等方面都要再上层楼。特别是我国工业药剂学与国外差距较大，开展仿制药质量一致性评价工作将有助于夯实我国工业药剂学的薄弱基础。
当然，陈桂良表示，造成我国制药业产业化水平低，严重阻碍药品质量提高的原因一是支持产业化的设备、辅料、技术落后，比如我国药用辅料品种的缺乏、数量的缺少以及质量的缺陷。二是技术的产研脱节。也就是说，即使研究基础扎实，而无法放大到生产水平，药品质量也很难提高。
网友在“丁香园”这样发贴称：“制剂要求和原研药质量一致，确实任重道远。原料药做到一致，问题不大。关键是有了高质量的原料药，能不能做出高质量的制剂就很难说了，这涉及到配方设计，更关键的是我们的辅料水平还是和国外有差距。”
谢沐风呼吁，民族医药产业的振兴，绝不仅仅涉及原料、制剂或者设备、辅料等某一环节，而是一个整体。而通过促进制剂进步，有助于进一步拉动整个产业链，如原料、辅料、人员、设备等水平的提升。
文/中国医药报记者 白毅


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