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【新药信息】
绿叶首个“中国新药“的成功可以复制
绿叶制药集团10月7日宣布，美国FDA已经同意接受其利培酮（Risperidone）微球缓释注射剂LY03004通过505 (b) (2)途径申报，除了已经完成的关键1期临床试验之外，不再需要进一步的人体临床研究。预计绿叶集团短期内将向FDA递交NDA，这标志着绿叶，同时也是中国首个新药不久将登陆美国市场。虽然之前中国有多家企业成功在美国申报仿制药（ANDA），但这是FDA首次向中国药企敞开新药申请（NDA）的大门。利培酮是多巴胺D2拮抗剂，属于第二代的精神分裂症药物。利培酮最初由强生旗下的杨森开发，在2004年6月失去市场独占期（专利2003年12月到期）之后有多家仿制药上市，其中强生的长效微球缓释注射剂Risperdal Consta是市场的主力。2014年Risperdal Consta的全球销售额是11.9亿美元。
自1984年美国国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment）以来，美国的新药申报可以采纳三种途径：（一）505(b)(1)途径要求申请包含完整的安全性和有效性研究数据、（二）505(b)(2)可以包含完整的安全和有效性报告，但至少有部分信息来源于非申请者开展的公开研究结果（比如发表文献），（三）505(b)(j)的申报内容包括和已上市参比药物有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签、剂量和适应症等。前二者称为新药申请（NDA），后者叫简略新药申请（ANDA）。简单地说，505(b)(2)申报途径是任何超出仿制药ANDA范围但又达不到创新药505(b)(1) NDA标准的一类申报，这也是美国特有的一种注册途经。表1列出505(b)(1)和505(b)(2)的新药申报，相比仿制药ANDA的区别、优势、以及挑战。
表1、绿叶集团LY03004和美国FDA三种申报类型的比较 | | | | | | | | | | | | 是（主要包括前药、消旋体、对映体、不同的盐、复合物等），但绝大多数不是
| | | | | | | | | | | | | | | | | 肌肉注射，和原研的口服制剂不同但和Risperdal Consta相同
| | | | | | | | | | | | 是（5年NCE、3年新产品、7年罕见病、6年儿童药）
| | | | | | | 首个临床试验在2014年1月开始，预计在2017年上市
| | | | | | | | | | | | | | | | | | |
由表1可见，505(b)(2)申报渠道虽然也适用于新化学分子（NCE）创新药的申报，但一般情况下创新药的申报要通过505(b)(1)途径，而绝大部分的505(b)(2)申报是那些已经上市且失去市场独占期的药物，产品包括新适应症、已批准活性成分的新组合、新制剂、剂型、规格、给药途径或给药方案的变化等，极少情况下也包括NCE，但主要是前药、消旋体、对映体、不同的盐、复合物等。总之是那些有效活性成分和之前上市药物有可比性的药物申报。 505(b)(2)申报途径有许多优势：首先，505(b)(2)的一些疗效和安全性数据可以来源于FDA已批准药物或者已发表的文献，这样省去或减少了与参比药物对比的临床实验，明显降低开发成本和时间。其次，505(b)(2)申请一经批准可获得一定时间的市场独占期，比如新产品通常是3年，如果是NCE市场独占期还可以延长到5年，如果是罕见病或儿童用药还可以分别延长至7年和6年，不仅时间上远远多于ANDA的180天（首仿），还有定价和营销（无仿制药竞争）的优势，商业回报会明显提高。第三也是最重要的原因，505(b)(2)申请含有自主的知识产权，这不仅是仿制药厂家抢占市场的手段，也是原研药厂家延长市场独占期，狙击其它竞争者蚕食市场份额的绝招。比如以上Risperdal Consta就是强生和Alkermes合作开发的微球缓释注射剂，不仅扩大了产品线，同时也把一部分仿制药厂家排斥在外。到目前为止Risperdal Consta还没有仿制药上市。所以，505(b)(2)作为505(b)(1)申请与ANDA的中间途径已经越来越受到药厂的青睐，并且有逐年上升的趋势。比如在2002年通过505(b)(2)上市新药的个数为20个（相比58个505(b)(1) NDA），至2014年505(b)(2) NDA的数目增加到56个，已经超过505(b)(1)的NDA数目（38个）。 但是505(b)(2)申报途径和505(b)(1)相比也有一些不足，比如505(b)(2)和ANDA一样必须包含21CFR 314.50(j)所述的专利证明，这样申报可能也会因为专利问题被延误；505(b)(2)在很多时候也需要额外的实验和数据（尤其是临床前实验）支撑，而且505(b)(1)因为未满足的市场需求获得加速审批的机会更大，所以在审批时间上并没有多大优势（见表1）。 那么如何复制绿叶集团505(b)(2)申报的成功呢？
首先选择一个有市场拓展潜力的，失去（或在一定时间内将失去）市场独占期的药物和适应症。
绿叶的利培酮微球注射剂就是一个不错的选择。虽然Risperdal Consta的销售额在逐年减少，但整个精神分裂症市场在扩大，而且Risperdal Consta本身有硬伤，首次给药吸收推迟2周从而必须使用口服利培酮补充（精神病患者有较差的口服依从性）。其次，新型制剂（或给药系统）拥有自主的知识产权，且相比原研药有竞争优势。比如绿叶开发的高载药量、低突释微球缓释注射剂给药之后迅速达到稳态血药浓度，毋须再服用口服制剂，有效地提高了患者依从性。第三，建立精通美国药物研发、注册法规、申报程序以及注册文件的专业团队，制定完整、可行的研发、申报策略，尤其是和FDA的及时沟通最为重要。虽然我们刚刚讨论了FDA对中国制药可能会严格监管（见“耸人听闻？FDA或重拳出手中国制药”），但只要我们自己严格把好质量关，程序上一切符合FDA的要求，“早请示晚汇报”主动和FDA接洽，充分利用FDA现有一切可能带来优惠的法律法规，我们的申报就会事半功倍。 【行业信息】 新药开发单干户传奇！Hari Kumar实现5亿美元与罗氏成交 库马尔一人公司,多人顾问,风投追逐,罗氏买大单 5.8亿美元成交!
九十年代后期,在派拉蒙资本工作期间,曾经领略和实践过三人虚拟公司,如何做砒霜注射液(三氧化二砷)如何快速完成在美国的原料,制剂开发,再进入临床,在短短三年左右的时间,完成主要的临床试验.最终获得FDA的批准,并在获得孤儿药资格及关键临床数据的时候,果断卖给美国上市公司,从而为虚拟公司的成功退出,画上漂亮的终止符.
在当时看来,这样的公司运作和投资模式,简直是太让人惊讶而感到兴奋,尤其是公司卖掉,产品上市,实现资本化巨额收益时,这种成就感,真的是好,给垂危病人送上救命药,让中国的传统中药,焕然一新地走出国门,被西方主流医学界所接受,还赚了一大票.这不是二级市场的买进卖出,或许投资者没出多少力,我们是付出巨大努力,冒了很大风险的.结果很圆满.
不过15年后,有人做的更绝妙.一个人创办,一个雇员,好多个合作合同外包,居然实现了价值5亿美元与罗氏成交,首付1.05亿美元,后续里程碑支付,高达4.75亿美元.
这就是Hari Kumar,奇迹的创造者,他所创办的公司,Adheron Therapeutics Inc. 他在伯克利的家中办公,几乎没有硬件投入,只是依赖于家附近或其他地方的外包合作机构,一人单干,就取得了很了不起的研究进展,有望开发出一系列治疗风湿性关节炎,纤维化疾病,以及治疗克罗恩病和囊性纤维化的潜在新药.
这一系列成果被罗氏新设立的炎症及免疫治疗药物开发部门所看中.这一决定主要由罗氏药物研究与早期开发部门负责,该部门设立在瑞士总部把塞尔,是由John Reed,博士直接领导,罗氏美国,原基因泰克也有类似的部门gRED.
这一交易显示罗氏并不只与有规模的企业打交道,也愿意与有创新实力的小企业,甚至个人进行合作.任何有创新实力和前景看好的项目和企业,都有可能被罗氏或其他大药厂收购,或独家合作.
无奈使用虚拟模式 因此插上翅膀
库马尔,是美籍印度人,他创办自己的个体户药物开发公司签,曾在罗氏工作过15年. 他是很有创意的科学家和创业者,他创办的公司就在家中运行 单枪匹马,就完成了人源化单克隆抗体的第一阶段的安全性和耐受性的研究.
库马尔当然不是完全一人苦干蛮干才成就这一大单的,而是苦干加巧干,依赖了九个顾问合作团队或个人,以虚拟公司形式完成的.这些经验丰富的顾问,有好几位就在湾区.
库马尔,内心很强大,既不孤独,也不缺钱,在他身后,有五家非常专业的投资者为他提供资金,他们中不乏美国顶级生物科技的风险投资机构和大佬. 其中四家都是跨国药厂旗下的企业创投.
葛兰素,安进,医学免疫-阿斯利康,和博士顿的布里格姆与妇女医院,还有一家波士顿的HealthCare Ventures LLC 是惟一家传统意义上的独立VC机构. Brenner 和 David Lee 博士,他们曾经是布里格姆与妇女医院的资深研究员 ,现在的身份是罗氏炎症和免疫研发部门的负责人.专业的共同兴趣和沟通交流,对后来的交易,也许有很大促进和帮助.正是他们二位发现了库马尔和Adheron公司.
他们每周都有电话会议,库马尔自己都感到难以置信,这个虚拟公司,这个顾问团队,工作热情和效率会这么高。 随着公司获得一笔大单子,高达5亿多美元的合同金额和过亿的首付金.他确信无疑,虚拟公司的确可可以成就伟大的公司,做一番伟大的事业.
办公室的大小,员工的多少,并不重要,专业化的分工,开放式创新,社会化资源的整合,才是关键所在, 库马尔正是巧妙地抓住这一重点,巧妙地让耗资耗时巨大的新药研发项目和公司,能非常有效快速地成长.
这家生物技术公司的主要成果,是来自布莱根妇女医院和哈佛医学院，该研究机构的研究人员一直聚集在研究钙粘素-11在免疫过程中的作用。公司创始人Kumar和董事长Bob Baltera以前都是阿米拉制药的大佬及骨干，2011年施贵宝花了$4.75亿美元收购了阿米拉制药。随后, 库马尔单飞创办了Adheron公司,并得到投资者的追捧
库马尔最初也不怎么看好虚拟公司模式,但由于经济不清气和金融海啸等因素,让传统意义的租用办公实验室和招募全职人员的做法越来越行不通,资金也实在花不起.于是虚拟运行模式开发新药再度得以盛行. 库马尔,在运行管理他的虚拟公司时,所有外包合同顾问,并非只为他工作,他们几周,甚至几个月才面对面碰头一次.有一位顾问住在北卡.彼此之见讨论和协调,主要靠电话和邮件.
大牛顾问引路 湾区人脉丰富
顾问们有着各自背景，来自葛兰素,安进,阿斯利康,和波士顿的布里格姆与妇女医院,还有一家波士顿的HealthCare Ventures LLC。这 是唯一一家传统意义上的独立VC机构.
其中，Brenner 和 David Lee 博士,他们曾经是布里格姆与妇女医院的资深研究员 ,现在的身份是罗氏炎症和免疫研发部门的负责人.
专业的共同兴趣和沟通交流,对后来的交易也许有很大促进和帮助.正是他们二位发现了库马尔和Adheron公司.
库马尔曾在罗氏工作过15年,而后又在Amira Pharmaceuticals担任过首席商务官.他擅长做有挑战和创新的项目,他的人脉关系和运气,也帮助他走到今天这一步.罗氏所指派负责炎症和免疫治疗领域的对外合作伙伴负责人, 正好也是在湾区,
与罗氏对接的主要部门,主要是John Reed的团队,这位曾是Sanford-Burnham医学研究所的负责人,加入罗氏后负责领导公司早期药物研究, 他手下的200多人原先在曼哈顿.后来经过重组,东迁至博士顿.早期研发的一个重要领域,是在开发炎症和免疫方面的新药和治疗方法,.他十分看好库马尔的公司,于是就有了这么大的合作协议.
当然签约对库马尔而言是很大的机会,也是成功的标志.尽管后续的开发路还得往下走,也有很多不确定性.但至少库马尔成为医药圈内的神奇人物,如果未来运气仍然不错,库马尔,也许能为他的投资者和他本人,获得巨大的投资回报.
在这个开发方式常新的时代,只要你有创新的发明,有坚持不懈的努力,巧妙地整合资源,开发新药的成本和风险会明显降低.库马尔的成功,再度为我们显示,虚拟公司,有优企业家,+ IP + VC+ CRO,会有很好的发展前景,虽说不能保证人人成功,但即使失败,也会减少损失,趁早收兵, 继续Move On, 尝试新的创意和作实践摸索,
对于库马尔及其单人公司与罗氏合作的其他细节和未来发展,我们将在后续报道中,加以跟踪.希望双方的合作,能走得更远,创新的药物能早日走通上市注册之路,直接造福人类社会.
投资人点评：库马尔,作为印度裔美国人,能有今天这样的成就,有其偶然性,也有其必然性.从他的工作背景和职业发展上可以看出一些轨迹.
他是科学家出身,有免疫学博士,受过良好的博士后训练,.他在罗氏工作17年,做过研究,销售,最后做了商务开拓BD的主管.然后去了日本药厂Eisai Ltd做欧洲市场的销售,1999年他回到罗氏,他参与过若干项目的跨部门协调和管理.他在BD这一重要岗位,有非常丰富的经验,无论是作为大公司身份做,买家,还是以生物技术公司做过卖家 他都深知其奥秘和游戏规则.而且做得相当成功. 2011年他担任BD负责人的公司,以5.8亿美元的高价,卖给施贵宝,他也立下汗马功劳.
其实在Amira卖给施贵宝之后,买家并没有拿走所有的在研项目.Amira的创始团队和研发骨干,分别把这部分资产剥离后,又发起成立了若干家Startup新公司,库马尔也在其中担任董事或顾问.
当然雄心勃勃的库马尔,并没有满足于做配角,赚些小钱,小富即安,他和他的前老板,在VC的召唤下,接近60岁的他,再次创业,加入到由哈佛医学院教授Brenner 和 Lee 博士创办的 Adheron Therapeutics. 这回他的身份是CEO, 独自一人作为雇员和老板CEO的他,这回就想玩大的.
功夫不负有心人,只有二年左右的运作,公司就被眼光毒辣而挑剔的罗氏, 出高价收购.这真的让人佩服,这需要做出足够强的数据和拥有很深的底气.库马尔在其投资人和董事会的帮助下,做成了交易.
这里我们可以比较肯定地说,库马尔是被VC所相中的,他更像是投资机构的Venture Parnter,在关键时候,召之即来,来之能战.他的虚拟公司运作,几乎没有浪费时间的资金,效率如此高,这与他的自信,他的能力,他的人脉圈,以及正好碰上大药厂都开始关注免疫治疗和纤维化之类的肺部疾病,如果这一领域不够热,或者此前还没有太多的成功案例,罗氏也未必出大价钱,买下Adheron Therapeutics.
他与他前任老板的精诚合作,他做执行,他老板继续做董事长,这样的企业家合作与分工,是极其高效率的,值得我们学习借鉴.
当然,美国生物科技创业的生态圈,确实很完善而友好.成果转化非常讲究效率和接龙,最原初的创新成果主要来自学术界,教授作为科技创始人,无需负责运行管理,VC投资者帮助设立好公司,处理好IP, 找到好的管理者出任CEO和董事长,基本把公司未来的发展方向定了可行的计划.
最近生物科技股市有明显下滑,但这并不影响创新创业人才的施展和风险投资的投资节奏与热情.现在库马尔再度将公司卖掉,或许又会有新的公司再度涌现或创办,这样的创新生态圈,才是健康而稳健,库马尔这样的人物约有发挥空间.
一致性评价细则终于要落地了吗？ 上周末，广东省仿制药一致性评价工作企业座谈会和技术讲座在广州东方宾馆举行，参会的领导有国家局化司李茂忠副司长、广东省局陈德伟副局长和陈鲁峰副局长等。广东省35家省内企业涵括制剂、原料、中药和CRO参加了本次座谈会。
会议主要讨论一致性评价目前执行过程遇到的问题，倾听企业的意见，以便下一步的政策制定能得以执行。
相关程序要求何时公布？
广东省2007年10月1日前批准的国家基本药物目录中化学药品仿制药的口服固体制剂的批文数约占全国的十分之一，任务较为艰巨，据悉深圳已有企业完成一致性评价工作，并已报补充申请至省局，但由于国家局尚未正式出台相关程序及配套文件，省局暂无法接收。一致性评价是项开创性工作，企业才是主体，政府部门主要负责出台技术指导和政策支持文件，目前正在会同其他部门制定一致性相关程序。
完成年限？
作为《国家药品“十二五”规划》内容的一致性评价的完成日期一拖再拖。会议上说2007年以后获批的品种不视为通过一致性评价的，也要分期分批开展，争取用10-15年时间基本完成。
怎样做？
一致性评价目前没有完美的评价体系，需要根据实际案例实际分析，对质量和疗效不一致的药品，将分期分批开展评价。溶出曲线是目前相对科学可行的方法，BE试验目前存在偷换BE样品的造假行为；考虑到各实验室间的重现性，溶出曲线不以官方公布的溶出曲线为标准，而以参比制剂进行全面比对为准，保证生物等效。参比制剂的选择可发挥行业协会的力量，最后上报中检院评定。
如何设置？
一致性评价中，杂质谱暂不做为评价关注重点，可通过药典标准更新来逐步提高和控制。而且，对企业改处方、工艺的补充申请，总局设立同意的审评通道，一并予以审评。省局负责接收企业资料，组织生产检查，抽取样品，由指定的药品检验机构开展检验复核，相关资料和检验结果上报总局。通过一致性评价的品种，由总局向社会公布，在药品说明书、标签中予以明确标识，允许企业申报药品上市许可人试点。
中国生物制药有限公司研发总投入超10亿！
中国生物制药(01177HK)9月底发布的中报显示，仅2015年上半年，集团研发开支达10.2亿港元，占集团收入约13.7%，全年研发投入超过10亿元人民币毫无悬念，这将是国内第一家年研发投入超过10亿元的中国药企。
中国生物制药有限公司
中国生物制药(01177HK)9月底发布的中报显示，仅2015年上半年，集团研发开支达10.2亿港元，占集团收入约13.7%，全年研发投入超过10亿元人民币毫无悬念，这将是国内第一家年研发投入超过10亿元的中国药企。
中国生物制药是一家注册于开曼群岛的投资控股型公司，主营业务通过旗下子公司进行，医药工业是集团的利润中心，主要平台有：正大天晴药业集团股份有限公司(持股60%)，南京正大天晴制药有限公司(持股55.6%)，连云港润众制药有限公司(持股60%)，参股北京泰德制药股份有限公司(持股33.6%)，另有多个医药商业，服务及投资平台。
中国生物制药近年来研发投入快速增长，2011年仅为3.72亿港元，2014年增至11.01亿港元，三年增长近2倍，占销售收入的比重也不断提高。集团在中报中表示，十分重视研发，以结合自主创新、联合开发及仿创开发的研发理念，不断提升研发水平和速度，并视其为可持续发展的基础，加大研发的资金投入，始终坚持肝病、肿瘤、呼吸系统和心脑血管等领域的持续投入，同时加强与欧美日多家新药研发机构的密切接触，进一步推进在技术和品种方面之多层次合作。
2015年上半年，中国生物制药新申报临床42件，新申报生产13件;获得临床批件5件(盐酸环苯扎林原料、盐酸环苯扎林缓释胶囊2个规格、右旋兰索拉唑和右旋兰索拉唑缓释胶囊)及生产批件2件(来曲唑原料和盐酸帕洛诺司琼胶囊)。
公司在研品种积累日益丰富，已累计有临床批件、正在进行临床试验、申报生产的在研产品共302件，其中心脑血管用药36件、肝病用药15件、抗肿瘤用药120件、呼吸系统用药17件、糖尿病用药18件及其它类用药96件。
企业的营收增速稳定，一直保持高速增长。即使在2015年上半年国内制药行业增速放缓的情况下，仍然实现营业收入74.4亿港元，同比增长25.87%，;纯利润9.28亿港元，同比增长46.75%。
公司老产品增速放缓，新产品稳步增长：公司原有旗舰板块肝病用药及心脑血管用药同比增速均有不同程度放缓，肝病板块一季度增速32%，二季度29%，心脑血管用药板块一季度15.9%，二季度5.6%。主力产品恩替卡韦浙江中标价虽降低，因原研施贵宝市场份额缩小，加上恩替卡韦进省基药目录，产品在基层的畅销弥补了价格不足，二季度增长39%。天晴甘美因适应症增加，增速上升至23%。抗肿瘤是公司今年注重培育的板块，占公司销售收入比重已达9.9%，二季度增速达41%。
对比中国生物制药和恒瑞医药可以发现，恒瑞医药的利润率更高，市场给予的估值也更高，两家企业的研发投入都是国内药企中的翘楚。中国生物制药的收入结构中肝病板块的占比较大，抗肿瘤药物虽然增速较快，但与恒瑞差距较大。在2014年中期业绩交流会上，中国生物制药执行董事谢炘表示，在肿瘤板块要追到像恒瑞等量级至少要花十年的时间，现在无论从销售队伍、网络包括在肿瘤药的品牌，与恒瑞都有一定差距，但中国生物制药也有自己的发展潜力。
随着新的审评规则的推出与实施，严苛的优胜劣汰将加快审评进度并促使拥有雄厚研发实力，海内外品种储备的公司脱颖而出，持续加大研发投入的中国生物制药和恒瑞医药等企业将会是其中的佼佼者。
中国疫苗首次获得境外临床试验许可
发布时间: 2015-10-13 来源: 中新网
塞拉利昂当地时间10日上午，由解放军军事医学科学院生物工程研究所陈薇研究员带领团队自主研制的重组 埃博拉疫苗，在相继获得塞拉利昂伦理与科学评价委员会伦理许可、药学理事会临床许可后，正式启动了在塞拉利昂的II期临床试验。这是中国研制的疫苗首次在国外获得临床许可。 早在2006年，重组埃博拉疫苗项目就获得了国家863计划支持，随后又获得国家杰出青年科学基金、国家重大专项、科技部科技改革与发展专项的持续支持。去年西非埃博拉疫情暴发后，在前期工作基础上，陈薇团队迅即联合天津康希诺生物技术有限公司，夜以继日开展了新型埃博拉疫苗的科技攻关。经国家应对埃博拉疫情联防联控机制办公室联席会议研究，国家食品药品监督管理总局会同总后勤部卫生部，启动了特别审批程序，使该疫苗成为全球首个进入临床的2014基因型埃博拉疫苗。项目组先后委托江苏省CDC朱凤才主任医师、国家感染性疾病诊治协同创新中心李兰娟院士，在泰州医药城和浙江大学完成了中国人群和在华非洲人群I期临床试验，证明了疫苗的安全性和有效性，临床试验结果在全球著名医学杂志《柳叶刀》全文发表。 今年3月在日内瓦召开的世界卫生组织埃博拉疫苗国际会议上，中方代表团首次介绍了中国研制疫苗的三大特点：一是针对性强，是目前全球唯一进入临床的2014基因型疫苗；二是稳定性好，全球首创冻干粉针剂型，37℃环境下可稳定存储2周以上，适合疫苗冷链条件难以保障的西非地区广泛使用；三是安全性好，临床结果表明其具有很好的安全性和免疫原性。塞拉利昂政府代表团当场向中方表示，希望中国能到塞国开展疫苗临床试验。 在总后勤部协调国家多部委的支持下，项目组随即赴塞拉利昂开启了临床注册工作，并与中塞友好固定实验室检测队有机对接。在中国驻塞使馆的协助下，确定了塞方疫苗临床研究负责人和临床试验现场。经过严苛的知识产权审查、多轮的技术资料审评、会议答辩和现场考核，终于通过了伦理和临床许可。 目前，中国自主研发的埃博拉疫苗在非洲的第一次临床试验已经完成疫苗注射工作。 本文来源：多个官方网站及资讯类网站，在此表示感谢！如本文存在侵犯权利之行为，请第一时间联系我，我将立即改正
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